Revue Médicale Suisse
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Revue Médicale Suisse La radiothérapie systémique des métastases osseuses Auteur : A. Boubaker A. Bischof Delaloye Numéro : 2461 Sujet: Urologie Lorsque les douleurs liées aux métastases osseuses multiples deviennent hormono- et/ou chimio-résistantes et qu’elles ne sont plus contrôlées par les antalgiques conventionnels, la radiothérapie métabolique systémique à visée antalgique doit être envisagée, avant l’introduction de dérivés morphiniques. Ce traitement permet de diminuer les douleurs dans 60-80% des cas, voire de les supprimer dans 25-40%, et peut être répété dans un délai de trois à quatre mois. Les effets secondaires se limitent à une augmentation passagère des douleurs dans environ 20% des cas et à une myélotoxicité modérée. Les critères de sélection des patients sont la présence de douleurs osseuses multiples dues à des métastases osseuses ostéoblastiques, l’absence de chimio- et/ou radiothérapie extensive dans les quatre à six semaines précédentes, une espérance de vie supérieure à deux mois et un taux de thrombocytes > 100 g/l et de leucocytes > 4 g/l. Les radiopharmaceutiques enregistrés en Suisse sont le strontium-89, le samarium-153 et le rhénium186. Une combinaison à la radiothérapie externe est possible en cas de menace de fracture pathologique, par exemple. La seule contre-indication absolue est le risque de compression médullaire. Introduction La prévalence des métastases osseuses dans le cancer avancé de la prostate varie de 55% à 100%.1-4 Les conséquences les plus fréquentes des métastases osseuses sont le risque de fracture pathologique, la symptomatologie douloureuse et la diminution de mobilité associée.1 La morbidité consécutive et le coût, tant en durée d'hospitalisation qu'en qualité de vie, sont extrêmement élevés.5 Le premier symptôme des métastases osseuses est la douleur.1 Les mécanismes responsables sont d'une part la libération de cytokines et de neuropeptides produits ou agissant sur les rameaux nerveux endostéaux et l'augmentation de pression sur le périoste générée par la croissance tumorale. Les métastases osseuses des adénocarcinomes prostatiques induisent essentiellement une réaction ostéoblastique intense. Celle-ci est responsable de la symptomatologie douloureuse et des autres complications telles que compression médullaire et fractures pathologiques. Alors que la radiothérapie externe est le traitement de choix pour une maladie métastatique localisée, la radiothérapie métabolique systémique est indiquée pour le traitement antalgique d'une maladie métastatique diffuse (fig. 1). Lorsque les douleurs deviennent réfractaires à l'hormonothérapie et aux antalgiques conventionnels (AINS, paracétamol), la qualité de vie de ces patients est compromise. Les premières applications de strontium-89 pour le traitement antalgique des métastases osseuses du cancer prostatique remontent aux années 60 avec de bons résultats palliatifs. 6 Depuis, de nombreuses études ont démontré que la radiothérapie métabolique systémique à visée antalgique permettait de contrôler la symptomatologie douloureuse chez un grand nombre de patients, de façon partielle chez 50-55% et complète chez 25-40% indépendamment du radiopharmaceutique utilisé. 5-7 Il est à relever que l'évaluation de la réponse à ce traitement dans la littérature varie d'une série à l'autre, que les groupes de patients sont parfois restreints et que les critères utilisés pour évaluer la réponse en terme de douleur ne sont pas standardisés.1 Néanmoins, l'impact de la radiothérapie métabolique systémique à visée antalgique sur la qualité de vie des patients souffrant de métastases osseuses d'un adénocarcinome de la prostate n'est certainement plus à démontrer, et mérite d'être proposée à tout patient échappant aux traitements conventionnels avant que la douleur ne devienne trop invalidante et ne nécessite l'introduction de dérivés morphiniques.7,8 Les cas de réponse objective, c'est-à-dire une diminution ou une stabilisation des métastases à la scintigraphie osseuse et/ou une diminution du PSA restent anecdotiques. Parmi les avantages de la radiothérapie métabolique systémique par rapport aux autres traitements tels que la radiothérapie ou chimiothérapie, il faut mentionner qu'il s'agit d'une procédure extrêmement simple consistant en une seule injection intraveineuse dont les effets secondaires se limitent à la possibilité d'une augmentation passagère des douleurs (« flare response ») dans environ 20% des cas d'une durée de deux à cinq jours et une myélotoxicité en général modérée (toxicité grade 3 à 4 dans moins de 10% des cas). Il n'y a aucun effet secondaire digestif et aucune prémédication n'est nécessaire. Les radiopharmaceutiques Les radiopharmaceutiques utilisés pour le traitement palliatif des métastases osseuses ont comme caractéristiques communes d'émettre des particules b-, c'est-à-dire des électrons, qui ont un parcours tissulaire relativement court après lequel ils auront déposés toute leur énergie et d'être incorporés dans les sites à haut degré d'activité ostéoblastique de par leur propriété intrinsèque ou le ligand sur lequel ils sont chélatés, permettant d'obtenir une concentration optimale dans les métastases osseuses du cancer prostatique par rapport à l'os sain.2 Le mécanisme d'action des radiopharmaceutiques métaboliques systémiques à visée antalgique n'est pas encore élucidé, mais semble être le résultat d'effets direct et indirect des radiations ionisantes. 9 Le fait que certains patients soient soulagés déjà 48 heures après l'administration ne peut être expliqué par l'effet direct des radiations ionisantes. Il a pu être démontré in vitro que le Sr-89 se fixait préférentiellement durant la phase de minéralisation de la matrice de collagène et de façon probablement définitive: ceci explique que sa fixation soit plus grande dans les sites ostéoblastiques. L'effet antalgique résulte de l'effet radiotoxique direct sur les cellules tumorales et les ostéoblastes et de la libération accrue de prostaglandine E2 et d'interleukine 6 qui influencent le métabolisme ostéoblastique. Plusieurs radiopharmaceutiques sont disponibles et le choix du produit le plus adéquat se fait de façon individuelle en prenant en compte, entre autres, l'extension de la maladie métastatique osseuse, son caractère ostéoblastique, la réserve médullaire, et l'intensité des douleurs présentées par le patient. Le premier radiopharmaceutique utilisé a été le P-32 déjà en 1950, avec un bon résultat antalgique chez dix de douze patientes souffrant de métastases osseuses, de cancer du sein, mais au prix d'une toxicité hématologique (leuco- et thrombopénies) relativement marquée, puisqu'il est non seulement incorporé dans les sites métastatiques, mais également dans les cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétique. 10 Pour cette raison et puisque d'autres radiopharmaceutiques sont actuellement à disposition, il n'est plus recommandé pour le traitement palliatif antalgique des métastases osseuses. Tous ces produits sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale, avec une clairance initiale rapide et environ 90% de l'activité non adsorbée sont éliminés dans les urines 48 heures après injection. Le tableau 1 résume les principales caractéristiques et différences des trois produits actuellement enregistrés en Suisse et remboursés par les assurances maladie. Le Sr-89Cl2 (Metastron®, Amersham Health) Le chlorure de Sr-89 est le radioisotope qui a la plus longue demi-vie physique (50,5 jours) et le parcours tissulaire maximal le plus long en rapport avec l'énergie bmaximale. Il se distingue des deux autres radiopharmaceutiques par l'absence d'émission g : cette caractéristique d'émetteur b pur permet de traiter les patients sur un mode ambulatoire, puisqu'en terme de radioprotection aucun rayonnement significatif n'est mesurable à la surface du patient. Par contre, l'absence d'émission g ne permet pas de réaliser une imagerie par détection externe de qualité et de contrôler les sites de fixation. Sa longue demi-vie et ses propriétés énergétiques expliquent le fait que le délai de réponse entre l'injection et l'effet antalgique est relativement long et que la durée de l'effet est également plus long en comparaison avec les autres produits. La dose administrée est standard, mais peut être ajustée au besoin (réserve médullaire, insuffisance rénale). Le nadir thrombocytaire survient entre six à huit semaines avec une diminution de l'ordre de 20-40% par rapport au taux préthérapeutique. La récupération est la plupart du temps complète. Tenant compte de ces caractéristiques, il sera choisi pour traiter des patients présentant des douleurs encore «maîtrisables» par les antalgiques conventionnels et une bonne réserve médullaire. 11,12 Sm-153-lexidronam (Quadramet®, Schering) Le Sm-153 est chélaté sur le lexidronam, qui est un tétraphosphonate (éthylènediaminetétraméthylènephosphonate : EDTMP), ce qui lui confère la propriété de se concentrer dans les sites ostéoblastiques préférentiellement à l'os sain qui a un turnover moins important. C'est l'isotope qui a la moins longue demi-vie et le plus court parcours tissulaire des particules b-. Il a par contre une émission g dont l'énergie permet de réaliser une imagerie par détection externe et de vérifier les sites de fixation en comparaison avec la scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates (fig. 2). Cette émission g mesurable à la surface du patient ne permet pas d'administrer ce radiopharmaceutique sur un mode ambulatoire : une surveillance en zone contrôlée de six à huit heures avec hydratation intraveineuse et orale et récolte urinaire est nécessaire. Selon la loi sur la radioprotection en vigueur, le patient ne peut quitter le service de médecine nucléaire (zone contrôlée) que lorsque la radioactivité mesurable à un mètre de distance a atteint la limite de la dose autorisée en ambulatoire (5 mSv/h). Le délai de réponse est plus court que pour le Sr-89 et la durée de l'effet est de l'ordre de quatre mois. La dose administrée est calculée en fonction du poids du patient (37 MBq/kg). Ses propriétés en font le radiopharmaceutique de choix en cas de douleurs intenses qui demandent à être soulagées rapidement, non contrôlées et nécessitant l'introduction de dérivés morphiniques. Il sera également le premier choix en cas de formule sanguine limite inférieure et/ou en cas de réserve médullaire modeste. Le nadir survient quatre à cinq semaines après l'injection, avec récupération des taux préthérapeutiques à huit semaines, en fonction de la réserve médullaire. 13,14 Re-186-étidronate (Re-Bone®, Mallinckrodt) Le dernier radiopharmaceutique disponible sur le marché en Suisse a des caractéristiques intermédiaires entre le Sr-89 et le Sm-153 (demi-vie, énergie et parcours tissulaire). Le Re-186 est chélaté par l'étidronate (hydroxyéthylidènediphosphonate : HEDP) ce qui lui donne les mêmes propriétés que pour les diphosphonates technétiés. Sa courte demi-vie permet d'administrer une plus haute activité que le Sr-89 (dose standard de 1295 MBq) et permet également de répéter le traitement déjà après six à huit semaines.15,17 En raison d'une émission g, le traitement se fera selon les mêmes modalités que pour le Sm-153, c'est-à-dire en zone contrôlée durant six à huit heures, avec récolte urinaire et mesure du débit de dose avant que le patient ne quitte le service de médecine nucléaire. Critères de sélection des patients et procédures Tout patient souffrant de douleurs osseuses diffuses qui résistent aux antalgiques conventionnels et/ou aux traitements anti-tumoraux (chimiothérapie ou hormonothérapie) peut bénéficier d'une radiothérapie métabolique systémique (tableau 2). La procédure thérapeutique est extrêmement simple puisqu'il s'agit d'une injection intraveineuse unique du radiopharmaceutique. Ce traitement devrait être réalisé avant que les douleurs ne nécessitent l'introduction de dérivés morphiniques. L'espérance de vie des patients doit être supérieure à deux mois au minimum. Le premier critère de sélection à prendre en compte est le caractère ostéoblastique des métastases osseuses et l'extension de la maladie métastatique. Ceci sera documenté par une scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates. Il est important de souligner que même si la scintigraphie osseuse permet d'apprécier le degré de fixation du radiopharmaceutique thérapeutique en raison de leurs propriétés similaires, cette dernière ne permet pas de prédire la réponse à ce traitement. La discordance entre une bonne fixation du radiopharmaceutique et l'absence de réponse n'est pas encore élucidée. Néanmoins, l'extension massive et le délai entre l'apparition des douleurs et l'administration du traitement semblent jouer un rôle important: c'est pour cette raison qu'il est essentiel de proposer ce type de traitement avant que l'extension métastatique ne soit trop importante et/ou que le patient ne soit en trop mauvaise condition générale. 7,8 Le principal effet secondaire de la radiothérapie métabolique systémique est une myélotoxicité temporaire portant essentiellement sur les thombocytes et, dans une moindre mesure, sur les leucocytes. Le degré de cette myélotoxicité et la récupération après le traitement dépendent de l'extension de la maladie métastatique et de la réserve médullaire. Dans la semaine qui précède l'administration du radiopharmaceutique thérapeutique, le taux de thrombocytes devra être >= à 100 g/l, le taux de leucocytes >= 4 g/l. En cas de numération thrombocytaire et leucocytaire limite, et en présence d'une infiltration tumorale importante, la réserve médullaire peut être évaluée par une scintigraphie médullaire aux anticorps anti-granulocytes (fig. 3). La corrélation de la scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates et de la scintigraphie médullaire permettra de décider si le patient peut subir une radiothérapie métabolique systémique sans encourir le risque d'une myélosuppression sévère : les sites de métastases les plus intenses sur la scintigraphie osseuse seront ceux qui recevront la plus grande dose d'irradiation. Si la scintigraphie médullaire montre que les réserves sont déplacées vers les extrémités et/ou que les sites les plus touchés par l'extension tumorale ne contiennent plus de moelle osseuse hématopoïétique, le risque d'une myélosuppression sévère peut raisonnablement être écarté. Pour des raisons analogues, le patient ne devra pas avoir reçu de radiothérapie ou chimiothérapie extensive dans les quatre à six semaines précédant la radiothérapie métabolique, dans les douze semaines en cas d'irradiation d'un hémicorps. Une radiothérapie limitée antérieure n'aura pas d'effet significatif sur l'ampleur de la myélotoxicité, puisque l'irradiation externe induit une fibrose et que, par conséquent, des sites préalablement traités par radiothérapie externe ne contiennent plus de moelle osseuse hématopoïétique. Dans l'évaluation préliminaire, on veillera à exclure un risque de compression médullaire et/ou un risque de fracture pathologique. Dans de telles situations, une combinaison entre une radiothérapie externe à visée de consolidation et la radiothérapie systémique peut être envisagée, en tenant compte des paramètres biologiques sus-mentionnés. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement à base de diphosphonates ou de calcium dans la semaine précédente (minimum 48 heures) afin d'éviter tout mécanisme de compétition qui diminuerait le taux de fixation du radiopharmaceutique et, par conséquent, la dose d'irradiation délivrée et l'efficacité du traitement. Par contre, l'hormonothérapie peut être poursuivie sans risque d'interaction. La fraction du radiopharmaceutique thérapeutique qui n'est pas adsorbée par l'os est éliminée par filtration glomérulaire, de 80-90% durant les 48 heures qui suivent l'injection. Pour diminuer la rétention de cette fraction non utile du radiopharmaceutique, les patients sont hydratés soit par voie intraveineuse, soit par voie orale dans les six à huit heures qui suivent l'injection. L'incontinence ou la rétention urinaire ne sont néanmoins pas des contre-indications absolues : dans de telles situations, une sonde urinaire devra être mise en place et laissée jusqu'à 3-4 jours après l'administration du traitement selon les recommandations de l'European Association of Nuclear Medicine. 8 Pour la même raison, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et/ou d'insuffisance rénale doivent être préparés au préalable : en cas d'insuffisance sévère une diminution de la dose thérapeutique pourra être envisagée, sans compromettre l'efficacité du traitement. Il est indispensable d'informer les patients oralement et par écrit qu'il s'agit d'un traitement uniquement palliatif à visée antalgique et que la maladie métastatique ne peut être guérie par cette radiothérapie métabolique systémique. Le patient recevra une feuille d'information et devra certifier qu'il a reçu toutes les informations nécessaires avant l'injection et donner son accord. Ceci sera attesté par la signature du patient et du médecin responsable du service de médecine nucléaire. Il doit également être mis au courant des deux effets secondaires liés à ce type de traitement, à savoir la possibilité d'une augmentation passagère des douleurs dans les jours qui suivent l'injection («flare response») qui peut nécessiter une augmentation transitoire de la dose des antalgiques, et de l'effet myélotoxique qui sera documenté par des contrôles hebdomadaires de la formule sanguine jusqu'à récupération. Quel que soit le radiopharmaceutique utilisé, le taux de réponse est de 60 à 80%, le plus souvent partiel, c'est-à-dire que les patients pourront diminuer les doses d'antalgiques et améliorer leur qualité de vie et leur mobilité. Le taux de réponse complète avec disparition des douleurs et possibilité d'arrêter les antalgiques, ne survient que chez 25-40% des patients. Les patients doivent également être informés qu'il est possible de répéter ce traitement, déjà après six à huit semaines avec le Re-186, après douze semaines avec le Sr-89 et le Sm-153, en fonction de la réserve médullaire. La réponse à chaque traitement consécutif en terme de contrôle des douleurs n'est pas prédit par la réponse au traitement précédent : un patient ne peut avoir que peu ou pas bénéficié d'une première injection et répondre à un second traitement. Le risque de myélotoxicité sévère, voire d'une mylodépression permanente augmente avec le nombre de traitements. Autres radiopharmaceutiques et études cliniques en cours Il ressort d'études sur la dosimétrie, que le rapport entre la dose délivrée aux sites ostéoblastiques douloureux (bénéfice) et celle à la moelle osseuse hématopoïétique (coût) est proportionnelle à l'énergie des particules b : plus l'énergie est basse, plus le parcours tissulaire est petit, ce qui permet de délivrer l'essentiel de la dose aux sites ostéoblastiques et de diminuer la myélotoxicité.18 D'autres isotopes à courte demi-vie et basse énergie, tels que le Re-188 et le Sn-177m sont actuellement en phase d'évaluation dans des études cliniques avec un effet antalgique atteint chez 60 à 80% des patients et une myélotoxicité acceptable, mais comparable à celle observée avec le Sm-153 et le Re-186.18-20 Dans une étude récente, l'association de cisplatine à faible dose (50 mg/m2) et de Sr-89 (148 MBq) semble avoir des résultats prometteurs, tant sur le contrôle des douleurs (91% de réponse chez les patients ayant bénéficié de l'association contre 63% chez les patients ayant reçu Sr-89 et placebo), que sur la progression des métastases osseuses (27% des patients ayant reçu la combinaison contre 64% chez les patients traités par Sr-89 et placebo).21 Conclusions Lorsque les douleurs consécutives aux métastases osseuses multiples du cancer de la prostate deviennent hormono-résistantes et que les antalgiques conventionnels ne sont plus efficaces, la radiothérapie métabolique systémique doit être envisagée, même avant l'introduction des dérivés morphiniques. C'est une procédure simple et bien tolérée par la majorité des patients avec une amélioration de la symptomatologie douloureuse et de la qualité de vie dans 60 à 80% des cas. La réponse à ce type de traitement reste partielle dans environ deux tiers des cas et semble corréler avec l'extension des métastases osseuses. Ceci nous pousse à insister sur le fait qu'une maladie peu étendue est plus favorable en terme de contrôle de la douleur et de l'amélioration de la qualité de vie, qu'une maladie métastatique disséminée à l'ensemble du squelette. Bien qu'il n'y ait actuellement pas d'évidence que ces traitements soient efficaces en terme de prévention des douleurs liées aux métastases osseuses, il semble qu'un traitement plus précoce soit préférable. Bibliographie : 1 Mertens WC, Filipczak LA, Ben-Josef E, et al. Systemic bone-seeking radionuclides for palliation of painful osseous metastases : Current concepts. Ca Cancer J Clin 1998; 48: 361-74. 2 Janjan NA. 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