Aspects génétiques

Le cancer recto-colique : comment le prévenir, comment le dépister ?
Aspects génétiques
K. Dahan
1.1
Notions d’épidémiologie
Environ 6% des individus vont développer un cancer colorectal (CCR) au cours de leur vie. Dans la
majorité des cas (65 à 85%), ces tumeurs sont considérées comme sporadiques, soit sans lien direct
avec un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer ni aucun contexte familial de CCR. Si 10 à 30
% des CCR sont définis comme familiaux suite à l’existence d’apparentés atteints au premier ou second
degré, seul 6% des patients vont hériter une mutation germinale prédisposant au cancer. Le propos de
cet exposé est de présenter l’intérêt clinique majeur d’une classification du risque héréditaire dans le
diagnostic et la prise en charge du CCR (Burt, 2000 ; de la Chapelle, 2004, Lynch HT, 2007).
1.2
Quels sont, à ce jour, les tests génétiques disponibles dans la prédisposition héréditaire au
cancer du côlon ?
-
Polypose adénomateuse familiale (PAF)
La polypose adénomateuse familiale ou polyadénomatose familiale, souvent appelée simplement
polypose familiale, se manifeste par la présence de multiples polypes adénomateux sur l’ensemble du
côlon et du rectum, ainsi que par des manifestations extracoliques (polypes gastro-intestinaux…) et/ou
extradigestives (ostéomes, tumeurs desmoïdes, lésions rétiniennes…). La PAF est responsable d’environ
1% des cancers rectocoliques avec une incidence estimée à 1/10.000 naissances. L’âge moyen du
premier adénome est de 16 ans dans sa forme classique pour un âge moyen de 39 ans de CCR chez
les patients non traités (revue par Galiatsatos et al, 2006). Il existe une forme clinique dite atténuée,
définie comme un syndrome héréditaire de polypose adénomateuse et se caractérisant par un nombre
nettement inférieur d’adénomes (entre 10 et 100) et un âge moyen plus tardif au diagnostic de CCR (5055 ans).
L’hérédité de l’affection est principalement autosomique dominante liée à l’implication du gène APC mais
une transmission autosomique récessive a été récemment démontrée suite à la description d’un second
gène, le gène MYH (Sieber et al, 2003). Il est important de noter qu’environ 20% des mutations du gène
APC surviennent de novo (sans histoire familiale connue), résultant d’une mutation acquise lors de la
gamétogenèse chez l’un des parents. 2004). Cette caractéristique moléculaire et l’existence de deux
modes de transmission rendent impossible toute évaluation du risque de PAF chez les apparentés directs
en absence de tests génétiques. L’accessibilité des gènes APC et MYH à l’analyse moléculaire a en effet
modifié la prise en charge des patients FAP en améliorant leur diagnostic, en influençant le geste
chirurgical (Friedl et al, 2001) et en augmentant de façon significative la survie chez les sujets jeunes et
porteurs asymptomatiques d’une altération génétique (Petersen et al, 1991).
1
-
Cancer colorectal héréditaire (syndrome de Lynch)
Près de 5 % des cas des CCR sont attribuables au syndrome de Lynch, ou syndrome HNPPC
(Hereditary non Polyposis Colorectal cancer) (Lynch et al. 2003).
Le syndrome de Lynch est une prédisposition au cancer du côlon, du rectum et de l’utérus se
transmettant selon le mode autosomique dominant (Lynch HT et al , 2003 ). Son diagnostic repose sur la
réunion de trois critères, définis en 1991 à Amsterdam, et revus en 1999:
•
au moins 3 sujets atteints de cancer du colon,
•
unis 2 à 2 par un lien de parenté au premier degré sur au moins 2 générations,
•
un des cancers au moins s’étant révélé avant l’âge de 50 ans.
L’âge moyen au diagnostic de CCR chez les patients atteints de cette affection avoisine 44 ans pour un
âge moyen de CCR dans la population générale de 65 ans. Étant donné les risques de néoplasies
extracoliques (endomètre ~43 %, estomac-voies biliaires ~19 % et ovaire ~9%), le terme de syndrome de
Lynch est préférable à son éponyme d’HNPCC. Malgré ces critères cliniques et la disponibilité de
marqueurs anatomopathologiques définis à Bethesda (adénome avant 40 ans, carcinome peu différencié
et/ou mucoïde, présence de cellules en bague à chaton,..) le diagnostic est souvent un défi pour les
familles.
Cette affection est secondaire à une altération d’un des gènes du système de réparation des
mésappariemments de l’ADN (SRM) qui se caractérise au niveau tumoral par une instabilité
nucléotidique affectant essentiellement les séquences répétées microsatellites du génome. Les cancers
sont dits MSI-H (microsatellite instability-high) et peuvent adopter de multiples localisations en
association avec le syndrome (côlon, estomac, endomètre, pancréas, voies biliaires, rein, uretères)
(Lynch HT, de la Chapelle A, 2003 ). Le SRM est constitué actuellement de 6 gènes: hMLH1 (3q21.3),
hMSH2 (2p22-21), hPMS1 (2p31-33), hPMS2 (7p22), hMSH6 (2p16) et hMSH3 (5q11-q12).
Le diagnostic de syndrome de Lynch repose sur l’association de critères cliniques et moléculaires, avec
la description de l’altération constitutionnelle d’un des gènes du SRM responsable de l’affection.
Cependant, étant donné l’hétérogénéité génétique et la complexité d’une recherche de mutations
germinales, un dépistage du syndrome de Lynch par analyse immunohistochimique dirigée contre les 2
principales protéines MLH1 et MSH2 est proposé de façon systématique chez tous les patients ayant
développé un CCR avant 60 ans. L’immunohistochimie est couplée à une détermination du phénotype
instable (statut MSI) si le patient rencontre un des critères de Bethesda. Une meilleure caractérisation
tumorale par dissection de certains événements moléculaires a modifié l’acte chirurgical avec l’indication
de colectomie élargie (totale) chez les patients atteints de cette affection et influencé la chimiothérapie
adjuvante. Une récente méta-analyse a confirmé une notion ancienne de meilleur pronostic chez les
2
patients avec CCR et syndrome de Lynch en démontrant le rôle positif du statut MSI dans la survie
globale de ce cancer et l’absence d’effet bénéfique du fluorouracil en adjuvant (Popat et al, 2005).
-
Polypose juvénile
Cette affection dont l’incidence est extrêmement variable (1/16000 à 1-100000)
se caractérise par
l’aspect hamartomateux des polypes et un risque significatif de dégénérescence néoplasique, soit 20%
de CCR à 35 ans s’élevant à 68 % à 60 ans. Le risque élevé s’explique par l’évolution de polypes vers
des lésions de type adénomateuse à l’age adulte.
Le diagnostic de polypose juvénile repose sur les éléments suivants, présents isolément ou en
association:
•
plus de 5 polypes juvéniles dans le côlon, et/ou
•
la découverte de polypes juvéniles sur toute la hauteur du tractus gastro-intestinal, et/ou
•
un nombre quelconque de polypes dans un contexte familial de polypose juvénile.
La polypose juvénile, qui se comporte comme un caractère autosomique dominant dans deux tiers des
cas est liée à l’implication de 3 gènes MADH4, BMPR1A et PTEN (Schreibman IR et al, 2005 ; Lynch HT,
2007).
-
Syndrome de Peutz-Jeghers
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une affection autosomique dominante dont la prévalence est estimée
à 1/200.000. Elle se caractérise par
•
la présence d’au moins 2 hamartomes (intestin grêle 78%, côlon 42 %, estomac 38 % et rectum
28 %) et
•
de lésions hyperpigmentées peribuccales dans la petite enfance (avant 15 ans).
•
Histoire familiale positive
Le risque de complications néoplasiques (colorectales et mammaires) est élevé avoisinant 47 % chez les
patients porteurs d’une mutation du gène responsable, le gène STK11 (Giardiello FM et al, 2000; Lim et
al, 2003). Ces deux dernières entités sont plus rares et font l’objet d’une prise en charge particulière
(Schreibman IR et al, 2005, Lynch HT, 2007).
1.3
Conclusion
Identifier les individus à risque élevé de CCR est un nouvel aspect de la pratique médical visant à
personnaliser la prise en charge et le suivi des familles touchées par un syndrome de prédisposition
héréditaire au cancer.
Ces tests sont à différencier des analyses moléculaires faites conjointement à l’analyse histopathologique
et caractérisant le processus de transformation maligne. Ces analyses ont un intérêt prometteur en
Oncologie dans (i) le diagnostic précoce en recherchant des marqueurs impliqués dans la transformation
3
de lésions pré-cancéreuses en cancers par exemple la détection de mutations du proto-oncogène Ki-ras
à partir de matériel cellulaire présent dans le liquide pancréatique ou duodénal et l'adénocarcinome
pancréatique, (ii) le pronostic tumoral en dépistant des altérations tardives et donc spécifiques de tumeur
potentiellement métastatique, et (iii) thérapeutique en définissant le profil type des tumeurs sensibles ou
résistantes à la chimiothérapie.
1.4
Références
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Colon cancer screening.
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2. de la Chapelle A
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Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis?
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BJ, Tomlinson I, Alderson D, Holbrook AG, Vyas S, Swarbrick ET, Lewis AA, Phillips RK,
Houlston RS
Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome.
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