Syndrome de Lynch

Syndrome de Lynch (dernière mise à jour le 24/02/2013)
Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux
responsable d'environ 2 à 5 % de l'ensemble des cancers colorectaux. Il s'agit d'une
prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique
constitutionnelle d'un gène impliqué dans le système d'identification et de réparation des
mésappariements de l'ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont
essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d'au moins deux-tiers des cas, MSH6
et PMS2, plus rarement impliqués.
A l'origine d'un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes
MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d'autres cancers
touchant un grand nombre d'organes :
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l'endomètre principalement,
les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l'estomac, l'intestin
grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure.
Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le
diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la
survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une
consultation d'oncogénétique ou mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et
immunohistochimique (IHC), de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage
somatique.
Critères d'Amsterdam II préconisant l'orientation directe vers une consultation
d'oncogénétique :
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au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de
Lynch,
chez des apparentés au premier degré,
sur au moins deux générations successives,
dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans,
une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.
Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d'un pré-criblage
somatique :
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cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans,
cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice,
cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez
un même patient, quel que soit son âge,
cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre
du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué
avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que
soient les âges).
Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte
de fidélité de la réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences
microsatellites (on parle de phénotype MSI pour MicroSatellite Instability) et par un défaut
d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène muté. La recherche de ce
phénotype tumoral, par pré-criblage somatique, est par conséquent une étape importante dans
l'identification des patients pouvant bénéficier d'une étude constitutionnelle des gènes MMR.
En pratique, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients
répondant aux critères de Bethesda révisés.
L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un
contexte de syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers
coliques sporadiques. Dans ce cas, celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais
à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, par ailleurs fréquemment associée à
une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il est donc possible
de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une
recherche de mutation du gène BRAF.
Ainsi, les patients répondant aux critères de Bethesda, qui présentent une tumeur de type MSI,
sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles
d'être porteurs d'une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent
être orientés vers une consultation d'oncogénétique qui prescrira éventuellement un test
génétique MMR.
Le pré-criblage somatique, qui comprend une recherche d'instabilité microsatellitaire et une
étude de l'expression des protéines MMR en immunohistochimie, permet donc :
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de sélectionner les patients candidats à une analyse constitutionnelle des gènes MMR
en cas de statut MSI,
d'orienter cette analyse constitutionnelle en fonction de la perte d'expression sélective
de l'une ou l'autre des protéines MMR.
Chez les patients répondant aux critères d'Amsterdam II et orientés directement vers une
consultation d'oncogénétique, le pré-criblage somatique est mis en œuvre à la suite de cette
consultation.
Les personnes porteuses d'une mutation MMR doivent se voir proposer une stratégie de prise
en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux
différents risques tumoraux associés à l'altération génétique identifiée.
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Consulter le dossier Le dispositif national d'oncogénétique
Consulter le dossier Une prise en charge adaptée