Actualités dans la prise en charge de la ménopause

Actualités dans la prise en charge de la ménopause
Jean Squifflet
Service de gynécologie des Cliniques Universitaires St Luc
UCL, 1200 Bruxelles
[email protected]
Alformec, Luxembourg septembre 2011
Année
Années de ménopause
1850
Durée de vie
(années)
45
1900
50
--
1950
70
19
1960
73
22
1970
79
24
1980
79
28
1990
80
30
2000
80+
30+
--
Ménopause
• Perte de la fonction hormonale des ovaires
– Aménorrhée
– Perte importante de la sécrétion d’œstrogène ( FSH
élevée, AMH basse).
• Age moyen : 51 ans
• 1% en dessous de 40 ans : ménopause précoce
Ménopause précoce
• Mortalité et morbidité ↑
• Recommandation de THS
– Dose standard, voire plus
– Jusqu’à l’âge normal de la ménopause
Symptôme climatère
• Inclus :
– Altération de la concentration et de la
mémoire
– Dysfonctionnements sexuels
– Arthralgies
• THS est le traitement le plus efficace
• Si symptômes persistent sous THS :
autres causes
Symptôme climatère
•
•
•
•
•
•
•
Black Cohosh – Gong Quai – Chaste Berey
Soja – phytooestrogènes
Exercice
Acupuncture – yoga
Huile de poisson – oméga 3
Magnesium
Gabapentine, venlafaxine
Rada,2010 Cochrane review
Bordeleau,2010 JCO
THS:Dose ?
• Dose standard œstrogène : 2 mg oestradiol ou
0.625 mg conjugué
• Faible dose : 1 mg oestradiol
• Ultra-faible dose : 0.5 mg oestradiol ou moins
Ostéoporose
Avant 60 ans, le THS est la première ligne pour le
traitement de l’ostéoporose
– ↓ risque de fracture hanche (except SERM) et colonne
– L’initiation de ce traitement après 60 ans n’est pas
recommandée
– La poursuite du traitement après 60 ans pour la seule
raison de prévention de fracture doit être évaluée
Ostéoporose
• Conseils : activité physique, produits laitiers, suppression
tabac, ↓ alcool
• Prévention perte osseuse par THS, prévention factures
hanche et/ou colonne
• Evaluation du risque FRAX, BMD (ostéodensitométrie)
• Si ostéoporose établie (plus de 60 ans) sans symptômes
climatériques : préférence alternatives (calcium + vitamine
D, biphosphonates)
FRAX - WHO Fracture Risk Assessment Tool
Ostéoporose
SERM - Raloxifène
• Pour 1000 femmes de plus de 65 ans, par an:
– ↓ 1 à 2 cas de cancer du sein
– ↓ 2 à 3 cas de fracture spinale
– ↑ 2 à 3 cas de thrombose
– ↑ < 1 cas accident vasculaire cérébral (pour patientes à
risque, score de Framingham)
Cardiovasculaire
• THS agit sur
– La fonction vasculaire, ↓ de la tension
– Le profil lipidique
– Le profil glucidique
• THS bénéfique si commencé rapidement après la
ménopause chez des patientes sans antécédent de
pathologie cardiovasculaire
• THS est délétère si commencé chez patiente ménopausée
depuis plus de 10 ans ou avec des maladies coronaires
établies.
Maladies cardiovasculaires
• ↓ sous THS : données expérimentales
• ↓ sous THS avant 60 ans : données expérimentales (NHS) ou
randomisées (WHI)
• ↑ sous THS débuté après 60 ans (WHI)
• ↓ sous THS (dose standard) entre 50-59 ans
• Prudence chez des patientes avec facteurs de risque cardiaque
Accident vasculaire cérébral
• ↑ sous THS, SERM mais risque négligeable si
< 60 ans et pas de facteur de risque
• ↑ après 60 ans sous THS + 8 à 11 cas/10.000
femmes/année
• ↑ moins élevée sous THS faible dose
• Contre-indications si antécédents AIT ou AVC
Atrophie urogénitale
• Le THS et l’activité sexuelle régulière améliorent
les symptômes (atrophie génitale)
• THS :
– ↓ infections urinaires (instabilité vésicale) :
« urge » incontinence
– N’est pas indiqué en cas d’incontinence urinaire à
l’effort : « stress » incontinence
Thrombo-embolies
• ↑ x2, x3 sous THS (études randomisées et observation) : 2
cas/an pour 1000 femmes
• ↑ sous doses standards (WHI) + 1 cas/1000 femmes/ans.
Facteurs de risque : âge, surpoids, thrombophilie
• ↑ risque moins élevé si doses faibles
• Pas de risque si transdermique
Thrombose veineuse profonde: voie d’administration des
Oestrogènes et les progestatifs
The ESTHER Study
Oral E
Transdermal E
Micronized P
Pregnanes
OR
Norpregnanes
5
•
•
•
•
•
•
Multicenter case-control study
Postmenopausal
45 – 70 yrs
1999 – 2005
First idiopathic VTE
271 cases vs. 610 controls
•
•
•
•
•
Oral E: OR 4.2 (1.5 – 11.6)
Transdermal E:
OR 0.9 (0.4 – 2.1)
Micronized P:
OR 0.7 (0.3 – 1.9)
Pregnanes:
OR 0.9 (0.4 – 2.3)
Norpregnanes:
3.9 (1.5 – 10.0)
•
Pregnanes: dydrogesterone, medrogestone,
chlormadinone acetate, cyproterone acetate,
medroxyprogesterone acetate
•
Norpreganes: nomegestrol acetate,
promegestone
4,2
3,9
4
3
2
1
0,9
0,7
0,9
0
Adjusted for: obesity status, VTE family history, varicose vein
history, education, hysterectomy, age at menopause, cigarette
smoking
Canonico et al. Circulation 2007;115:840-5
Alzheimer - cognition
• Altération fonction cognitive après castration
• THS directement initié après ménopause ↓ risque
• ↑ risque démence si THS débuté après 65 ans
• THS n’a pas prouvé une action positive sur
Alzheimer
Cancer du sein
• Dépistage
• Prévention : ↓ alcool, ↓ poids, ↑ exercice physique
• ↑ densité mammographique pour la THS dose standard et
n’est pas observée avec dose faible, Tibolone, SERM
• Une densité mammographique élevée (reconnue comme
facteur de risque de cancer) n’est pas une contre-indication
Cancer du sein
• ↑ sous THS (WHI)
– 30 cas/an/1000 femmes → 38 cas/an/1000 femmes (50-79 ans,
10 ans de THS)
Oestrogènes + progestatifs et cancer du sein: revue
Oestrogènes seuls et cancer du sein: revue
Fournier ( E3N), 2008 JCO
Cancer du sein
• Œstrogène + progestérone naturelle :
– RR 1.00 (0.83 – 1.22)
• Œstrogène + dydrogestérone :
– RR 1.16 (0.94 – 1.45)
• Œstrogène + autre progestatif :
– RR 1.69 (1.50 – 1.91)
(Fournier, JCO, 2008, E3N
Fournier, JCO, 2009, E3N)
Relative risk of breast cancer : Finnish Cohort Study(1)
(n=50 210; women >50 ans and treatment >5 years)
2,5
2,03
(1,88-2,18)
2
2,07
(1,76-2,04)
1,64
(1,49-1,79)
1,5
1,13
(0,49-2,22)
breast cancer
1
0,5
0
Without HRT
E + DYD
E +MPA
E +NETA
E + other P (2)
(1)
Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol
2009; 113: 65-73.
(2)
Levonorgestrel,megestrol acetate,norethistérone,progesterone,lynestrenol,trimegestone,drospirenone
Cancer du sein
• ↑ sous THS (WHI)
– 30 cas/an/1000 femmes → 38 cas/an/1000 femmes (50-79 ans,
10 ans de THS)
• Risque :
– Moindre avec progestérone micronisée ou dydrogestérone
(E3N)
–Tibolone offrirait un risque moindre que les régimes combinés
continus (LIFT)
• Oestrogènes seuls n’augmentent pas le risque
Tibolone et antécedent personnel de cancer du sein
Antécédent de cancer du sein
• THS – Tibolone sont contre-indiqués
• Venlafaxine, Clonidine, Gagapentine pour les
bouffées de chaleur. !! Interaction entre Paroxétine,
Fluoxétine et Tamoxifène
• Oestriol topique autorisé (avis d’expert)
Autres cancers
• Colon :
– THS ↓ risque de cancer du colon
– Oestrogènes seuls ne change pas l’incidence du cancer du colon
• Endomètre :
– Œstrogène seul si patiente hystérectomisée
– Données contradictoires : séquentiel / continu
– Tibolone : données contradictoires : MWS – THEBES
• Ovaires : ? risque accru sous THS
• Poumons : mortalité ↑ après 60 ans chez les fumeuses qui
prennent un THS (incidence non modifiée)
Faible dose
• 1 mg 17βoestradiol + 0.5 mg noréthistérone continu
(Activelle)
• 1 mg 17βoestradiol + 5 mg dydrogestérone continu
ou cyclique (Fémoston)
• 1 mg oestradiol + 200 mg progestérone (Duogestan)
• 1.03 mg oestradiol + 1 mg noréthistérone (NovoFem)
• 1 mg oestradiol + 2 mg drospirénone (Angeliq)
Ultra-faible dose
• 0.5 mg 17βoestradiol + 0.1 ou 0.25 mg
noréthistérone
• 0.5 mg 17βoestradiol + 2.5 mg dydrogestérone
continu ( Femoston Low)
Absence de saignement (avec spotting) (n=305) (3)
100
86,9%
90,3%
83,1%
90
80
70
60
Low 0,5/2,5
Placebo
Conti 1/5
50
40
30
20
10
0
Low 0,5/2,5
(3) Stevenson JC, Durand G, Kahler E, Pertynski T, Maturitas 2010
Placebo
Conti 1/5
Efficacité sur les bouffées de chaleur: n = 333
Mean number of moderate-severe hot flushes
Oestradiol 17b voie orale
E2 2 mg/d
E2 1 mg/d
70
E2 0.5 mg/d
60
E2 0.25 mg/d
50
Placebo
40
30
20
p<0.001
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Weeks
Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.
11
12
95% CI Change from Baseline of Moderate to Severe Hot Flushes
Efficacité sur les bouffées de chaleur (n=305) (1)
2
E 0. 5 m g /D 2 . 5 m g
E 1 m g/ D 5 m g
P lac e bo
E 0 .5 m g/ D 2 .5 m g
E 1 m g/ D 5 m g
P lac e bo
0
Mean change in number of moderate to severe hot flushes / day
from baseline to week 13 (full analysis sample, n=305)
-2
-4
-6
-8
-1
1
2
3
4
5
6
7
W eek Nu m b er
p E 0,5mg/D 2,5mg versus placebo à 4W p<0.05
à 8W p<0.001
(1) Stevenson JC, Durand G, Kahler E, Pertynski T, Maturitas 2010
E: 17β-estradiol; D: dydrogesterone
8
9
10
11
12
13
Efficacité sur les bouffées de chaleur: n =570
0.5 mg Oestradiol+ 0.1mg or 0.25mg Noréthistérone
Panay. N, CHOICE, EMAS ,Istambul,2006
Ultra-faible dose
• Phase 1- Phase 2
Placebo → 1 mg
+ 4,3% (95% CI +2,3% → +6,3%)
0,5 mg →
1 mg
+ 2% (95% CI – 0,8% → + 4,8%)
1 mg
→
1 mg
+ 0,5 % (95 % CI -2,1% → + 3,1%)
2 mg
→
1 mg
- 1% (- 2,8% → + 0,8 %)
Ultra-faible dose
Dépistage: jusque quand?
• Service de santé: arrêt du dépistage à 70 ans
• Associations de Médecins:arrêt du dépistage à 75 ans
• Associations de Gériatres:arrêt du dépistage à 85 ans
• Associations d’Oncologues: dépistage annuel à partir de
40 ans.
Néoplasie
Sein
Incidence
Risque
24/100.000
1/8 femme
Endomètre 24/100.000
Survie à 5 ans
N- 98 %
95 %
N+ 83 %
1/39 femme
90 %
Col
10/100.000
1/147 femme
75 %
Ovaire
10/100.000
1/72 femme
30-40 %
Vulve
2/100.000
1/387 femme
85 %
N- 95 %
N+ 65 %
N- 90 %
N+ 60 %
N- 90 %
N+ 55 %
Seer, Surveillance Epidemiology and End Results, USA
European Guidelines for CC Screening
•1 frottis tous les 3 ans entre 25 et 65 ans (European guidelines, 2007)
80 % de la population cible
call-recall
Survie à 10 ans , à 70 ans.
Perfect health: 85 %
Average for age: 70 %
Major problem +10: 40 %
https://www.adjuvantonline.com
2007 : Gambacciani : ultra low dose hormone replacement
therapy and bone protection in postmenopausal women
Activity on
glucocorticoid
receptor
Antagonist
activity on
mineralocorticoid
receptor
Progestogen
Activity on
oestrogen
receptor
Agonist activity
on androgen
receptor
Antagonist
activity on
androgen
receptor
dydrogesteron
no1
no1
no3
no3
no3
Progesteron*
no3
no3
no3
yes3
yes3
MPA
no1
no1
no3
yes3
no2,3
NETA
yes1
yes3
no3
no3
no3
Drospirenone
no1
no2,3
yes2,3
no1
yes2,3
Tibolone
yes1
yes1
yes1
?
?
Dienogest
no3
no1
yes2,3
no1
no3
* no data available from SPC
? = unknown effect • no = little or no effect • yes = effect
1. SPC 2. Sitruk Ware. Maturitas 2004; 47: 277-83/3 3. Schindler. Maturitas 2003; 4651: 7-16
Cheung A M et al. CMAJ 2004;170:1665-1667
Cheung A M et al. CMAJ 2004;170:1665-1667
Level of evidence (A)
• Bouffées de chaleur :
– Oestrogène (avec ou sans progestatif)
– Tibolone
• Urogénital :
– ↓ atrophie vaginale et instabilité vésicale par œstrogène local et
systémique, et Tibolone
• Os :
– Oestrogène et Tibolone :
• Prévention perte osseuse et ↑ densité osseuse pendant la
ménopause
• Prévention fracture hanches et tassements vertébraux
– Raloxifène :
• ↑ densité osseuse et ↓ fractures vertébrales mais pas les hanches
• Cancer colon :
– Oestrogène + progestatif ↓ risque de cancer du colon
• Seins :
– Raloxifène ↓ le risque de cancer du sein
– Oestrogène + progestatif ↑ densité mammographique
– Tibolone ↑ risque de récidive de cancer du sein
• Sexualité :
– DHEA ne change rien
– Testostérone transdermique ↑ libido, qualité orgasmes,….
• Episodes thrombo-emboliques :
– THS ↑ x2 risque thrombo-embolique
– Raloxifène ↑ risque de phlébite
• AVC :
– Tibolone ↑ risque chez patientes âgées mais pas chez les jeunes
– Raloxifène : pas d’effet
– HRT : ne diminue pas le risque d’AVC chez des patientes âgées avec
une maladie préexistante vasculaire
• Endomètre :
– Oestrogène seul ↑ cancer endomètre
– Œstrogène + progestérone : pas d’effet sur cancer endomètre
– Tibolone : pas d’effet sur cancer endomètre
• Cognition :
– THS initié après 60 ans ne change pas la mémoire
• Vésicule biliaire :
– ERT ou ERT + progestérone ↑ risque de pathologie de la vésicule
biliaire
Level of evidence (B)
• Métabolisme :
– Oestrogène ou oestrogène + progestatif ↓ risque de diabète (WHI)
– THS est associé à une ↓ poids, ↓ masse graisseuse
• Articulations :
– Oestrogène : effet protecteur sur ostéoarthrite
– Oestrogène : ↓ les taux d’orthoplasties (effet supprimé si oestrogène +
progestatif)
• Qualité de vie :
– THS ↑ qualité de vie : symptômes, sommeil, humeur
• Fonction sexuelle :
– Tibolone : + efficace que THS (oestrogène transdermique +
progestatif) (libido, satisfaction qualité des rapports)
• Endomètre :
– Oestrogène séquentiel + progestatif ↓ risque de cancer endomètre
comparé à oestrogène seul mais pas aussi efficace que oestrogène +
progestatif en continu
– Oestrogène vaginal 7.5 – 25 mg 2x/semaine ne stimule pas endomètre
– Raloxifène ↓ cancer de l’endomètre
• Premature menopause :
– Si ménopause < 45 ans : ↑ risque cardiaque, osseux, cognition et
sexualité
• Mortalité :
– THS ↓ de 40% la mortalité des femmes dont l’âge moyen dans les
études ets de < 60 ans ou dans les 10 ans suivant leur ménopause
• Maladie coronaire :
– Expérimentation, modèles animaux montrant que THS pouvait
prévenir l’athérosclérose et la maldie coronarienne
– L’absence d’effet bénéfique oservé dans la WHI (maladie
coronarienne) résulterait d’un effet délétère du THS instauré plusieurs
années après la ménopause
– Pas d’effet de la Tibolone
• Cancer du sein :
– Oestrogène seul < 5 ans avec début de traitement tardif par rapport à la
ménopause pourrait ↓ risque de cancer du sein
– Tibolone ↓ risque de cancer du sein
– Oestrogène + progestérone ↑ risque de ancer du sein après 3 à 5 ans de
traitement
– Autopsies femme entre 50 et 80 ans : 7% de cancer du sein (6% in
situ, 1% infiltrant)
• Cancer du colon :
– Tibolone ↓ rique de cancer du colon
• Humeur - cognition :
– THS juste à la ménopause ↑ mémoire à court terme
– Après la ménopause, le THS n’a pas d’effet sur la cognition
– THS débuté après 65 ans augmente le risque de démence
• AVC :
– THS oral à dose standard pourrait ↑ d’1/3 le risque d’AVC chez des
patientes ménopausées en bonne santé
Fournier ( E3N), 2008 JCO
Fournier ( E3N), 2008 JCO