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Cours intensif de cancérologie digestive (FFCD – PRODIGE) Session 7: COLON Diagnostic des formes familiales Sylviane OLSCHWANG Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille INSERM U891 & Institut Paoli-Calmettes Le cancer colorectal Deux types génétiques alternatifs - Instabilité chromosomique: CIN (MSS, LOH) KRAS (40%) Epithelium normal APC (60-70%) 5q- (25%) MYH STK11 Crypte aberrante 85-92% APC (80%) 5q- (50%)/APC (30%) 18q- (80%)/SMAD (27%) 17p- (70%)/p53 (50%) Dissémination par voie sanguine Adénome MMR KRAS (40%) - Instabilité génomique: MIN (MSI, RER) Cancer Envahissement ganglionnaire TGFBR2 (80%) BAX (30%) IGF2R 8-15% Autres: CTNNB1, PTEN, TCF4 … Métastases à distance Les prédispositions génétiques majeures Polyposes: M(âge) 39-55 ans, P(mut) 0.2-0.4, contribution <5% Polypose adénomateuse familiale (FAP) Polyposes adénomateuses atténuées (MAP) Polypose de Peutz-Jeghers Polyposes juvéniles (Li-Fraumeni) Tumeurs MSS Epithelium normal APC MYH STK11 Crypte aberrante SMAD p53 Adénome Cancer Envahissement ganglionnaire Tumeurs MSI MMR TGFBR2 Syndrome de Lynch (HNPCC) M(âge) 45 ans, P(mut) > 0.8, contribution 2-3% Métastases à distance Synthèse 1: l’identification 3 signes d’appel cliniques L’âge au diagnostic Les tumeurs multiples Les antécédents familiaux avant 45 ans polypes, autres organes 1er degré 1 signe d’appel biologique Le phénotype MSI avant 60 ans Au moins un de ces signes est présent chez 10-15% des patients Indicateurs de mutation constitutionnelle d’un gène MMR Patient atteint d’un CCR Mutation MMR const. Isolé, avant 40 ans 22% Isolé, entre 40 et 50 ans 14.3-16% Avec un ATCD* personnel 34-54% Avec un ATCD au 1er degré 23-39% * antécédent de CCR ou de cancer de l’endomètre Patient atteint d’un CCR de type MSI Avant 35 ans Avant 50 ans Localisation gauche/rectale Localisation droite Extinction de la protéine MSH2/MSH6 46% 45% 52% (+) 16% 100% Patient atteint de 2 cancers de type MSI 2 CCR 1 CCR avant 50 ans + 1 endomètre 75% 31% AGE+++: hyperméthylation (BRAF) Synthèse 2: les risques de cancer colique Majeur: X 4-10 Polypose adénomateuse (APC, MYH) Polypose juvénile (SMAD4, BMPR1A) Syndrome de Lynch (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) Modéré: X 2-4 Polypose de Peutz-Jeghers (STK11, APC p.Ile1307Lys) Autres prédispositions au cancer (p53, BRCA, CHK2 …) Faible: X 1-2 Allèles fréquents à faible pénétrance Hérédité complexe Synthèse 3: les tests prédictifs m m m m m mm m Bénéfice direct pour la personne m Maladies monogéniques à forte pénétrance Parents au 1er degré d’un patient porteur d’une mutation (conjoint pour MYH) Penser aux aspects réglementaires de cette démarche (consultation, consentement) Synthèse 4: le dépistage Gène APC (validé, peu fréquent) Coloscopie complète à partir de 11 ans et gastroscopie à partir de 20 ans Examen tous les 3 ans Gènes MYH, SMAD4, BMPR1A (non validé, rare et/ou récent) Coloscopie complète + chromo-coloscopie + gastroscopie à partir de 25 ans Examen tous les 2 ans Gènes MMR (validé, fréquent) Coloscopie complète + chromo-coloscopie à partir de 25 ans Examen tous les 2 ans Gène STK11 (non validé, rare) NFS annuelle Endoscopie digestive complète Périodicité & Indication chirurgicale en fonction des résultats endoscopiques Ne pas oublier la surveillance gynécologique pour Lynch et Peutz-Jeghers Question no. 1, une réponse exacte Les éléments évocateurs d’une prédisposition génétique chez une personne porteuse d’un cancer colorectal concernent les caractéristiques : - du cancer (organe, phénotype MSI) - du patient (âge jeune au diagnostic, antécédents personnels de cancer ou d’adénomes colorectaux) - de ses parents au 1er degré 1. L’existence de l’un quelconque de ces éléments est suffisante pour proposer une analyse génétique constitutionnelle 2. La présence d’antécédents personnels et/ou familiaux de cancer du sein est caractéristique du syndrome de Lynch 3. La présence de cancers et/ou adénomes colorectaux multiples dans la fratrie sans antécédent tumoral chez les parents exclut une prédisposition génétique 4. Un phénotype tumoral MSI n’est pas synonyme de syndrome de Lynch 5. En présence d’un syndrome de Lynch typique, l’analyse génétique initiale peut être réalisée chez une personne n’ayant pas de cancer Question no. 2a, une réponse exacte Rose T. s’est vu récemment proposer une colectomie totale avec anastomose iléo-rectale pour un adénocarcinome du sigmoïde. Opérée il y a 2 semaines, elle est âgée de 65 ans et avait eu une résection colique segmentaire à l’âge de 51 ans pour un adénocarcinome du colon droit. Elle mentionne en outre le décès de son père à 55 ans d’un cancer colique occlusif inopérable, et le diagnostic (avéré) chez sa mère d’un adénocarcinome colique gauche à 79 ans. Elle a 2 frères en bonne santé, et 2 fils de 30 et 32 ans. 1. Cette observation évoque le diagnostic de syndrome HNPCC chez Rose T. et un dépistage spécifique du cancer colorectal (coloscopie complète tous les 2 ans, avec coloration à l’indigo carmin) chez ses 2 enfants doit être rapidement proposé. 2. Cette observation évoque le diagnostic de syndrome HNPCC chez Rose T. et un rendez-vous de consultation d’oncogénétique doit être rapidement pris. 3. Cette observation permet de poser le diagnostic de syndrome HNPCC chez Rose T. Question no. 2b, une réponse exacte La coloscopie de dépistage chez ses 2 fils révèle chez le plus jeune un adénome de 3 mm en dysplasie légère complètement réséqué. 1. La surveillance coloscopique doit être poursuivie au même rythme chez le plus jeune des enfants, mais peut être levée chez l’aîné. 2. La probabilité que l’aîné ait hérité de la mutation constitutionnelle de sa mère est faible, et le rythme des coloscopies de dépistage peut être ralenti. 3. La surveillance coloscopique doit être poursuivie au même rythme chez les 2 fils, et seule la connaissance du statut génétique permettra d’adapter la prise en charge. 4. Une colectomie totale doit être proposée au plus jeune.
