1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Climara 50
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Climara 50 microgrammes/24 heures dispositif transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque dispositif transdermique de 12,5 cm² contient 3,8 mg d’estradiol (sous forme de 3,9 mg d’estradiol hémihydraté) et la libération nominale est de 50 microgrammes d’estradiol par 24 heures. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Dispositif transdermique. Dispositif transdermique ovale muni d’une matrice homogène translucide sur un film porteur transparent. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques • Traitement hormonal substitutif (THS) en cas de symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées, plus de 1 an après la ménopause. Prévention de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes ayant un risque élevé de fractures futures et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements approuvés pour la prévention de l'ostéoporose.(Voir aussi rubrique 4.4) 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Climara est un dispositif transdermique qui ne contient qu’un estrogène et qui s'applique une fois par semaine sur la peau. Pour débuter ou poursuivre le traitement des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir aussi rubrique 4.4). Le traitement destiné à contrôler les symptômes ménopausiques doit être instauré avec le dispositif transdermique Climara contenant la plus faible dose. Ne passer à une dose supérieure que si on l'estime nécessaire. Une fois le traitement instauré, appliquer la dose efficace minimale nécessaire pour soulager les symptômes. Climara 50 est recommandé pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique. Les femmes qui reçoivent Climara 100 en traitement de symptômes postménopausiques peuvent continuer leur traitement à cette dose. Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté à Climara pendant au moins 1214 jours par mois. Sauf en cas de diagnostic antérieur d'endométriose, il n'est pas recommandé d'administrer un progestatif aux femmes hystérectomisées. En utilisation continue : Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par semaine, de manière continue, et chaque dispositif transdermique utilisé doit être enlevé après 7 jours et remplacé par un nouveau dispositif transdermique qui doit être appliqué à un autre endroit. En utilisation cyclique : Les dispositifs transdermiques peuvent également être prescrits sur un mode d'administration cyclique. Lorsque la préférence est donnée à cette option, les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives et l'application doit ensuite être interrompue pendant 7 jours avant d'entamer le cycle suivant. Comment instaurer le traitement par Climara Les femmes qui ne prennent pas d'estrogènes ou les femmes qui passent d'un produit de substitution hormonale combiné en continu peuvent commencer le traitement à n'importe quel moment. Les patientes qui passent d'un schéma de THS séquentiel en continu doivent commencer le traitement le jour qui suit la fin du schéma précédent. Les patientes qui passent d'un schéma de THS cyclique doivent commencer le traitement le jour qui suit la fin de la période sans traitement. Oubli ou perte d’un dispositif transdermique Si un dispositif transdermique se détache avant que la période de 7 jours d’application ne soit terminée, il peut être réappliqué. Le cas échéant, appliquer un nouveau dispositif transdermique pour le restant de la période de 7 jours. Si la patiente oublie de remplacer un dispositif transdermique, elle doit le faire le plus rapidement possible dès qu'elle s'en rend compte. Le dispositif transdermique suivant doit ensuite être appliqué après l'intervalle normal de 7 jours. Le fait d'oublier d'appliquer le dispositif transdermique suivant pendant plusieurs jours augmente le risque de métrorragies et de spotting. Mode d’administration Après avoir enlevé les feuillets protecteurs, il faut appliquer la face adhésive du dispositif transdermique Climara sur un endroit sec et propre de la peau du tronc ou des fesses. On ne doit pas appliquer les dispositifs transdermiques Climara sur les seins. Il y a lieu de changer les endroits d’application à intervalles d’au moins une semaine entre les applications à un endroit donné. L’endroit choisi ne doit être ni gras, ni abîmé, ni irrité. Il faut éviter la taille, car les vêtements cintrés peuvent arracher le dispositif transdermique. Il faut appliquer le dispositif transdermique directement après avoir ouvert le sachet et enlevé les feuillets protecteurs. Appliquer fermement le dispositif transdermique avec la paume de la main et appuyer environ 10 secondes en s’assurant qu’il y a un bon contact, surtout au niveau des bords. Il faut changer le dispositif transdermique une fois par semaine.Si le dispositif transdermique a été appliqué correctement, la patiente peut prendre un bain ou une douche comme d’habitude. Le dispositif transdermique pourrait cependant lâcher dans un bain très chaud ou un sauna. Population pédiatrique L’utilisation de Climara n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Patientes gériatriques Il n’existe aucune donnée suggérant la nécessité d’adapter la posologie chez les patientes âgées. Pour les femmes de 65 ans ou plus, voir rubrique 4.4. Patientes souffrant d’insuffisance hépatique Climara n’a pas été étudié spécifiquement chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique. Pour les femmes dont la fonction hépatique est altérée, voir rubrique 4.4. 4.3 • • • • • • • • • • Contre-indications Présence d’un cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein Présence de tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées, p. ex. cancer de l'endomètre Hémorragie vaginale d’étiologie inconnue Hyperplasie endométriale non traitée Antécédent d'accident thromboembolique veineux ou présence d’accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) Troubles thrombophiliques connus (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (p. ex. angor, infarctus du myocarde) Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, tant que les tests hépatiques ne sont pas normalisés Porphyrie Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Pour le traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par anle THS ne sera poursuivi que tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les données probantes relatives aux risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Compte tenu du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport risques/bénéfices pourrait cependant être plus favorable chez ces femmes que chez les sujets plus âgés. Examen/suivi médical Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux complets. Un examen clinique (comprenant l’examen gynécologique et l’examen des seins) doit être effectué en tenant compte de cette anamnèse, des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, il est recommandé d’effectuer des examens réguliers, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires qui doivent être signalées au médecin traitant ou au personnel infirmier (voir « Cancer du sein » cidessous). Les examens, y compris les examens d’imagerie appropriés, p. ex. une mammographie, doivent être pratiqués selon les pratiques de dépistage en vigueur, et adaptés aux besoins cliniques de chaque patiente. Affections nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Il faut tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Climara, en particulier : o Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose o o o o o o o o o o o o o Facteurs de risque thromboembolique (voir ci-dessous) Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, p. ex. 1 er degré d'hérédité pour le cancer du sein Hypertension artérielle Troubles hépatiques (p. ex. adénome hépatique) Diabète avec ou sans atteinte vasculaire Lithiase biliaire Migraines ou céphalées (sévères) Lupus érythémateux disséminé Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) Epilepsie Asthme Otosclérose Angioœdème héréditaire Motifs d’arrêt immédiat du traitement : Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants : o Ictère ou altération de la fonction hépatique o Augmentation significative de la tension artérielle o Première apparition de céphalée de type migraine o Grossesse Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre • Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de • • • • l'endomètre augmente en cas d'utilisation prolongée d'œstrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre parmi les utilisatrices d’œstrogènes seuls est entre 2 et 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l’ajout cyclique d’un progestatif, pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l’utilisation continue d’une combinaison œstroprogestative prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d’œstrogènes seuls. Pour les doses orales d’œstradiol > 2 mg, les œstrogènes conjugués équins > 0,625 mg et les dispositifs transdermiques > 50 µg/jour, la sécurité endométriale des progestatifs associés n’a pas été démontrée. Des métrorragies et du spotting peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de métrorragies et de spotting un certain temps après le début du traitement ou la persistance de ces saignements après l'arrêt du traitement doit en faire rechercher l’étiologie. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne. La stimulation par les estrogènes non compensée peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif au traitement estrogénique de substitution doit être envisagée chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose lorsqu’on sait qu’il reste des foyers résiduels d'endométriose. Cancer du sein Les données probantes globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les utilisatrices de préparations œstroprogestatives, et potentiellement aussi chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls. Ce risque dépend de la durée du THS. Traitement œstroprogestatif combiné • Une étude randomisée versus placebo, la Women's Health Initiative Study (WHI) et des études épidémiologiques ont systématiquement montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de THS œstroprogestatif combiné, qui devient manifeste après 3 ans environ (voir rubrique 4.8). Traitement à base d’œstrogènes seuls • L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement fait état d’une légère augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, laquelle est considérablement inférieure à l’augmentation observée chez les utilisatrices de préparations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8). L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais le risque revient à son niveau de départ après quelques années (au plus 5 ans) suivant l’arrêt du traitement. Les THS, particulièrement les associations estrogène + progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer ovarien Le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques issues d’une vaste méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes sous THS à base d’estrogène seul ou sous THS combiné estroprogestatif. Ce risque devient apparent dans les 5 ans d’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt du traitement. Certaines autres études, dont l’étude WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou un risque légèrement plus faible (voir rubrique 4.8). Accidents thromboemboliques veineux • Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8). • Les patientes ayant des antécédents d’accidents thromboemboliques veineux ou présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est dès lors contre-indiquée (voir rubrique 4.3). • Les facteurs de risque d'accident thromboembolique veineux généralement reconnus incluent : utilisation d’œstrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse, période de post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel des varices dans les accidents thromboemboliques veineux. Comme pour tous les patients en période post-opératoire, afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être envisagées. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, il est conseillé d’arrêter provisoirement le traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale. • Chez les femmes qui n’ont pas d’antécédents personnels d’accidents thromboemboliques veineux, mais dont un parent au premier degré a des antécédents de thrombose dans le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une discussion détaillée de ses limites (seule une partie des anomalies thrombophiliques sont identifiées au dépistage). En cas d’identification d’une anomalie thrombophilique coïncidant avec une thrombose chez des parents ou en cas d’anomalie ‘grave’ (p. ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou encore combinaison de plusieurs anomalies), Climara ne sera utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices. Le THS est contre-indiqué. • Chez les femmes qui sont déjà sous traitement anticoagulant chronique, l’utilisation d’un THS doit faire l’objet d’une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices. • La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose (gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée), il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d’une coronaropathie existante, qui recevaient un TSH œstroprogestatif ou à base d’œstrogènes seuls. Traitement œstroprogestatif combiné Le risque relatif de maladie coronarienne pendant l’utilisation d’un TSH œstroprogestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu initial de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladies coronariennes dus à l’utilisation de la combinaison d’œstrogènes et d’un progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé juste après la ménopause, mais ce risque augmentera avec l’âge. Traitement à base d’œstrogènes seuls Les études randomisées contrôlées n’ont pas révélé de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des œstrogènes seuls. Accident ischémique Les THS œstroprogestatifs et à base d’œstrogènes seuls sont associés à un risque jusqu’à 1,5 fois plus élevé d’accident ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, comme le risque initial dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident chez les utilisatrices de THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8). Autres affections • Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydriquec’est pour cette raison que les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées. • Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont en effet été observés sous estrogénothérapie dans cette situation. Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de TBG (thyroid-binding globulin) ce qui conduit à une élévation des taux des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA [radioimmunoassay]) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation des taux de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). • Un chloasma peut parfois être observé, plus particulièrement chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma pendant la grossesse. Les femmes présentant un risque de chloasma doivent minimiser toute exposition à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets pendant la prise d'un THS. • Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certains résultats suggèrent une augmentation du risque de la probabilité de démence chez les femmes débutant un TSH œstroprogestatif ou à base d’œstrogènes seuls après 65 ans. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interactions Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles. Effets d’autres médicaments sur Climara Molécules augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité des THS par induction enzymatique) : Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex. les barbituriques, phénytoïne, primidone, carbamazépine) et les antiinfectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et éventuellement aussi le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits contenant du millepertuis (hypericum perforatum).. L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique. Par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie devraient être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones prises par voie orale. Sur le plan clinique, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins. L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée dans les quelques semaines qui suivent. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se poursuivre pendant 4 semaines environ. Molécules ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles: Lorsqu’elles sont administrées conjointement à des hormones sexuelles, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques des estrogènes. L’effet net de ces modifications peut se révéler cliniquement pertinent dans certains cas. C’est pourquoi il convient de consulter les informations de prescription des produits concomitants contre le VIH/VHC pour connaître les interactions éventuelles et les recommandations qui y sont associées. Molécules diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques): Les inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex.: fluconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex.: clarithromycine, erythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d’estrogènes. Autres formes d'interactions Des tests de laboratoire L’utilisation de stéroïdes sexuels peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines (de transport) telles que la globuline liant les corticostéroïdes et les fractions lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications restent généralement dans une fourchette normale. Pour plus d'informations, voir la rubrique 4.4 «Autres affections». 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Climara n'est pas indiqué au cours de la grossesse. En cas de grossesse, il faut arrêter immédiatement le traitement par Climara. À ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques en rapport avec l'exposition accidentelle d'un fœtus à des estrogènes n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique. Allaitement Climara n'est pas indiqué au cours de l'allaitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été. Aucun effet n’a été observé sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les utilisatrices de Climara. 4.8 Effets indésirables Pendant les premiers mois de traitement, on peut observer des métrorragies, du spotting et une sensibilité ou une augmentation du volume des seins. Ces phénomènes sont habituellement temporaires et disparaissent en principe avec la poursuite du traitement. Le tableau ci-dessous reprend la liste des réactions médicamenteuses indésirables enregistrées dans le cadre des études cliniques, ainsi que des réactions médicamenteuses indésirables rapportées après la mise sur le marché. Les réactions médicamenteuses indésirables ont été enregistrées dans 3 études cliniques de phase III (n = 611 femmes à risque) et ont été reprises dans le tableau lorsqu'elles étaient considérées comme au moins potentiellement liées au traitement par respectivement 50 µg estradiol/jour ou 100 µg estradiol/jour appliqués par voie transdermique. De manière globale, on s'attend à ce que 76 % des patientes présentent des réactions médicamenteuses indésirables. Les réactions médicamenteuses indésirables observées pendant les études cliniques chez > 10 % des patientes étaient des réactions au site d'application et des douleurs mammaires. Système d’organes Effets indésirables mentionnés dans les études cliniques TROUBLES Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Douleur. GÉNÉRAUX Peu fréquent (≥ 1/1000,< 1/100) Fatigue, tests de laboratoire anormaux1, asthénie1, Effets indésirables mentionnés après la mise sur le marché Système d’organes Effets indésirables mentionnés dans les études cliniques Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) AFFECTIONS - CARDIAQUES ET VASCULAIRES AFFECTIONS GASTRO- Flatulence, nausées. INTESTINALES Peu fréquent (≥ 1/1000,< 1/100) fièvre1, syndrome grippal1, malaise1. Migraine, palpitations, phlébite1 superficielle, hypertension1. Augmentation de l'appétit, constipation, dyspepsie1, diarrhée, troubles rectaux1. AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION AFFECTIONS HÉMATOLOGIQUES ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE AFFECTIONS MUSCULOSQUELETTIQUES ET SYSTÉMIQUES AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUSCUTANÉ Œdème, prise de poids. Hypercholestérolémie 1 . - Purpura1. - Troubles articulaires, crampes musculaires. - Dyspnée1, rhinite1. Dépression, vertiges, nervosité, léthargie, céphalées, augmentation de la transpiration, bouffées de chaleur. Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, diminution de la capacité de concentration, paresthésies, modifications de la libido, euphorie1, tremblements1, agitation1. Acné, alopécie, sécheresse de la peau, tumeur mammaire bénigne, augmentation du volume des seins, sensibilité de la Prurit au site d'application, rash. Effets indésirables mentionnés après la mise sur le marché Événements cérébraux ischémiques. Douleurs abdominales, météorisme (ballonnement du ventre), ictère cholestatique. Aggravation d’un angioœdème héréditaire. Dermatite de contact, eczéma, douleurs mammaires. Système d’organes Effets indésirables mentionnés dans les études cliniques Effets indésirables mentionnés après la mise sur le marché Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000,< 1/100) poitrine, problèmes d'ongles1, nodule cutané1, hirsutisme1. AFFECTIONS DU Troubles menstruels, Augmentation de la Fibromes utérins. REIN ET DES pertes vaginales, fréquence des VOIES URINAIRES maladie de la mictions / miction vulve/du vagin. impérieuse, tumeur bénigne de l'endomètre, hyperplasie endométriale, incontinence urinaire1, cystite1, coloration des urines1, hématurie1, troubles utérins1. AFFECTIONS Troubles de la OCULAIRES vision1, sécheresse des yeux1. 1 Ont été rapportés dans des cas isolés. Étant donné la petite population (n=611) étudiée, on ne peut pas estimer, sur la base de ces résultats, si ces incidents sont peu fréquents ou rares. Risque de cancer du sein Une augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, pouvant aller jusqu’à une multiplication par 2, a été rapportée chez des femmes prenant un TSH œstroprogestatif pendant plus de 5 ans. Tout risque augmenté chez les utilisatrices de THS à base d’œstrogènes seuls est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de THS œstroprogestatifs. Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4). Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (l'étude WHI) et ceux de la plus grande étude épidémiologique (l’étude MWS) sont présentés ci-dessous. Million Women Study - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 années d’utilisation Tranche Cas supplémentaires Rapport de risque & Cas supplémentaires # d’âge sur une période de 5 IC à 95 % sur une période de 5 (ans) ans pour 1000 ans pour 1000 patientes n’ayant utilisatrices de THS (IC jamais utilisé de à 95 %) THS*2 THS à base d’œstrogènes seuls 50-65 9-12 1,2 1-2 (0 - 3) THS œstroprogestatif 50-65 9-12 1,7 6 (5 - 7) *2 Sur la base des taux d’incidence de base dans les pays développés. # Rapport de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant : il augmente avec la durée d’utilisation. Remarque : étant donné que l’incidence sous-jacente du cancer du sein varie d’un pays à l’autre de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie d’un pays à l’autre de l’UE, et le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également en proportion. Etudes US WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation Tranche Incidence sur 5 ans pour Rapport de risque & IC à Cas supplémentaires sur 5 d’âge 1000 femmes dans le 95 % ans pour 1000 utilisatrices de (ans) bras placebo THS (IC à 95 %) CEE œstrogènes seuls 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0)*3 CEE + MPA œstrogènes & progestatifs§ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0 - 9) *3 Etude WHI portant sur des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du cancer du sein. § Lorsque l’analyse s’est limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, aucun risque accru n’était apparent pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices. Risque de cancer de l'endomètre Femmes ménopausées non hystérectomisées Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 sur 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes seuls est déconseillée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4). En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes seuls et de la dose utilisée, l’augmentation du risque de cancer de l'endomètre signalée dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 diagnostics supplémentaires pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude MWS, l’utilisation de THS combinée (cyclique ou continue) pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2).) Cancer ovarien L’utilisation d’un THS à base d’estrogène seul ou combiné estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l’ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques met en évidence une augmentation du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THS par rapport aux femmes n’ayant jamais utilisé de THS (RR 1,43, IC à 95 % 1,31 – 1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui prennent un THS pendant 5 ans, le risque est d’environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un cancer de l’ovaire sera diagnostiqué chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de 5 ans. Risque de thromboembolie veineuse Le THS a été associé à une multiplication par un facteur 1,3 à 3 du risque relatif de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Ce type d’événement est plus susceptible de se produire durant la première année d’utilisation d’un THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous : Etudes WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 années d’utilisation Tranche d’âge Incidence sur 5 ans pour Rapport de risque & (ans) 1000 femmes dans le bras IC à 95 % placebo Œstrogènes oraux seuls *4 Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS 50-59 7 Œstroprogestatifs oraux combinés 50-59 4 *4 Etude portant sur des femmes hystérectomisées. 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10) 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) Risque de maladie coronarienne Le risque de coronaropathie est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS œstroprogestatifs, âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4). Risque d’accident ischémique L’utilisation d’œstrogènes seuls et de préparations œstroprogestatives est associée à une augmentation du risque relatif d’accident ischémique pouvant aller jusqu’à une multiplication par 1,5. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation d’un THS. Ce risque relatif ne dépend ni de l’âge ni de la durée d’utilisation, mais étant donné que le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les utilisatrices de THS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4. Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident ischémique *5 sur 5 années d’utilisation Tranche d’âge Incidence sur 5 ans pour Rapport de risque & Cas supplémentaires pour (ans) 1000 femmes dans le bras IC à 95 % 1000 utilisatrices de THS placebo 50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5) *5 Aucune différenciation n’a été faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique. D'autres effets indésirables ont été rapportés dans le cadre d'un traitement œstroprogestatif : - Affections biliaires. - Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire. - Probable démence après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Un surdosage est improbable avec ce type d’application. Des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation peuvent apparaître chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Le dispositif transdermique doit être enlevé. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et semi-synthétiques simples Code ATC : G03CA03 Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Climara contient du 17 ß-estradiol de synthèse, qui est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace le manque de production d'estrogènes chez la femme ménopausée et soulage les symptômes de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie. Efficacité et sécurité clinique • • Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique - Le soulagement des symptômes de la ménopause était obtenu dès les premières semaines de traitement. Prévention de l'ostéoporose - Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. Cependant, dans les études cliniques, l'efficacité de Climara 100 n'a toutefois pas été significativement supérieure à l'efficacité de Climara 50 en termes de prévention de l'ostéoporose postménopausique. Cette protection s'est avérée efficace aussi longtemps que le traitement se poursuivait. À l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. - Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif (principalement chez des femmes en bonne santé) diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS peuvent également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie. - Deux études cliniques portant sur la prévention de l’ostéoporose ont été menées avec Climara : une aux Etats-Unis et une en Europe. - Climara 50 - Après deux ans de traitement, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) lombaire était de 6,91 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 4,90-8,91) dans l’étude européenne et de 4,09 % (IC à 95 % : 2,01-6,17) dans l’étude américaine. L’étude américaine a également évalué les taux de réponse. Le pourcentage de femmes ayant conservé ou amélioré leur DMO dans la région lombaire pendant le traitement était de 94 %. - Climara 50 a aussi un effet sur la DMO du col du fémur. Après 2 ans, l’augmentation atteignait 5,73 % (IC à 95 % : 4,25-7,21) dans l’étude européenne, et 1,61 % (IC à 95 % : 0,09-3,13) dans l’étude américaine. L’étude américaine a également évalué les taux de réponse. Le pourcentage de femmes ayant conservé ou amélioré leur DMO au niveau du col du fémur pendant le traitement était de 78 %. - Climara 100 - Après deux ans de traitement, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) lombaire était de 8,43 % (IC à 95 % : 6,93-9,93) dans l’étude européenne et de 4,70 % (IC à 95 % : 2,98-6,42) dans l’étude américaine. L’étude américaine a également évalué les taux de réponse. Le pourcentage de femmes ayant conservé ou amélioré leur DMO dans la région lombaire pendant le traitement était de 90 %. Climara 100 a aussi un effet sur la DMO du col du fémur. Après 2 ans, l’augmentation atteignait 5,63 % (IC à 95 % : 3,87-7,38) dans l’étude européenne, et 1,53 % (IC à 95 % : 0,66-3,72) dans l’étude américaine. L’étude américaine a également évalué les taux de réponse. Le pourcentage de femmes ayant conservé ou amélioré leur DMO au niveau du col du fémur pendant le traitement était de 68 %. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après application dermique de Climara, l'estradiol est libéré de manière continue et traverse la peau intacte, ce qui donne lieu à des taux d'estradiol circulants qui persistent pendant une période de traitement de 7 jours, comme l'illustre la Figure 1. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois supérieure à celle observée en cas d'administration par voie orale. Cette différence est due à l'absence de premier passage hépatique lors de l'administration de l'estradiol par voie transdermique. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol sont résumés dans le tableau suivant : Dispositif d'administrat ion transdermiqu e Dose libérée chaque jour, en mg/jour Lieu d'applicati on ASC(0-t fin) ng x h/ml / nmol x h/l Cmax pg/ml / pmol/l C moyenne pg/ml / pmol/l tmax h Cmin pg/ml / pmol/l Climara 50 0,050 abdomen 0,100 abdomen 55 / 202 110 / 404 35 / 129 70 / 257 26 Climara 100 5,44 / 20 11,5 / 42 30 / 110 56 / 206 Figure 1 : Taux sérique moyen de départ non corrigé de 17β-estradiol vs temps après application de Climara 50 et Climara 100 Concentration (pg /ml) 2 E 140 Climara100 120 Climara 50 100 80 60 40 20 0 0 24 48 72 96 120 Temps après application (h) Distribution 31 144 168 192 La distribution des estrogènes exogènes est comparable à celle des estrogènes endogènes. Le volume de distribution apparent de l'estradiol après administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg. Les estrogènes circulent principalement dans le sang, liés aux protéines sériques. Environ 61 % de l'estradiol ne sont pas liés de manière spécifique à l'albumine sérique et environ 37 % sont liés de manière spécifique à la SHBG (sex hormone binding globulin). Biotransformation Après application transdermique, la biotransformation de l'estradiol mène à des concentrations d'estrone et de ses conjugués respectifs qui se situent dans la même fourchette que celle observée en début de phase folliculaire pendant la vie reproductive caractérisée par un rapport taux sérique d’estradiol/taux d'estrone d'environ 1. On évite l'augmentation non physiologique des taux d'estrone qui fait suite à l'important effet de premier passage hépatique observé en cas de traitement hormonal de substitution à base d'estradiol per os, qui se caractérise par un faible rapport estradiol/estrone, pouvant aller jusqu'à 0,1. La biotransformation de l'estradiol administré par voie transdermique est identique à celle de l'hormone endogène : l'estradiol est principalement métabolisé par le foie, mais également en dehors de celui-ci, p. ex. dans l’intestin, les reins, les muscles squelettiques et les organes cibles. Ces processus s’accompagnent de la formation d'estrone, d'estriol, de catécholestrogènes et de dérivés d’estrogènes sulfo- et glucuronoconjugués qui contiennent tous nettement moins d'estrogènes, voire qui n'en contiennent pas du tout. Élimination La clairance sérique totale de l'estradiol après administration intraveineuse unique montre une forte variation de distribution entre 10 et 30 ml/min/kg. L'estradiol et ses métabolites sont excrétés par la bile et subissent ce que l'on appelle une circulation entérohépatique. L'estradiol et ses métabolites sont finalement principalement excrétés par l'urine sous la forme de dérivés sulfo- et glucuronoconjugués. État d'équilibre Aucune accumulation, ni d'estradiol, ni d'estrone n'a été observée après plusieurs applications hebdomadaires de dispositif transdermique. De ce fait, les taux sériques d'estradiol et d'estrone à l'état d'équilibre correspondent à ceux observés après une seule application. 5.3 Données de sécurité préclinique Le profil de toxicité de l’estradiol est bien connu. Il n’y a pas de données précliniques importantes pour le prescripteur, autres que celles déjà mentionnées dans d’autres rubriques du RCP. Dans des études sur l’irritation cutanée primaire, l’application du dispositif transdermique Climara a provoqué une légère irritation due à un traumatisme mécanique lors du détachement. Le dispositif transdermique Climara n’a pas révélé de potentiel de sensibilisation dermique. Les études sur les composants (matrice adhésive, dos et feuillet protecteur) n'ont démontré aucun risque lié à l'utilisation des dispositifs transdermiques Climara. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Copolymère d’acrylate d’iso-octyle, d’acrylamide et d’acétate de vinyle Oléate d'éthyle Myristate d'isopropyle Monolaurate de glycérol Membrane libératrice en polyester Couche support en polyéthylène 6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet multilaminé contenant un agent dessiccant. Le sachet se compose de polyester / aluminium / acrylonitrile, copolymère de méthylacrylate (BAREX210). L’agent dessiccant consiste en du silicate et de l’aluminate de sodium. Boîte de 4 ou 12 dispositifs transdermiques. (Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.) 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Après utilisation, le dispositif transdermique contient encore des quantités considérables d’estradiol, qui peuvent avoir un effet néfaste si elles aboutissent dans l’eau. Pour cette raison, le dispositif transdermique utilisé doit être éliminé soigneusement. Tous les dispositifs transdermiques, utilisés ou non, doivent être pliés en deux, les côtés adhésifs tournés vers l’intérieur, et être éliminés via le système de collecte des déchets solides. Les dispositifs transdermiques utilisés ne peuvent être jetés dans les toilettes ni via le système de collecte des déchets liquides. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem (Machelen) 8. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BE177091 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 06 août 1996 Date de dernier renouvellement : 11 juillet 2010 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 12/2016 Date d’approbation: 11/2016
