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Cours intensif de la FFCD, 2013
Génétique et cancer colorectal
JC Saurin, Hôpital E. Herriot, Lyon
Objectif : Savoir utiliser un organigramme
décisionnel pour reconnaître les familles à risque
justifiant d’un avis génétique
1. Phénotype de polypose
2. Cancer sans phénotype de polypose
Comment penser aux risques génétiques ?
Résection
endoscopique
Indications
chirurgicales
Consultation
d’annonce
Chimiothérapie
Qualité
coloscopie
Délai
Surveillance ?
Famille
Oncogénéticien
Polypose
APC
Lynch
Polypose
MYH
Risque de nuire au patient et à sa famille
par méconnaissance d’un risque
personnel et transmissible
Risque médico-légal de ne pas diagnostiquer
un syndrome génétique ?
« Personne n'échappe aux codes
judiciaire et génétique. »
Marc Gendron
Estomac: 1 %
Pancréas: 5 %
Colorectal : 5 %
cancer colorectal jeune
2 situations
1. Phénotype évident
2. Pas de phénotype
Situation 1 : phénotype évident
Polypose APC atténuée
MutYH biallélique.
Combien de polypes pour quel test ?
2141 personnes avec > 10 adénomes :
APC
MYH
> 1000
pol
100-999
20-99
11-20
79 %
53 %
12 %
6%
2%
8%
8%
5%
111
557
1193
280
80 %
20 %
Grover S, M1928, Boston, DDW 2009
APC : 20 % (40 %)
Lynch : > 15 % (30 %)
INCA 2011
Recommandations de recherche de mutation
sur le gène MutYH
1) > 15 adénomes quelque soit l’âge
2) 10-14 adénomes avant 60 ans
3) entre 5 et 9 adénomes avant 40 ans
et :
- adénomes duodénaux
- hyperplasie sébacée multiple
- cancer colorectal associé
- au moins 5 adénomes avancés
Transmission dominante : gène APC
Transmission récessive: MutYH
40-60 % diagnostiquées au stade de cancer
Situation 2 :
cancer colorectal sans phénotype
3 critères :
22% > 60 ans
Hampel 2005
Age : 60 ans
Plusieurs tumeurs dans la famille
Plusieurs tumeurs chez 1 patient
Tests biologiques puis recherche de mutation
(Hampel, NEJM 2005)
1066 CCR
208 (19.5 %)
instables
+ 2 immuno
séquençage
23 mutations (2.1 %)
< 50 ans seul
10 mut. manquées (43 %)
amsterdam ou bethesda
5 mut. manquées (22 %)
Critères d’Amsterdam II
-
Côlon
Endomètre
Intestin grêle
Voies urinaires
<50
2-3 % CCR
VPP : 50- 65 %
Critères de Bethesda
1
(JNCI 2004, 96, 261)
CCR < 50
2
Tumeurs primitives multiples
tumeurs métachrones ou synchrones du spectre
3
Histologie évocatrice avant 60 ans
(indifférencié, bagues à chaton, réaction lymphocytaire type Crohn, médullaire) ;
Critères de Bethesda
(JNCI 2004, 96, 261)
<50
2 cas 1° / 1 < 50
3 cas 1° ou 2°/ pas d’âge
Tests biologiques puis recherche de mutation
(Hampel, NEJM 2005)
1066 CCR
208 (19.5 %)
instables
+ 2 immuno
séquençage
23 mutations (2.1 %)
Proposition « simple »
Test biologiques ssi :
< 60 ans
ou
Bethesda
Le juge de paix : Biologie sur tumeur
Biopsies de muqueuse normale
et de la tumeur
2 tests :
Recherche d’une perte d’expression dans la tumeur
= Immunohistochimie
Recherche d’une instabilité
= PCR
Test d’instabilité
(MSI)
ATATATATATATATAT (8)
PCR (=> FORMOL +++)
Plus long
(10)
Plus court
(5)
Muqueuse
Normale
Tumeur
MSI et immunohistochimie
Cancer
Lynch
100 %
cancers
sporadiques
20 %
(MLH1)
Perte d’expression d’une protéine MMR
Cancer colique
Test d’instabilité
immunohistochimie
Instable
Et/ou
Perte d’express.
Suspicion de Lynch
MLH1 => T Méthylation
+
sporadique
Lynch
MSS
sans
Perte d’express.
Pas de suspicion
Sauf critères d’Amsterdam
Mutation
de BRAF :
50 % sensibilité
Cancer colique
Test d’instabilité
immunohistochimie
Instable
Et/ou
Perte d’express.
Suspicion de Lynch
MLH1 => T Méthylation
+
sporadique
Lynch
?
MSS
sans
Perte d’express.
Pas de suspicion
Sauf critères d’Amsterdam
15 familles,
- accumulation de cancers colorectaux
- adénomes multiples (10 adénomes cumulés
à 60 ans)
- MSS
- Analyse du génome complet (exons)
Mutations de POLE et POLD1
Gènes codant pour les polymérases
Palles C. Nat Genet. published online 23 December 2012; doi:10.1038/ng.2503
Quand penser génétique :
=> Quelle surveillance personne/famille ?
3 situations
1. Age < 60 ans
2. Plusieurs tumeurs dans la famille
(2 au 1° ou 3 qq soit parentée)
3. Plusieurs tumeurs chez 1 patient
2 Questions :
Est-ce 1 polypose ?
 Chromoscopie ? Examen duodénal
Syndrome de Lynch ?
 Biopsies en muqueuse normale et tumeur
Tests biologiques +++