Déficit de réparation de l’ADN dans les carcinomes colorectaux

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
168
Réparation
dossier thématique
Déficit de réparation de l’ADN
dans les carcinomes colorectaux
DNA repair deficiencies in colorectal carcinomas
Jean-François Emile1, 2, Romain Ducoudray1
1 EA4340, université de
Versailles, Boulogne.
2 Service de pathologie,
hôpital Ambroise-Paré,
Boulogne.
RÉSUMÉ
Summary
»
Environ 5 % des carcinomes colorectaux sont liés à une
prédisposition génétique monogénique. Parmi les 3 prédispositions
les plus fréquentes, le syndrome de Lynch est dû à une mutation
inactivatrice d’un des gènes du système de réparation des
mésappariements (MMR), et la polypose associée aux mutations du
gène MUTYH est responsable d’un déficit du système de réparation
par excision de bases. Un dépistage des sujets atteints, qui est simple
et peu coûteux pour le syndrome de Lynch, permet une prise en
charge médicale adaptée. Par ailleurs, 10 à 15 % des carcinomes
colorectaux sporadiques ont un déficit du système MMR. Ce déficit
peut être détecté par immunohistochimie, et les carcinomes ont
un pronostic différent aux stades localisés ainsi qu’une sensibilité
particulière aux chimiothérapies adjuvantes.
Mots-clés : Réparation de l’ADN – Mésappariements de bases
Excision de bases – Syndrome de Lynch – MUTYH.
About 5% of colorectal carcinomas are due to a Mendelian
inheritance. Among the 3 most frequent conditions, Lynch
syndrome results from a deficiency of DNA mismatched
repair (MMR), and MUTYH associated polyposis is due to a
base excision repair defect. Screening of affected individuals,
which is simple and inexpensive for Lynch syndrome, improves
medical care. Moreover, 10-15% of sporadic colorectal
carcinomas are MMR deficient. This deficiency can be detected
by immunohistochemistry, and carcinomas have a different
prognosis in localized stages and a specific sensitivity to
adjuvant chemotherapy.
Keywords: DNA mismatched repair – Base excision repair –
Lynch syndrome – MUTYH.
L
es carcinomes colorectaux (CCR) figurent parmi
les 5 cancers les plus fréquents au monde. Leur
incidence était évaluée à 1,23 million de nou-
veaux cas par an dans le monde en 2008, et la morta-
lité à 600 000 personnes par an en 2002 (1). Bien que
les modalités du traitement médicochirurgical soient
très différentes entre les carcinomes coliques et rec-
taux, les données récentes d’analyse pangénomique
montrent que ces 2 tumeurs sont biologiquement
identiques (2).
Environ 30 % des CCR sont d’origine familiale (3), et
5 % sont d’origine monogénique (4). La prédisposi-
tion génétique la plus anciennement connue est la
polypose adénomateuse familiale liée à une muta-
tion constitutionnelle du gène APC (4, 5). Ce gène code
pour une protéine inhibitrice de la voie Wnt, et joue
un rôle majeur dans la carcinogenèse colorectale, avec
des mutations somatiques dans 81 % des CCR spora-
diques (2). Deux autres prédispositions génétiques se
sont aussi avérées être assez fréquentes, et toutes 2 se
caractérisent par des anomalies de la réparation de
l’ADN. Le syndrome de Lynch (également dénommé
HNPCC [Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer])
est dû à des mutations constitutionnelles inactivant
le système de réparation des mésappariements de
l’ADN (MMR [MisMatched Repair]). Des altérations du
système MMR sont également assez fréquemment
observées dans des CCR d’origine sporadique. La poly-
pose associée aux mutations du gène MUTYH (MAP
[MUTYH-Associated Polyposis]) est une prédisposition
de découverte plus récente, et concerne un déficit du
système de réparation de l’ADN par excision de bases
(BER [Base Excision Repair]). Cette revue ne traitera pas
du syndrome de Li-Fraumeni, une autre prédisposition
génétique aux CCR (6), car il nest qu’indirectement lié à
la réparation de l’ADN. Ce syndrome est dû à une muta-
tion germinale du gène codant pour la protéine p53.
Cette dernière est exprimée dans les cellules lorsque
des altérations importantes de l’ADN ne peuvent être
réparées, et induit larrêt du cycle cellulaire et l’apop-
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
169
Déficit de réparation de l’ADN dans les carcinomes colorectaux
tose. Le syndrome de Li-Fraumeni est rare, mais les
altérations somatiques du gène TP53 sont observées
dans 60 % des CCR sporadiques (2).
Le syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch est une prédisposition mono-
génique autosomique dominante à pénétrance
variable (1). Les patients porteurs de cette prédisposi-
tion ont un risque accru de développement de plusieurs
types tumoraux, avec notamment 70 à 80 % de CCR dans
les 2 sexes, et 40 à 60 % de carcinomes de l’endomètre
chez la femme au cours de la vie (7). D’autres cancers
ont également une incidence accrue chez les porteurs
de cette prédisposition, notamment les carcinomes
urothéliaux (bassinet, uretère), de l’intestin grêle, de
l’ovaire, des voies biliaires et de lestomac (8). Cette
augmentation de l’incidence des cancers justifie une
surveillance spécifique des patients présentant cette
prédisposition.
Le dysfonctionnement du système MMR est responsable
de l’accumulation de multiples altérations sur l’ADN
tumoral (figure 1). Ces altérations touchent notamment,
mais pas uniquement, de très nombreuses séquences
répétitives réparties sur une grande partie du génome
et appelées microsatellites. En cas de déficit du système
MMR, les microsatellites deviennent instables : c’est-
à-dire que le nombre de répétitions nucléotidiques
varie. Linstabilité est simple à détecter après amplifi-
cation par PCR (Polymerase Chain Reaction) et mesure
de la taille des microsatellites amplifiés. La méthode a
été standardisée avec l’utilisation de 5 microsatellites,
dont 2 mononucléotidiques (BAT25 et BAT26) et 3 dinu-
cléotidiques (9). On préfère actuellement détecter les
déficits MMR par immunohistochimie (IHC) avec les
anticorps anti-MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6 (10-12). En
effet, l’IHC est aussi sensible et spécifique que la biolo-
gie moléculaire, et peut même permettre de détecter
des déficits en MSH6 qui passent parfois inaperçus à
l’analyse des microsatellites. De plus, l’IHC est rapide et
peu coûteuse. Concrètement, lanalyse est réalisée sur
des coupes de tumeurs fixées et incluses en paraffine,
et consiste à détecter la perte d’expression nucléaire
par les cellules tumorales d’au moins 1 des 4 principales
protéines constituant le complexe de réparation. Dans
la grande majorité des CCR déficients, 2 de ces pro-
téines sont absentes simultanément : MLH1 et PMS2,
ou MSH2 et MSH6 (figure 2, p. 170). Les faux négatifs
sont exceptionnels ; dans ces cas, l’une des protéines
est mutée et non fonctionnelle, mais reste exprimée
dans les cellules tumorales.
En moyenne, 3 % des patients opérés pour un CCR ont
un syndrome de Lynch, et tous ont 3 apparentés ayant
également cette prédisposition aux tumeurs (13, 14).
Le dépistage du syndrome de Lynch chez les patients
atteints de CCR était jusqu’à présent fondé sur des
critères cliniques intégrant principalement l’âge au
moment du diagnostic de CCR, les antécédents person-
nels et familiaux de tumeurs et certaines particularités
histologiques des CCR (15). Le dépistage des patients
atteints d’un syndrome de Lynch permet une augmen-
tation de la survie et de la qualité de vie, grâce à une
prise en charge adaptée (16, 17). Le dépistage diminue
aussi le coût global de la prise en charge (18, 19). Cela
justifierait une modification des pratiques et un dépis-
tage systématique chez tous les patients atteints de
CCR (20). Les résultats de l’IHC et, le cas échéant, de la
recherche de mutations de BRAF permettent d’orienter
Figure 1. Système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR). Les couples de protéines
MSH2/MSH6 et MLH1/PMS2 jouent un rôle central.
1. Mésappariement
2. Reconnaissance de l’erreur
par le complexe MSH2/MSH6
3. Recrutement des
protéines MLH1 et PMS2
4. Incision-excision
des bases mésappariées
5. Action des polymérases
et ligases. Resynthèse
MSH6
MSH6
MSH6
MSH2
MSH2
MSH2
MLH1
PMS2
PMS2
MLH1
Réplication normale
dossier thématique
Réparation
les patients selon un algorithme simple (figure 3) et
de sélectionner les cas qui justifient une consultation
d’oncogénétique.
La polypose associée aux mutations
germinales du gène MUTYH (MAP)
Létude des mutations somatiques du gène APC dans
les CCR de patients atteints de polyposes familiales non
liées à des mutations germinales de ce gène est à l’ori-
gine de l’identification des MAP (21). En effet, les auteurs
ont observé qu’il existait dans certaines familles une
fréquence particulièrement élevée de mutations d’un
type particulier (transversion G:CT:A) [figure 4]. Ces
anomalies étaient évocatrices d’un dysfonctionnement
du BER ; ce qui a orienté les auteurs sur quelques gènes
potentiellement responsables, et permis lidentifica-
tion des mutations germinales de MUTYH. Les patients
atteints de MAP ont généralement des polyposes moins
intenses que ceux atteints de polypose adénomateuse
familiale, avec un nombre de polypes de 10 à 500, et
un âge de découverte en moyenne plus avancé (22). Ils
présentent fréquemment, comme les patients atteints
de FAP, des adénomes duodénaux, qui nécessitent une
surveillance endoscopique et des résections itératives.
Il n’y a pas actuellement de dépistage systématique de
cette prédisposition génétique. Une MAP doit toutefois
être recherchée dans toutes les polyposes non liées à
une mutation du gène APC. La probabilité de détecter
cette affection dépend de l’âge de découverte du CCR
et/ou de la polypose, du nombre de polypes et des
antécédents familiaux, et peut atteindre jusqu’à 17 %
pour certains groupes de patients (22).
Les carcinomes colorectaux sporadiques
avec déficit du système MMR
Environ 15 % des CCR sporadiques ont un déficit du
système MMR, responsable d’une instabilité génétique
de ces tumeurs. La majorité de ces cas sont dus à des
altérations épigénétiques, consistant en une méthy-
lation du promoteur du gène MLH1 à l’origine d’un
défaut d’expression de cette protéine du complexe
MMR. Dans ces CCR, la fréquence des mutations soma-
tiques est 8 fois plus élevée que dans les autres (23).
L’identification de ces CCR déficients est réalisée par
IHC, comme indiqué précédemment (figure 3).
Les CCR localisés (stade II ou III) ayant un déficit MMR
sont de meilleur pronostic que les autres (24, 25). Les
déficits de la réparation de l’ADN sont à lorigine de
Figure 2. Dépistage du syndrome de Lynch sur coupes histolo-
giques. Sur ces coupes de carcinome fixées et incluses en paraf-
fine, la coloration à l’HES montre une tumeur peu différenciée.
Il y a une perte d’expression de MSH2 et MSH6 par les cellules
tumorales, alors que les lymphocytes du stroma les expriment
normalement. Les expressions nucléaires de MLH1 et PMS2
sont normales. Ce patient présentait un syndrome de Lynch.
Figure 3. Algorithme de détermination du statut MMR (système de réparation des mésapparie-
ments) des carcinomes colorectaux et de dépistage des syndromes de Lynch. Cet algorithme de
dépistage systématique permet de n’adresser en consultation d’oncogénétique que les patients
ayant un risque élevé d’avoir un syndrome de Lynch, avec une sensibilité élevée et un coût faible.
Immunohistochimie
Perte de
MSH2 ou
MSH6 ?
Perte de
PMS2 ou
MLH1 ?
Mutation
BRAF ?
NON OUI
NON
NON
NON
OUI
OUI
OUI
MSI : instabilité des microsatellites.
MSS : stabilité des microsatellites.
Consultation
d’oncogénétique
(MSI)
Consultation
d’oncogénétique
(MSI)
Consultation
d’oncogénétique
MSI
sporadique
Critères
cliniques pour
un syndrome
de Lynch ?
MSS
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
171
Déficit de réparation de l’ADN dans les carcinomes colorectaux
nombreuses altérations somatiques de l’ADN dans les
cellules tumorales, dont certaines induisent la synthèse
de séquences protéiques anormales. Ces néo-protéines
peuvent être immunogènes et induire une réponse
immune spécifique (26, 27). De fait, les CCR avec un
déficit MMR sont significativement plus souvent asso-
ciés à une importante infiltration lymphoïde (28, 29).
Or, les CCR ayant un fort infiltrat lymphoïde ont un
meilleur pronostic (30-32). Il est très probable que le
meilleur pronostic des CCR déficients (24, 25) soit lié à
la bonne réponse immune antitumorale induite par les
nombreux néo-antigènes, qui eux-mêmes résultent de
l’accumulation de mutations somatiques.
La sensibilité des CCR ayant un déficit MMR aux chimio-
thérapies adjuvantes est particulière. En effet, le traite-
ment par des combinaisons à base de 5-FU ne diminue
pas le risque de récidive (33, 34). Dans la mesure où
ces tumeurs ont également un meilleur pronostic,
une chimiothérapie adjuvante, qui est le traitement
de référence après résection des CCR à haut risque de
récidive, est, en cas de déficit MMR, non recommandée
pour les CCR de stade II et discutable pour ceux de
stade III. Cela pourrait toutefois être remis en cause si
les résultats concernant leur sensibilité au FOLFOX (35)
étaient confirmés dans des études prospectives.
Conclusion
Les déficits de la réparation de l’ADN sont à l’origine de
prédispositions familiales aux CCR, et sont également
assez fréquents dans des cas sporadiques. Au total,
environ 15 % des CCR sont associés à une instabilité
génétique. Le dépistage systématique des patients
à risque est indispensable pour la mise en place d’un
suivi adapté. Les CCR avec instabilité génétique ont
un pronostic meilleur que ceux avec instabilité chro-
mosomique, probablement en raison de l’induction
d’une réponse immune spécifique ; les indications et
modalités de traitement adjuvant des formes localisées
doivent être discutées spécifiquement.
Figure 4. Système de réparation de l’ADN par excision de bases (BER). Le gène
MUTYH
joue
un rôle central.
G T A C
C A AG G
T
G T C C
C A AG G
T
G T C C
C A AG G
T
G T A C
C A AG G
T
G T C
C A AG G
T
Protéine
MUTYH
Protéine
MUTYH
Protéine
MUTYH
CC
AG G
T
Protéine
MUTYH
CC
AG G
T
G T C C
C A AG G
T
1. Dégât oxydatif, conduisant
à une base G oxydée (oxoG)
2. Transcription : erreur
d’appariement due à l’oxydation
oxoG-A
3. MUTYH reconnaît
spécifiquement
le complexe oxoG-A
4. Excision de la base
mésappariée
5. Remplacement par la bonne
base (C) et recrutement
de la glycosylase OGG1
6. Excision de la base oxo-G
et remplacement par G
non oxydée
OGG1
OGG1
1. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO clas-
sification of tumours of the digestive system. World Health
Organization ; 2010.
2.
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular
characterization of human colon and rectal cancer. Nature
2012;487(7407):330-7.
3.
Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK et al. Environmental
and heritable factors in the causation of cancer − Analyses of
cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl
J Med 2000;343(2):78-85.
4. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary
and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138(6):2044-58.
5. Groden J, Thliveris A, Samowitz W et al. Identification and
characterization of the familial adenomatous polyposis coli
gene. Cell 1991;66(3):589-600.
6.
Wong P, Verselis SJ, Garber JE et al. Prevalence of early onset
colorectal cancer in 397 patients with classic Li-Fraumeni
syndrome. Gastroenterology 2006;130(1):73-9.
7. Beamer LC, Grant ML, Espenschied CR et al. Reflex immu-
nohistochemistry and microsatellite instability testing of
colorectal tumors for Lynch syndrome among US cancer
programs and follow-up of abnormal results. J Clin Oncol
2012;30(10):1058-63.
8.
Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition géné-
tique. Syndrome HNPCC / Lynch. Recommandations et référentiels.
Institut national du cancer ; 2009. http://www.e-cancer.fr/compo-
nent/docman/doc_download/1037-chirurgie-prophylactique-des-
cancers-avec-predisposition-genetique-syndrome-hnpcc--lynch
9.
Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR et al. National
Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for
Références
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012
172
Réparation
dossier thématique
Accédez à la pathologie moléculaire
avec Roche, votre partenaire pour l’avenir
Porté par les valeurs d’innovation et de progrès, Roche Diagnostics s’investit chaque jour dans la recherche
et le développement pour proposer aux pathologistes le meilleur du diagnostic : une offre d’instruments
complète et une large gamme de marqueurs VENTANA®, parmi laquelle celle d’anticorps pour la détection
des instabilités microsatellitaires (MSI).
Aujourd’hui Roche va plus loin et vous ouvre les portes du diagnostic moléculaire avec la PCR et le séquençage :
grâce à ce savoir-faire de pointe et à un accompagnement au quotidien, Roche acquiert une longueur
d’avance dans l’histopathologie et se place comme le partenaire d’aujourd’hui et de demain.
Décembre 2012
AP RTD ALK Ev2.indd 1 22/11/12 09:25
cancer detection and familial predisposition: development
of international criteria for the determination of microsatel-
lite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58(22):
5248-57.
10. Shia J. Immunohistochemistry versus microsatellite
instability testing for screening colorectal cancer patients at
risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome.
Part I. The utility of immunohistochemistry. J Mol Diagn
2008;10(4):293-300.
11. Vasen HF, van der Meulen-de Jong AE, de Vos Tot Nederveen
Cappel WH, Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group.
Familial colorectal cancer risk: ESMO clinical recommenda-
tions. Ann Oncol 2009;20(Suppl. 4):51-3.
12. Legolvan MP, Taliano RJ, Resnick MB. Application of mole-
cular techniques in the diagnosis, prognosis and management
of patients with colorectal cancer: a practical approach. Hum
Pathol 2012;43(8):1157-68.
13.
Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Feasibility of screen-
ing for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer.
J Clin Oncol 2008;26(35):5783-8.
14. Moreira L, Balaguer F, Lindor N et al. Identification of
Lynch syndrome among patients with colorectal cancer.
JAMA 2012;308(15):1555-65.
15. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda
Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch
syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst
2004;96(4):261-8.
16. Gausachs M, Mur P, Corral J et al. MLH1 promoter hyper-
methylation in the analytical algorithm of Lynch syndrome:
a cost-effectiveness study. Eur J Hum Genet 2012;20(7):762-8.
17.
Wang G, Kuppermann M, Kim B, Phillips KA, Ladabaum
U. Influence of patient preferences on the cost-effectiveness
of screening for Lynch syndrome. J Oncol Pract 2012;8(3
Suppl.):e24s-30s.
18. Ramsey SD, Clarke L, Etzioni R et al. Cost-effectiveness of
microsatellite instability screening as a method for detecting
hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Ann Intern Med
2001;135(8 Pt 1):577-88.
19.
Ladabaum U, Wang G, Terdiman J et al. Strategies to iden-
tify the Lynch syndrome among patients with colorectal cancer:
a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2011;155(2):
69-79.
20.
Kastrinos F, Syngal S. Screening patients with colorectal
cancer for Lynch syndrome: what are we waiting for? J Clin
Oncol 2012;30(10):1024-7.
21.
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J et al. Inherited variants
of MYH associated with somatic G:CT:A mutations in colorec-
tal tumors. Nat Genet 2002;30(2):227-32.
22.
Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW et al. Prevalence and
phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with
multiple colorectal adenomas. JAMA 2012;308(5):485-92.
23.
Timmermann B, Kerick M, Roehr C et al. Somatic mutation
profiles of MSI and MSS colorectal cancer identified by whole
exome next generation sequencing and bioinformatics ana-
lysis. PLoS One 2010;5(12):e15661.
24. Parc Y, Gueroult S, Mourra N et al. Prognostic significance of
microsatellite instability determined by immunohistochemical
staining of MSH2 and MLH1 in sporadic T3N0M0 colon cancer.
Gut 2004;53(3):371-5.
25. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of
microsatellite instability and colorectal cancer prognosis.
J Clin Oncol 2005;23(3):609-18.
26. Ishikawa T, Fujita T, Suzuki Y et al. Tumor-specific immu-
nological recognition of frameshift-mutated peptides in
colon cancer with microsatellite instability. Cancer Res
2003;63(17):5564-72.
27. Bauer K, Nelius N, Reuschenbach M et al. T cell responses
against microsatellite instability-induced frameshift peptides
and influence of regulatory T cells in colorectal cancer. Cancer
Immunol Immunother 2012. [Epub ahead of print]
28. Guidoboni M, Gafà R, Viel A et al. Microsatellite instability
and high content of activated cytotoxic lymphocytes identify
colon cancer patients with a favorable prognosis. Am J Pathol
2001;159(1):297-304.
29.
Román R, Verdú M, Calvo M et al. Microsatellite instability
of the colorectal carcinoma can be predicted in the conven-
tional pathologic examination. A prospective multicentric
study and the statistical analysis of 615 cases consolidate
our previously proposed logistic regression model. Virchows
Arch 2010;456(5):533-41.
30. Jass JR. Lymphocytic infiltration and survival in rectal
cancer. J Clin Pathol 1986;39(6):585-9.
31. Pagès F, Berger A, Camus M et al. Effector memory T cells,
early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J
Med 2005;353(25):2654-66.
32. Allard MA, Bachet JB, Beauchet A et al. Linear quantification
of lymphoid infiltration of the tumor margin: a reproducible
method, developed with colorectal cancer tissues, for assessing
a highly variable prognostic factor. Diagn Pathol 2012;7(1):156.
33. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. Tumor microsatellite-
instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-
based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med
2003;349(3):247-57.
34. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G et al. Defective mis-
match repair as a predictive marker for lack of efficacy of
fluoro uracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin
Oncol 2010;28(20):3219-26.
35. Zaanan A, Fléjou JF, Emile JF et al. Defective mismatch
repair status as a prognostic biomarker of disease-free survival
in stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX
chemotherapy. Clin Cancer Res 2011;17(23):7470-8.
Références
Abonnez-vous en ligne !
Bulletin d’abonnement
disponible page 165
www.edimark.fr
1 / 5 100%

Déficit de réparation de l’ADN dans les carcinomes colorectaux

La catégorie de ce document est-elle correcte?
Merci pour votre participation!

Faire une suggestion

Avez-vous trouvé des erreurs dans linterface ou les textes ? Ou savez-vous comment améliorer linterface utilisateur de StudyLib ? Nhésitez pas à envoyer vos suggestions. Cest très important pour nous !