Lettre d`intention Syndrome de Lynch et instabilité des
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Lettre d’intention Syndrome de Lynch et instabilité des microsatellites Titre « Criblage moléculaire du syndrome de Lynch et instabilité des microsatellites » Acronyme DEFMMR Première soumission de ce projet de recueil de données ? OUI Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur Dr Chrystelle COLAS – Pitié Salpêtrière Dr Marie-Pierre BUISINE - Lille Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS NON Sociétés savantes coordinatrices GFCO (E Rouleau) - GGC (MP Buisine) – SFP (JY Scoazec) Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé Domaine de Recherche Oncologie – cancer du côlon, cancer de l’endomètre et cancer associé au spectre du Syndrome de Lynch. Nom du méthodologiste (+ tel + email) à déterminer Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à détermine Structure responsable de la gestion de projet à déterminer Structure responsable de l’assurance qualité à déterminer Structure responsable de la gestion de données et des statistiques à déterminer Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 28 plateformes financées par l’INCa 16 laboratoires impliqués dans la génétique constitutionnelle du syndrome de Lynch Co-investigateurs (1 à N) Nom Dr Chrystelle Colas Dr Marie-Pierre Buisine Pr Olivier Schischmanoff Etablissement Ville Pays Hôpital E-mail Tel Spécialité}] Pitié Salpêtrière <[email protected]> Lille <[email protected]> Domaine d’expertise Hôpital Avicenne, BOBIGNY 74, rue Marcel Cachin 93017 BOBIGNY Screening Syndrome de Lynch et Syndrome de Lynch Syndrome de Lynch Olivier SCHISCHMANOFF <[email protected]> 01 48 95 57 11 Biochimie et biologie moléculaire Utilisation thérapeutique des MSI Dr Etienne Rouleau CLCC – Paris Pr Antoinette Lemoine Paul Brousse – Paris Utilisation thérapeutique des MSI Syndrome de Lynch Pr Hagay Sobol CLCC Marseille Syndrome de Lynch PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) Le syndrome de Lynch est associé principalement à une augmentation du risque de cancers colorectaux et de cancer de l’endomètre. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée à une altération génétique constitutionnelle d’un gène MMR de réparation des mésappariements de l’ADN :des gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, ceci est à l’origine d’un risque accru de cancer colorectal, avec un risque cumulé de 30-48 % avant l’âge de 70 ans, mais aussi de cancer gynécologique, avec un risque cumulé de 33% pour l’endomètre et de 9% pour l’ovaire (Bonadona et al, JAMA 2011;305:2304-10). Le risque concerne aussi d’autres organes, avec une fréquence moindre (spectre du syndrome de Lynch). Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch présentent une déficience du système MMR révélée par l’association d’une instabilité microsatellitaire (MSI pour MicroSatellite Instability) et d’une perte d’expression d’une ou deux protéines MMR. La recherche de cette déficience permet donc d’identifier des patients susceptibles d’être porteurs d’une altération constitutionnelle d’un gène MMR et devant de ce fait être orientés vers une consultation d’oncogénétique. La défaillance du système MMR se traduit en effet par une perte d’expression d’une ou deux protéines MMR et par une augmentation/accumulation des erreurs de réplication particulièrement sur les séquences répétées de type microsatellites (séquences d’ADN mono, di ou tri-nucléotidiques répétées en tandem au sein du génome). La défaillance du système MMR peut aussi concerner des tumeurs sporadiques. Cette défaillance est alors majoritairement liée à une répression épigénétique de l’expression du gène MLH1 par hyperméthylation de son promoteur. En complément des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR, il est donc nécessaire dans certains cas (tumeurs présentant une perte de la protéine MLH1) de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et de la recherche de mutation du gène BRAF (uniquement cancer colorectal) avant de préconiser l’orientation vers une consultation d’oncogénétique. L’application du gène BRAF n’est pas valable dans les autres cancers du spectre (Estomac / Domingo et al., 2004). - - - Côlon / MLH1 : Bettstetter M, Dechant S, Ruemmele P, Grabowski M, Keller G, Holinski-Feder E, Hartmann A, Hofstaedter F, Dietmaier W. Distinction of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic microsatellite-unstable colorectal cancer through quantification of MLH1 methylation by real-time PCR. Clin Cancer Res. 2007 Endomètre / MLH1 Goodfellow PJ, Billingsley CC, Lankes HA, Ali S, Cohn DE, Broaddus RJ, Ramirez N, Pritchard CC, Hampel H, Chassen AS, Simmons LV, Schmidt AP, Gao F, Brinton LA, Backes F, Landrum LM, Geller MA, DiSilvestro PA, Pearl ML, Lele SB, Powell MA, Zaino RJ, Mutch D. Combined Microsatellite Instability, MLH1 Methylation Analysis, and Immunohistochemistry for Lynch Syndrome Screening in Endometrial Cancers From GOG210: An NRG Oncology and Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2015 Dec 20;33(36):4301-8. Endomètre / MLH1 Garg K, Soslow RA. Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma. J Clin Pathol. 2009 Aug;62(8):679-84. - Goodfellow et al, 2009 ; Hampel et al. 2006 Côlon / BRAF Wang L, Cunningham JM, Winters JL, Guenther JC, French AJ, Boardman LA, Burgart LJ, McDonnell SK, Schaid DJ, Thibodeau SN. BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res. 2003 Sep 1;63(17):5209-12. Enfin, il existe des applications thérapeutiques pour l’utilisation du phénotype de défaillance du système MMR par le test MSI. L’instabilité des microsatellites peut être utilisée dans les cas de cancer colorectal de stade 2 afin d’orienter la décision d’une chimiothérapie adjuvante. En effet, une chimiothérapie adjuvante n’est à l’heure actuelle pas recommandée chez les patients avec tumeurs de stade 2 MSI (Thésaurus National de Cancérologie Digestive, 20/07/2011). - MSI/5-FU Sargent, D. J. et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J. Clin. Oncol. 28, 3219–3226 (2010). MSI/Immunothérapie Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N. Engl. J. Med. 372, 2509–2520 (2015). La recherche d’instabilité microsatellitaire en complément de l’IHC des protéines MMR, la méthylation du gène MLH1 et la mutation BRAF sont utilisées depuis des années dans l’orientation des patients dans le contexte de suspicion de syndrome de Lynch. Il est donc demandé une validation par l’HAS de leur utilité clinique. Par contre, le criblage de population pour identifier des familles avec une prédisposition génétique reste en cours d’évaluation. Parallèlement, l’utilisation thérapeutique des microsatellites est pratiquement validée pour les tumeurs de stade 2 dans le cancer colorectal et doit encore être validée pour l’immunothérapie. L’arrivée de l’immunothérapie semble indiquer une utilisation/utilité probable de ce marqueur pour identifier les tumeurs hypermutées, les plus susceptibles de répondre au traitement (Le at al, NEJM 2015). Originalité et Caractère Innovant Les actes associés au criblage somatique du syndrome de Lynch doivent être évalué par l’HAS car ils sont matures. L’utilisation des microsatellites dans le cadre thérapeutique peut encore faire l’objet d’un recueil de données, mais devrait sous moins de 3 ans passer à l’HAS. Objet de la Recherche Marqueurs concernés Liste RIHN N500 Instabilité microsatellitaire N533 Méthylation MLH1 Liste complémentaire N501 Recherche de la mutation BRAF V600 par technique moléculaire Mots Clés [5] Instabilité des microsatellites, syndrome de Lynch, prédisposition au cancer, épigénétique Objectif Principal Les données sur le criblage du syndrome de Lynch sont déjà bien documentées. A déterminer – évaluation principalement à réaliser avec l’utilisation théranostique. Objectifs Secondaires A déterminer Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal A déterminer Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) A déterminer Population d’étude Il y a deux sources de recrutement : patients ayant eu une consultation d’oncogénétique, patients ayant un cancer du spectre à un jeune âge (criblage de population). Pour ces derniers cas, l’INCa a préconisé un criblage des patients de moins de 60 ans. Plan expérimental A déterminer Si Analyse Médico-économique A déterminer Si groupe comparateur A déterminer Durée de la participation de chaque patient A déterminer Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) A déterminer Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A déterminer Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) A déterminer Nombre attendu de patients éligibles dans les centres A déterminer Participation d’un réseau de recherche A déterminer Participation de partenaires industriels A déterminer Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Il s’agit d’étude déjà en place dans les laboratoires des plateformes de génétique somatique des tumeurs. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Les actes décrits dans cette lettre d’intention sont réalisés en routine dans les laboratoires. MOTS CLES Domaine du coordinateur : généticien clinique et généticien moléculaire spécialisé dans le cancer colorectal Domaine du rapporteur suggéré : génétique somatique des tumeurs solides COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1 [max 320 mots] 1 Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS.
