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Cancers digestifs
T. André*
e congrès de l'ASCO 2004 a été marqué essentiellement dans le domaine des tumeurs digestives par les
présentations d’études de phase III de chimiothérapie
adjuvante dans le cancer du côlon et de chimiothérapie palliative dans le cancer du pancréas avancé. Pour la première fois,
une étude avec un large effectif a démontré l’intérêt d’une
chimiothérapie par 5-FU et acide folinique (AF) dans les cancers du côlon de stade II. Le schéma IFL pour les stades III
(irinotécan, 5-FU bolus hebdomadaire et AF) n’améliore pas la
survie sans rechute et la survie globale par rapport au schéma
de la Mayo Clinic. L’abandon définitif du schéma de la Mayo
Clinic a été entériné par deux études qui l’ont comparé en situation adjuvante aux fluoropyrimidines orales (capécitabine
et UFT). Dans le cancer du pancréas avancé, quatre études de
phase III ont été présentées, le standard restant la gemcitabine.
Le GEMOX (gemcitabine + oxaliplatine) est le seul challenger
de la gemcitabine à avoir obtenu un meilleur taux de réponse,
une meilleure survie sans progression (PFS) et une amélioration
du bénéfice clinique, mais sans amélioration statistiquement
significative de la survie globale. Parmi les 775 abstracts soumis dans le domaine digestif, 200 ont été présentés sous forme
de poster, 36 sous forme de poster- discussion et 20 en communication orale.
L
PRÉVENTION DU CANCER COLORECTAL
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (3-hydroxy-2-méthylglutaryl coenzyme A) sont des agents hypolipémiants, qui,
dans une étude randomisée chez des patients avec un infarctus
du myocarde, diminuaient le risque de développer un cancer
colorectal.
CANCERS COLORECTAUX : TRAITEMENT ADJUVANT
L’étude QUASAR a comparé du 5-FU + AF (schéma Roswell
Park : 5-FU bolus + AF hebdomadaire pendant 30 semaines ou
schéma de la Mayo Clinic pendant 24 semaines) versus observation (abstract 3501). Dans cette étude pragmatique, les patients
pouvaient être inclus si leur médecin considérait que l’indication
d’une chimiothérapie adjuvante était incertaine. Trois mille deux
cent trente-neuf patients ont été randomisés, 1 617 dans le bras
observation et 1 622 dans le bras chimiothérapie. Les caractéristiques des patients étaient parfaitement réparties entre les
deux bras avec 92 % de stades I et II, 8 % de stade III, 71 % de
cancers du côlon et 29 % de cancers du rectum ou des deux, un
âge médian de 63 ans, 51 % de schéma de la Mayo Clinic, 6 %
de radiothérapie préopératoire et 8 % de radiothérapie postopératoire. Le suivi médian était de 4,6 ans. Le nombre de décès pendant le traitement était similaire dans les deux bras : 4 et 4,2 %.
La survie sans récidive (RFS) à 5 ans pour tous les patients inclus
était de 77,8 % dans le bras chimiothérapie versus 73,8 % dans
le bras observation (p = 0,001 ; HR à 0,78 ; IC95 : 0,67-0,91). La
survie globale à 5 ans (OS) était de 80,3 % dans le bras chimiothérapie versus 77,4 % dans le bras observation (p = 0,02 ; HR à
0,83 ; IC95 : 0,71-0,97). Tous les sous-groupes tiraient bénéfice
du traitement. Concernant les stades II, 224 décès sont survenus
dans le bras chimiothérapie et 262 dans le bras observation
(p = 0,04), ce qui correspond à un gain de survie globale de 3 %.
Les auteurs concluent à un bénéfice faible, mais significatif en
termes de survie globale (3 %) pour les patients avec un stade II
traités par chimiothérapie (5-FU + AF ± lévamisole) (figure 1).
Une étude cas témoin a été présentée en séance plénière ( a b stract 1). Mille six cent huit cas de cancer du côlon ont été
diagnostiqués en Israël entre 1998 et 2002. Une population de
1 734 cas contrôle y a été appariée. La prise d’inhibiteur de
l’HMG-CoA réductase était associée à un effet protecteur avec
un odds-ratio de 0,46 (IC95 : 0,35-0,60). Cette association persistait après ajustement avec les autres facteurs de risque connus
(âge, hypercholestérolémie, race, aspirine, AINS et faible pénétrance de l’allèle de prédisposition APC I1307K). La prise d’inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est associée à une diminution
de 51 % du risque de cancer colorectal. Des études prospectives
sont nécessaires pour confirmer cette donnée.
* Service d’oncologie médicale, hôpital Tenon, Paris.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
Figure 1. Courbe de survie globale des stades B (stade II) de l’étude
QUASAR.
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L’étude C06 du NSABP (abstract 3508) a comparé un schéma
de 5-FU et AF (schéma Roswell Park) à de l’UFT + AF
(24 semaines de traitement dans les deux bras). Les caractéristiques des patients étaient parfaitement réparties dans les
deux bras, avec respectivement 46 % et 47 % de stades II et 54 %
et 53 % de stades III. Le profil de tolérance était similaire, avec
37 % de toxicité de grade 3-4 et 1 % de décès (durant le traitement) dans les deux bras. Mille deux cent soixante-quatre patients
ont été randomisés, et le suivi médian était de 62 mois. Les résultats des deux traitements étaient identiques en termes de survie
globale (OS) (p = 0,88) et de survie sans maladie (DFS) (p = 0,79).
Les auteurs concluaient à l’équivalence de ces deux schémas en
termes de toxicité, de survie globale et de survie sans maladie.
L’étude X-ACT (abstract 3509) a comparé le schéma Mayo Clinic (FUFOL mensuel pendant 24 semaines) à la capécitabine
(1 250 mg/m2 x 2/j, 14 jours sur 21 pendant 24 semaines).
L’objectif principal de l’étude était de montrer une équivalence
de 3 ans entre les deux bras (puissance de 80 % pour montrer au
moins une équivalence si la limite supérieure de l’intervalle de
confiance à 95 % pour le HR était inférieure à 1,25). Entre 1998
et 2001, 1 987 patients ont été inclus. Le profil de tolérance était
meilleur pour le bras capécitabine avec moins de neutropénies,
de mucites et de diarrhées, mais plus de syndromes mains-pieds
(Ann Oncol 2003;14:1735-43). Les patients inclus étaient tous atteints
de tumeur de stade III. Les caractéristiques des patients étaient les
suivantes : 14 % de T4 et 30 % de N2 dans les deux bras, respectivement 17 % et 20 % des tumeurs étaient peu ou pas indifférenciées (capécitabine versus Mayo Clinic), et l’ACE était supérieur
à la normale chez 20 % des patients dans le bras capécitabine versus 16 % dans le bras Mayo Clinic. La DFS à 3 ans était de
64,2 % dans le bras capécitabine et de 60,6 % dans le bras Mayo
Clinic (p = 0,0528 ; HR à 0,87 ; IC95 : 0,75-1). La RFS à 3 ans
était de 65,5 % dans le bras capécitabine et de 61,9 % dans le bras
Mayo Clinic (p = 0,0407 ; HR à 0,86 ; IC95 : 0,74-0,99). L’OS à
3 ans était de 81,3 % dans le bras capécitabine et de 77,6 % dans
le bras Mayo Clinic (p = 0,0706). Dans l’analyse multivariée, les
facteurs pronostiques étaient la capécitabine (p = 0,01), le sexe
féminin (p = 0,0008), le statut ganglionnaire N2 (< 0,001) et
l’ACE supérieur à la normale (< 0,001). Dans le bras capécitabine, 42 % des patients ont eu une diminution de dose et 57 %
ont été concernés par une réduction de dose ou un report ou une
interruption de traitement. L’objectif principal de cette étude a
été atteint. La capécitabine s’est montrée comparable au schéma
Mayo Clinic en termes de survie globale à 3 ans, associée à une
moindre toxicité, avec une tendance à l’amélioration de la DFS
et de l’OS, en faveur de la capécitabine. La conclusion des auteurs
est que la capécitabine doit remplacer le schéma de la Mayo
Clinic dans les cancers du côlon de stade III (figure 2).
L’étude de l’intergroupe CALGB C89803 (abstract 3500) comparait l'IFL (FU bolus + AF hebdomadaire + irinotécan) à une
association de 5-FU et d'AF selon le schéma de la Mayo Clinic.
Les patients inclus ont tous été opérés d’une tumeur de stade III.
Avec un suivi médian de 2,6 ans, le schéma IFL n’a pas montré
d’amélioration par rapport au bras 5-FU/AF en termes d’OS
(p = 0,81) ou de DFS (p = 0,84). Le nombre de décès toxiques a
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Figure 2. Courbe de survie sans maladie (DFS) de l’étude X-ACT.
été plus élevé dans le bras IFL que dans le bras FUFOL (18 versus 6 ; p = 0,80). Le nombre de décès pendant le traitement a été
de 2,8 % dans le bras IFL et de 1 % dans le bras Mayo Clinic
(p = 0,008). Le schéma IFL est plus toxique que le FUFOL de
la Mayo Clinic, sans diminution du taux de rechute, et ne doit
pas être utilisé dans le traitement des cancers du côlon de stade III.
Une analyse des patients avec un stade II, inclus dans l’étude
MOSAIC (LV5FU2 versus FOLFOX4), a été présentée avec des
données actualisées (abstract 3619). Le risque de rechute pour
les stades II et III était respectivement de 20 et 24 %. Dans l’étude
MOSAIC, si on considère les stades II à haut risque (T4, ou
occlusion, ou perforation, ou tumeur peu différenciée, ou invasion veineuse, ou nombre de ganglions inférieur à dix), la diminution du risque de rechute est alors de 28 %. L’étude MOSAIC
ne permet pas de conclure à l’intérêt d’une chimiothérapie pour
les stades II. Cependant, si la décision de faire une chimiothérapie
est prise en prenant en compte l’évaluation individuelle de leur
risque potentiel de rechute, le schéma FOLFOX4 peut être considéré comme une option thérapeutique pour les stades II à risque.
Une analyse avec des données individuelles de quinze études
randomisées de traitement adjuvant dans le cancer du côlon ( a b stract 3502), a montré qu’il existe une étroite corrélation entre la
DFS à 3 ans et l’OS à 5 ans. Cette étude regroupait des données
individuelles de 17 367 patients. Les caractéristiques des patients
étaient 1 % de stade I, 34 % de stade II et 65 % de stade III. Les
taux de rechute de 1 à 5 ans étaient de 11, 13, 7, 4 et 3 %, et le
délai moyen entre la rechute et le décès était de 1,1 an ; 74 % des
rechutes sont survenues dans les trois premières années ; 95 %
des patients sans rechute de leur maladie à 3 ans étaient en vie à
5 ans ; 86 % des patients ayant rechuté à 3 ans étaient morts à
5 ans. Sur les vingt-deux études analysées, dix-neuf avaient les
mêmes conclusions concernant DFS et OS (14 sans différence,
5 avec une différence significative). Seules trois études présentaient des résultats discordants (différence significative pour DFS,
mais pas pour OS). Ces trois études avaient un p 0,025. Cette
analyse montre une étroite corrélation entre la DFS à 3 ans et
l’OS à 5 ans, avec un petit facteur d’atténuation. La DFS à 3 ans
permet de prédire la survie à 5 ans ; elle est un objectif principal
approprié pour les essais évaluant le traitement adjuvant des
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cancers du côlon par une chimiothérapie à base de 5-FU. L’adoption de la DFS comme critère principal des essais thérapeutiques
évaluant des traitements en situation adjuvante dans le cancer du
côlon devrait permettre un accès plus rapide aux thérapeutiques
prometteuses.
L’étude anglaise déjà publiée avec des résultats à 3 ans (Br J Cancer 2003;88:1959-1965) a été présentée avec des résultats actualisés à 5 ans (abstract 3523). Dans cette étude, 801 patients ont
été randomisés entre 6 mois de FUFOL de la Mayo Clinic versus perfusion continue de 5-FU à la posologie de 300 mg/m2/j
pendant 12 semaines. Ont été inclus dans cette étude les patients
avec cancers du côlon (60 %) ou du rectum (40 %), de stade II
(45 %) ou III (55 %). La perfusion continue de 5-FU pendant
3 mois versus 6 mois de Mayo Clinic était associée avec une tendance à une meilleure RFS à 5 ans (73,3 % versus 66,7 % ;
p = 0,10) et à une meilleure survie globale (OS) (75,7 % versus
71,5 % ; p = 0,0833), et cela avec une toxicité moindre. Les
auteurs concluaient à une probabilité extrêmement faible
(p < 0,005) que 12 semaines de 5-FU en perfusion continue soient
inférieures à 6 mois de 5-FU/AF selon le schéma de la Mayo
Clinic. Ils concluaient également à la nécessité d’explorer des
durées de chimiothérapie inférieures à 6 mois dans le traitement
adjuvant du cancer du côlon. Une analyse du sous-groupe a été
effectuée dans cette étude concernant les cancers du rectum. Les
résultats étaient une amélioration de la RFS pour le bras 5-FU
continu (p = 0,0246) avec une tendance à l’amélioration de l’OS
(p = 0,070). Une analyse de qualité de vie concernant cette même
étude a fait l’objet d’un autre poster (abstract 3625). Les conclusions des auteurs concernant cette présentation étaient que la perfusion continue de 5-FU pendant 3 mois est associée à une
meilleure qualité de vie.
Une étude du CALGB a montré l’intérêt du ganglion sentinelle
dans le cancer du côlon (abstract 3506). La conclusion des auteurs
était que la localisation du ganglion sentinelle ne modifie pas la
nécessité d’élargir la lymphadénectomie chez des patients ayant
des cancers du côlon résécables. L’identification du ganglion
sentinelle par injection de bleu d’isofulfan avec des techniques
classiques d’histopathologie ne permet pas d’augmenter l’incidence de l’envahissement ganglionnaire.
Les résultats de l’étude EORTC 40911-FFCD 9204 ont été présentés. Il s’agissait d’une étude de phase III chez de patients
ayant des cancers du côlon de stades II et III (abstract 3620).
Mille huit cent cinquante-sept patients ont été randomisés pendant la chirurgie et 1 501 avaient les critères d’éligibilité (stade II
ou III). Cet essai posait deux questions :
La question d’une chimiothérapie régionale intrapéritonéale ou
intraportale versus pas de chimiothérapie intrapéritonéale ou
intraportale.
Une deuxième question qui comparait une chimiothérapie
systémique par 5-FU et AF selon le schéma de la Mayo Clinic à
une association de 5-FU et de lévamisole.
Il n’existait aucune différence entre les quatre bras, et la conclusion des auteurs était que la combinaison de chimiothérapie
régionale et systémique n’améliore pas l’efficacité de la chimiothérapie systémique.
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CANCER DU RECTUM ADJUVANT
Une étude japonaise de chimiothérapie adjuvante des cancers du
rectum de stade III par l’UFT (uracil et tégafur) a été présentée
(abstract 3524). Deux cent soixante-quatorze patients ont été
randomisés entre UFT + AF pendant un an versus chirurgie seule.
La RFS à 3 ans était de 78 % dans le bras UFT et de 60 % dans
le bras chirurgie seule (p = 0,0014). Concernant l’OS à 3 ans, elle
était de 91 % pour l’UFT et de 81 % pour la chirurgie seule
(p = 0,0048).
Deux études de phase III ont comparé une radiothérapie préopératoire à une radiochimiothérapie (RT-CT) préopératoire (45 Gy
versus 45 Gy+ à la première et à la cinquième semaines, avec chimiothérapie par 5-FU 350 mg/m2 et AF pendant 5 jours). Les
résultats préliminaires de ces deux études montraient une augmentation du taux de réponse complète histologique dans le bras
RT-CT (abstracts 3504 et 3626). Ces résultats sont en faveur de
l’association RT-CT (tableau I).
Tableau I.
J.F. Bosset
T. Conroy
(abstract 3504) (abstract 3626)
Nombre de patients
1 011
762
Réponse complète histologique (pRC)
– RT préopératoire (45 Gy)
5,3 %
– RTCT préopératoire
14 %
p < 0,001
3%
10 %
p = 0,00001
Conservation sphinctérienne
– RT préopératoire
– RT-CT préopératoire
52,4 %
55,6 %
p = 0,05
51 %
51 %
37,7 %
54,3 %
p < 0,005
2%
14 %
p = 0,00001
Toxicité de grade 2-4 et 3-4
– RT préopératoire
– RT-CT préopératoire
M.S. Roth (abstract 3505) a présenté les résultats de l’étude R03
du NSABP comparant une RT-CT pré- versus postopératoire. La
RT-CT préopératoire versus la RT-CT postopératoire améliorait
de façon non significative la RFS (p = 0,08) et l’OS (p = 0,14).
Le taux de réponse complète histologique était corrélé de façon
statistiquement significative avec une augmentation de la RFS et
de l’OS (p < 0,05).
Cinq études de phase II d’association RT-CT avec capécitabine ± oxaliplatine ont été présentées en poster (abstracts 3538,
3552, 3559, 3575 et 3607). Les résultats préliminaires de ces
quatre études sont encourageants. L’étude du GERCOR a montré la faisabilité de l’association 45 Gy en 5 semaines avec de la
capécitabine à la dose de 825 mg/m2 x 2/j durant toute la durée
de la radiothérapie (abstract 3538). La tolérance de cette association était bonne, avec l’absence de grade 3-4 hématologique
et 3 % de diarrhée grade 3-4. Sur les 51 patients inclus, 50 ont
pu avoir l’exérèse de leur tumeur avec un taux de réponse complète histologique de 24 % ; 29 patients ont eu une chirurgie
conservatrice. Sur ces 29 patients, 3 ont pu avoir une chirurgie
conservatrice, alors qu’une amputation était initialement prévue.
Cette association radiochimiothérapie simple, qui ne nécessite pas
la pose d’un site implantable, est donc bien tolérée, avec un taux
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Tableau II.
Capécitabine-RT
J. Dunst
(abstract 3559)
Capécitabine-RT
B. Dupuis
(abstract 3538)
XELOX-RT
R. Glynne-Jones
(abstract 3575)
XELOX-RT
L.R. Duck
(abstract 3552)
Cancer du rectum (localement avancé)
T2 à T4 en écho-endoscopie
79
51
62
31
Dose de radiothérapie
50,4 Gy
45 Gy
45 Gy
45 Gy
Dose de capécitabine
825 mg/m2 x 2/j
825 mg/m2 x 2/j
650 mg/m2 x 2/j
825 mg/m2 x 2/j
Dose d’oxaliplatine
0
0
130 mg/m J1-J29
50 mg/m2/sem.
Diarrhée grade 3-4
7%
3%
ND
22 %
Neutropénie grade 3-4
10 %
0%
ND
1%
CR histologique
ND
24 % (12 patients sur 50)
ND
1 patient sur 17
Maladie résiduelle faible (microfoci)
ND
12 %
ND
5 patients sur 17
2
ND : non déterminé
de réponse complète histologique comparable à celui obtenu avec
une association de 45 Gy avec du 5-FU en perfusion continue et
supérieur à la radiothérapie seule. Des études de phase III sont
nécessaires (tableau II).
Une étude de phase II a testé l’association oxaliplatine et 5-FU
en perfusion continue durant une radiothérapie (50,4 Gy) chez
des patients ayant un cancer du rectum avancé (43 patients ayant
un stade T3 et 10 un stade T4). Le taux de réponse complète histologique était de 22,7 %, et 36 % des patients qui avaient une
tumeur à moins de 5 cm de la marge anale ont pu avoir une
conservation sphinctérienne. La tolérance de l’association a été
acceptable, avec 7 % de diarrhée de grade 3 (abstract 3607).
Les résultats de tolérance de l’étude 98 de l’AERO, devenue un essai
intergroupe, ont été présentés en poster par P. Piedbois (abstract
3549). Cette étude randomisée pour des cancers du rectum de
stade II ou III après chirurgie (radiothérapie néoadjuvante recommandée) comparait une chimiothérapie à base de 5-FU et AF
(FUFOL de la Mayo Clinic ou LV5FU2) à LV5FU2 + irinotécan.
Il existe une augmentation des toxicités de grade 3-4 quand on
compare le LV5FU2 + irinotécan au LV5FU2, avec cependant
une tolérance acceptable de l’association LV5FU2 + irinotécan.
La toxicité du FUFOL de la Mayo Clinic est tout à fait similaire
à celle de l’association LV5FU2 + irinotécan. La radiothérapie
préopératoire n’augmente pas le risque de diarrhée de grade 3-4,
notamment chez les patients traités par irinotécan. L’inclusion
dans cette étude continue.
CANCERS COLORECTAUX MÉTASTASTIQUES
Chimiothérapie
Une analyse de plusieurs études randomisées (abstract 3504),
dans le cancer colorectal métastatique, de chimiothérapie à base
de 5-FU, AF et/ou irinotécan, a montré qu’il existait une étroite
corrélation entre le temps de progression tumorale (TTP) et l’OS.
Ces résultats renforcent l’hypothèse que le TTP pourrait être pris
pour objectif principal des essais thérapeutiques de phase III dans
le cancer colorectal métastatique.
L’étude OPTIMOX 1, présentée en poster/discussion, comparait
deux stratégies thérapeutiques : soit du FOLFOX4 jusqu’à
progression, soit une alternance de 6 cycles de FOLFOX7 avec
110
maintenance par du LV5FU2 simplifié avec réintroduction du
FOLFOX7(abstract 3525) en cas de progression sous LV5FU2
simplifié ou après 12 cycles de LV5FU2 simplifié. Les résultats
définitifs de cette étude montrent que les deux bras thérapeutiques
sont identiques en termes de taux de réponse, de survie sans progression, de durée de contrôle de la maladie et de survie globale.
La dose intensité d’oxaliplatine (130 mg/m2 versus 85 mg/m2)
n’est donc pas essentielle en première ligne de chimiothérapie
chez les patients métastatiques. Du point de vue de la tolérance,
il y avait moins de neutropénie et de neuropathie de grade 3-4,
mais plus de thrombopénie avec le FOLFOX7. Quand on rentre
dans le détail de cette étude, le taux de réintroduction est de 56 %
dans le bras FOLFOX7, de 46 % dans le cadre du protocole et
de 10 % après (21 % de violation de protocole : investigateurs
qui n’ont pas réintroduit l’oxaliplatine, alors qu’ils auraient dû
le faire). Ce fait peut expliquer l’absence de différence entre les
deux bras, probablement amplifiée par le fait que, chez 27 % des
patients traités dans le cadre du bras FOLFOX4, l’oxaliplatine a
été réintroduit après une période d’arrêt. La réintroduction de
l’oxaliplatine n’augmente pas l’incidence des neuropathies. Cette
étude valide le concept d’arrêter l’oxaliplatine après 6 cycles
pour se donner la possibilité d’une réintroduction plus tardive.
Dans cette étude OPTIMOX 1, deux sous-groupes de patients
ont été étudiés. Le premier groupe concerne les patients âgés
de plus de 75 ans (abstract 3571). Il n’y avait pas de différence
de tolérance des FOLFOX, qu’ils soient 4 ou 7, entre les patients
de plus ou moins de 75 ans. Le taux de réponse et la médiane de
survie obtenus chez ces patients âgés étaient tout à fait comparables
à ceux des patients plus jeunes (âge < 76 ans). Le deuxième sousgroupe de patients analysé était celui des patients de mauvais
pronostic, défini par des phosphatases alcalines supérieures à
trois fois la normale (abstract 3565). Il est intéressant de noter
que, dans cette population, le taux de réponse et la tolérance
étaient identiques aux patients de meilleur pronostic (phosphatases
alcalines inférieures à trois fois la normale), avec une médiane
de survie globale de 12 mois.
L’étude OPTIMOX 2/célécoxib (phase II) étudiait l’association
FOLFOX7 + célécoxib (6 cycles) avec poursuite du célécoxib
pendant une période de pause avec reprise de la chimiothérapie
à progression (abstract 3554). Le taux de réponse objective dans
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cette étude était de 47 %. Le célécoxib ne semble pas augmenter
le taux de réponse du schéma FOLFOX7. De plus, la survie sans
progression obtenue était de 6 mois, le célécoxib n’apparaissant
pas aussi actif que le schéma LV5FU2 simplifié dans la chimiothérapie de maintenance après 6 cycles de FOLFOX7 (comparaison avec les résultats de l’étude OPTIMOX 1, où la survie sans
progression du bras FOLFOX7-LV5FU2 simplifié était de
9 mois). La toxicité de l’association FOLFOX7/célécoxib est
modérée, avec, en toxicité de grade 3-4, 7,1 % de neutropénie,
21,4 % de thrombopénie et 9,5 % de neuropathie périphérique.
Dans la mesure où la majorité des patients étaient en progression
(critère RECIST) après 2 mois d’arrêt de la chimiothérapie, les
auteurs concluaient à la nécessité de nouveaux critères pour définir après une pause thérapeutique le moment de réintroduction
de la chimiothérapie.
Les résultats de l’étude EORTC 05963 (abstract 3526) comparant le schéma FOLFOX2 à 4 jours de chimiothérapie chronomodulée associant 5-FU, AF et oxaliplatine dans des cancers
colorectaux en première ligne métastatique, ont été présentés.
Cinq cent cinquante-quatre patients ont été inclus dans cette étude
randomisée, et la conclusion des auteurs était qu’il n’existait pas
de différence en termes d’OS et de PFS entre les deux bras. La
médiane de survie était de 18,7 mois dans le bras FOLFOX2 et
de 19,6 mois dans le bras chronomodulé, avec un profil de toxicité différent, mais bas pour les deux bras. Les toxicités de
grade 3-4 étaient respectivement pour FOLFOX2 versus chronomodulé : 25 % versus 7 % pour la neutropénie (p < 0,001), 10,8 %
versus 28,3 % pour la diarrhée (p < 0,001) et 6,8 % versus 13,8 %
(p < 0,001) pour la mucite.
A. Grothey (abstract 3534) a présenté les résultats en deuxième
ligne d’une étude de phase II randomisée dont le design ressemblait à l’étude de Tournigand et qui randomisait CAPOX (capécitabine + oxaliplatine) versus CAPIRI (capécitabine + irinotécan) en première ligne avec crossover en deuxième ligne. Le taux
de réponse en deuxième ligne était pour le CAPOX de 13 % et
pour le CAPIRI de 21 %, avec une PFS de respectivement 4,3 et
5,1 mois et une OS de respectivement 10,6 et 9,6 mois.
Une étude de phase II randomisée a étudié en première ligne
l’association UFT + AF + oxaliplatine (TEGAFOX) ou irinotécan (TEGAFIRI) (abstract 3545). Soixante-quatre patients ont
été traités avec le schéma TEGAFOX et 56 avec le schéma
TEGAFIRI. Le taux de réponse de survie sans progression
et d’OS était, dans le bras TEGAFOX, de respectivement 31%,
5,88 mois et 18,2 mois, versus 30 %, 5,75 mois et 15,4 mois dans
le bras TEGAFIRI. La tolérance des deux schémas était acceptable avec, en ce qui concerne les toxicités de grade 3-4, 10 % de
neutropénie dans le TEGAFOX et 36 % dans le TEGAFIRI avec
11 % de diarrhée dans le bras TEGAFOX et 22 % dans le bras
TEGAFIRI.
Une analyse (abstract 3576) a comparé la tolérance et l’efficacité du schéma FOLFIRI (LV5FU2 simplifié + irinotécan) au
schéma LV5FU2 + irinotécan à partir des 254 patients inclus
dans deux études randomisées (Lancet 2000;355:1041-7 et J Clin
Oncol 2004;22:229-37). Le taux de réponse objective et la
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médiane de survie sans progression étaient respectivement de
33,1 % et 5,7 mois pour les patients traités par LV5FU2 + irinotécan et de 56 % et de 8,7 mois pour ceux traités par FOLFIRI.
Bien qu’il ne s’agisse pas d’une étude randomisée, la comparaison statistique a été faite avec une différence significative sur les
taux de réponse (p < 0,01), sans différence significative sur la PFS
(p = 0,12) en faveur du FOLFIRI. L’analyse de la tolérance a
montré que les nausées et les vomissements étaient plus fréquents
dans le bras FOLFIRI, et que les neutropénies étaient plus fréquentes dans le bras LV5FU2 + CPT11.
Une étude de phase II randomisée (abstract 3599) a comparé le
FOLFOX4 au TOMOX (Tomudex® + oxaliplatine) en première
ligne de cancers colorectaux métastatiques (51 patients dans le
bras FOLFOX4 et 57 dans le bras TOMOX). Le taux de réponse
objective et de PFS était respectivement de 42 % et 6 mois pour
le bras FOLFOX4 et de 49 % et 3,9 mois pour le bras TOMOX.
La médiane de survie était de 15,5 mois pour le TOMOX, mais
n’était pas encore atteinte pour le bras FOLFOX4. Une étude de
phase II (cancers colorectaux métastatiques) a montré la faisabilité de l’association du schéma LV5FU2 simplifié avec
260 mg/m2 d’irinotécan (abstract 3601). Ce schéma a pu être
administré à 80 % des patients avec un bon contrôle de la maladie (50 % de réponse objective et 31 % de stabilisation).
L’équipe de Paul-Brousse a présenté une série de patients ayant
des métastases hépatiques initialement non résécables, rendues
résécables par une chimiothérapie avec analyse des facteurs pronostiques et résultats à long terme (abstract 3550). La chimiothérapie a permis de pratiquer l’exérèse de métastases hépatiques
chez 13 % des patients qui avaient initialement des métastases non
résécables, avec un espoir de rémission à long terme (36 % de survie à 5 ans). Une analyse multivariée a trouvé quatre facteurs pronostiques indépendants associés à une survie péjorative : primitif
rectal, nombre de métastases 3, CA 19,9 > 100 UI/l et existence
d’une carcinose péritonéale et d’adénopathies métastatiques. La
survie à 5 ans en fonction de la présence de 0, 1, 2, 3 ou 4 de ces
facteurs était respectivement de 60, 30 à 40, 10 à 18 et 0 à 3 %.
Une étude prospective de phase II (abstract 3613) a étudié l’association oxaliplatine + irinotécan + LV5FU2 simplifié chez des
patients avec métastases hépatiques non résécables de cancer colorectal (abstract 3613). Il s’agissait de patients qui ne pouvaient
pas initialement avoir une résection optimale de leur(s) lésion(s),
mais qui étaient susceptibles de devenir résécables en cas d’une
bonne diminution après chimiothérapie. Sur les 34 patients inclus,
25 ont été considérés comme éligibles par un comité d’experts
indépendants. Le taux de réponse objective était de 72 %. Dans
cette population qui ne pouvait pas être considérée initialement
comme optimale pour une résection, 37,5 % ont eu une résection
R0 et 91,7 % ont pu recevoir la totalité de leur traitement avec une
résection et/ou d’autres procédures d’ablation (radiofréquence ou
cryothérapie).
Bévacizumab
Les résultats de l’impact des traitements de deuxième ligne des
patients inclus dans l’étude AVF2107 (IFL + bévacizumab versus
IFL + placebo [Hurwitz H et al. N Engl J Med 350;23:2335-42])
ont été présentés (abstract 3517). Un total de 231 (56,2 %) et
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222 (56,2 %) patients ont reçu une chimiothérapie de deuxième
ligne avec ou sans oxaliplatine (tableau III).
Tableau III.
Bras 1
IFL/placebo
Bras 2
IFL/bévacizumab
Pas d’oxaliplatine Oxaliplatine Pas d’oxaliplatine Oxaliplatine
en 2e ligne
en 2e ligne
en 2e ligne
en 2e ligne
(n = 122)
(n = 109)
(n = 125)
(n = 97)
PS 0/1
57/43
64/36
63/37
55/45
OS (mois)
15,8
22,2
19,6
25,1
p
< 0,0001
< 0,0011
Dans cette étude, dans laquelle le schéma IFL (± bévacizumab)
a été administré en première ligne, l’administration d’une chimiothérapie de deuxième ligne avec de l’oxaliplatine était associée à une amélioration de la survie globale. Le sous-groupe de
patients ayant reçu de l’IFL + bévacizumab en première ligne,
suivis d’une chimiothérapie avec de l’oxaliplatine en deuxième
ligne, avait une médiane de survie de 25,1 mois. Cela suggère
qu’une première ligne avec bévacizumab et deux agents de
chimiothérapie, suivie en deuxième ligne par une troisième chimiothérapie active, est une stratégie de prise en charge optimale
du cancer colorectal métastatique.
Le bévacizumab a fait l’objet d’une étude randomisée ( a b stract 3516) : FUFOL (Roswell Park) + bévacizumab versus
FUFOL (Roswell Park) + placebo pour les patients qui
n’étaient pas susceptibles de recevoir de l’irinotécan en première ligne (âge > 65 ans et/ou PS 1 ou 2 et/ou albumine sérique
3,5 g/dl et/ou antécédent de radiothérapie sur l’abdomen
ou le pelvis). Deux cent neuf patients présentant un cancer
colorectal métastatique ont été randomisés entre un traitement
par FUFOL (5-FU bolus 500 mg/m2, AF 500 mg/m2, schéma
hebdomadaire 6 semaines/8) + placebo, et un traitement par
FUFOL + bévacizumab (5 mg/kg tous les 15 jours). L’aveugle
était levé à la progression, et les patients sous bévacizumab
pouvaient continuer à recevoir cet anti-VEGF en combinaison
avec un traitement de seconde ligne. L’objectif principal de
l’étude était l’OS. Les patients randomisés dans le bras
IFL + bévacizumab ont eu significativement plus de réponse
que les patients du bras FUFOL + placebo (26 % versus
15,2 % ; p = 0,055) ; la survie sans progression a été significativement améliorée (9,2 mois versus 5,5 mois ; p = 0,0002),
et il existait une amélioration non statistiquement significative
de l’OS (16,6 mois versus 12,9 mois ; p = 0,16). Un traitement
de deuxième ligne a été administré à 50 % des patients des deux
bras. Au total, 87 % des patients du bras bévacizumab et 71 %
des patients du bras placebo ont présenté une toxicité de
grade 3-4. Le pourcentage de décès dans les 60 premiers jours
était identique entre les deux bras (4 %). Les toxicités principales (grade 3-4) ont été la diarrhée (40 % versus 39 %) et la
leucopénie (7 % versus 5 %). Une attention toute particulière
a été portée aux événements vasculaires (grade 3-4) : une
hypertension artérielle a été plus fréquemment observée sous
bévacizumab (16 % des patients versus 3 %), mais les phéno114
mènes thromboemboliques (18 % dans les deux bras) ou
hémorragiques (3 % versus 5 %) n’ont pas été différents entre
les deux bras. Deux patients (1,9 %) du bras bévacizumab ont
présenté une perforation digestive.
Anti-EGFR
Les résultats de trois études de phase II : FOLFOX4 + cetuximab,
FOLFIRI + cetuximab, et FOLFOX4 + gefitinib, ont été présentés (abstracts 3512, 3513 et 3514). Les patients inclus sur-exprimaient l’EGFR dans les deux premières études et n’étaient pas
évalués dans la dernière (81 % des patients screenés étaient
EGFR+ dans l’étude avec FOLFOX4 et 85 % dans l’étude avec
FOLFIRI). Dans l’étude avec le FOLFIRI, deux paliers de dose
ont été étudiés. La tolérance du premier palier étant acceptable,
l’augmentation des doses à un deuxième palier a permis de traiter 40 patients avec 400 mg/m2 d’AF, un bolus de 400 mg/m2
de 5-FU, 180 mg/m2 d’irinotécan et 2 400 mg/m2 de 5-FU en
perfusion continue. Ces résultats encourageants sont préliminaires et devront être actualisés avec, notamment, la DFS qui n’a
pas été communiquée pendant ce congrès. Dans l’étude avec
FOLFOX4 + gefitinib, 45 patients avait été prétraités (26 avec
irinotécan) en supplément des 30 patients traités en première
ligne. Pour les patients prétraités par irinotécan, le taux de réponse
partiel était de 33 % (tableau IV).
Tableau IV.
FOLFOX4
+ cetuximab
(abstract
3512)
Nombre de patients
(EGFR +)
Taux de réponse
Taux de réponse confirmée
FOLFIRI FOLFOX4
+ cetuximab + gefitinib
(abstract
(abstract
3513)
3514)
42
40
30
81 % (5 % de CR)
–
77%
64,3 %
43 %
53 %
Stable
17 %
45 %
20 %
Maladie progressive
2%
12 %
3%
Diarrhée grade 3-4
26 %
14,3 %
55 %
Neutropénie grade 3-4
14 %
11,9 %
50 %
Syndrome acnéiforme
ade 3-4
21 %
4,8 %
8%
Une étude de phase II (abstract 3580) a étudié chez les patients
ayant un cancer colorectal métastatique et ayant reçu une seule
ligne de chimiothérapie (74 % à base d’irinotécan et 26 %
sans irinotécan) l’association de capécitabine + oxaliplatine et
Tarceva®. La dose de Tarceva® était de 150 mg/j ; 27 patients ont
à ce jour été inclus, et le taux de réponse confirmé est de 24 %.
La médiane de PFS était de 5,3 mois. La tolérance de cette association a été marquée essentiellement, en dehors des toxicités
habituelles, par une toxicité cutanée. L’étude de phase I avec
escalade des doses de Tarceva® a permis d’établir que le
schéma à évaluer en phase II était une association de
capécitabine 1 650 mg/m2 J1-J14 avec 130 mg/m2 d’oxaliplatine
à J1 (J1 = J21) associé à du Tarceva® à la posologie de 100 mg/j
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(abstract 3585).
Les résultats de deux études de phase II, l’une avec le cetuximab et
l’autre avec le panitumumab (ABX-EGF) ont été présentés ( a b stracts 3510, 3511). Les patients inclus surexprimaient l’EGFR dans
les deux études (positif 1+, 2+, ou 3+ dans l’étude avec le cetuximab avec 9 patients ne surexprimant pas et 2 ou 3+ sur de 10 %
des cellules évaluées ou 1, 2 ou 3+ à 10 %, mais 2 ou 3+ sur moins
de 10 % des cellules évaluées dans l’étude avec le panitumumab).
Dans ces deux études, il n’existait pas de corrélation entre le taux
de réponse et l’intensité d’expression de EGFR en immunohistochimie. Dans l’étude avec le cetuximab, sur 9 patients dont la tumeur
ne surexprimait pas l’EGFR, 8 ont présenté un rash acnéiforme,
Tableau V.
Cetuximab
Panitumumab
ABX-EGF
400 mg/m2
puis 250 mg/m2/sem.
2,5 mg/m2/sem.
Nombre de patients (EGFR+)
336
148
Nombre de patients
340
148
Traitement antérieur
– 5-FU
– irinotécan
– oxaliplatine
100 %
100 %
100 %
100 %
96 %
42 %
Taux de réponse
11,6 %
10 %
Stable
31,8 %
38 %
81 jours (5 % de CR)
5,2 mois
Dose
Durée de réponse médiane
Survie sans progression (PFS)
–
2 mois
Survie globale (OS)
6,7 mois
7,9 mois
Réaction allergique
19 patients
1 patient
6%
3%
Syndrome acnéiforme grade 3-4
1 a présenté une réponse et 3 une stabilisation (tableau V).
Des études de phase II ont étudié l’association capécitabine + irinotécan (XELIRI) ou capécitabine + oxaliplatine (XELOX) en
première ligne dans le cancer du côlon métastatique avec rien de
très nouveau, puisque des résultats ont déjà été publiés sur ce
sujet. Le XELIRI a été évalué chez 52 patients en première ligne
(abstract 3602). Le taux de réponse était de 57 %, avec une PFS
à 7,8 mois et une OS de 16,8 mois. Les toxicités de grade 3-4
étaient : neutropénie 26 %, diarrhée 20 %, vomissements 12 %,
syndrome mains-pieds 6 %.
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fréquents (< 10 %) en dehors des alopécies de grade 3 (trois bras),
la diarrhée (15 % dans le TCF) et les nausées (18 % dans TC et
Tableau VI.
Nombre de patients
TC
TCF
ECF
38
41
40
Réponse objective (%)
42
55
46
PFS (mois)
4,3
7,3
5
Survie globale (OS en mois)
11
10,4
8
TCF) (tableau VI).
Une étude de phase II a testé l’association épirubicine-adriamycine/docétaxel en première ligne dans des cancers de l’estomac
avancés (abstract 4062). La tolérance de ce schéma a été marquée par 39 % de neutropénie de grade 3-4 sans décès toxique.
Le taux de réponse est de 19,4 %, avec une PFS et une OS
médiane de respectivement 18 et 52 semaines. Soixante et un pour
cent des patients ont pu recevoir une chimiothérapie de deuxième
ligne, le plus souvent avec sel de platine. Le taux de réponse
obtenu démontre une activité modérée de cette association, équivalente à ce qui avait été obtenu en deuxième ligne. Cependant,
l’OS de 12 mois peut être considérée comme encourageante et
peut être expliquée en partie par l’activité des deuxièmes lignes
et l’absence de résistance croisée avec les deuxièmes lignes. Une
autre étude de phase II, coréenne (abstract 4074), a testé l’association capécitabine + épirubine + cisplatine. Le taux de réponse
était de 59 %, avec une médiane de survie globale de 9,6 mois ;
5 % des patients ont présenté une neutropénie de grade 4 et 19 %
une neutropénie fébrile. La dose recommandée de capécitabine
est de 1 000 mg/m2 x 2/j de J1 à J14, associée à 50 mg/m2 d’épirubicine et 60 mg/m2 de cisplatine tous les 21 jours.
Dans le cancer de l’estomac avancé, une étude de phase II a testé
l’association LV5FU2 + 180 mg/m2 d’irinotécan chez les patients
progressifs après une première ligne de chimiothérapie pour maladie avancée (85 % une ligne et 15,4 % deux lignes de chimiothérapie). Le taux de réponse était de 10,3 %, avec une médiane
de survie sans progression de 3,3 mois. Les auteurs concluaient
à l’activité de cette association chez des patients prétraités pour
un cancer de l’estomac avancé.
Une analyse du devenir des patients âgés de plus de 70 ans inclus
dans trois études randomisées successives a montré que le bénéfice engendré en termes de réponse, de survie sans progression
et de survie globale était le même que chez les patients de moins
de 70 ans, sans augmentation de la toxicité (abstract 4018).
CANCER DE L’ESTOMAC
Métastatique (aucune phase III n’a été présentée
dans le cancer de l’estomac)
Une étude randomisée de phase II a évalué l’association docétaxel 85 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 (TC) versus docétaxel
85 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 + 5-FU 300 mg/m2/sem. (TCF)
versus ECF (abstract 4020). Des neutropénies fébriles sont survenues sur 10 des 21 premiers patients traités avec du docétaxel,
et les doses de ce cytotoxique ont par la suite été diminuées
à 75 mg/m2. Les grades 3-4 non hématologiques étaient peu
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
CANCER DU PANCRÉAS
Adjuvant
Une étude de phase II du GERCOR (abstract 4111) a étudié une
association radiochimiothérapie associant du 5-FU en perfusion
continue à la dose de 250 mg/m2 avec une radiothérapie délivrant
45 Gy en 5 semaines avec un supplément de 10 Gy dans un petit
volume correspondant au siège de la tumeur, en situation
adjuvante après exérèse d’un adénocarcinome du pancréas.
La tolérance de cette association était bonne, avec un taux de 10 %
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de toxicité de grade 3-4. Sur les 80 patients inclus, 66 ont rechuté,
51 % sous forme métastatique unique, 20 % sous forme de
rechute locale et 29 % associant rechute métastatique et rechute
locale. La médiane de survie sans rechute était de 9,7 mois, avec
une médiane de survie globale de 20,3 mois. Les auteurs
concluaient à la faisabilité de cette association et à sa bonne tolérance. Cette étude démontre qu’il est possible d’augmenter les
doses par rapport aux 45 Gy classiquement effectués. Le contrôle
local relativement bon de la maladie et la bonne tolérance de ce
schéma rendent possible son association avec les programmes de
chimiothérapie pour essayer de diminuer le risque de rechute
locale des patients ayant eu une résection d’un adénocarcinome
du pancréas.
Localement avancé ou métastatique
Quatre études randomisées dans le cancer du pancréas ont été présentées en communication orale, témoignant de l’intérêt porté à
cette pathologie antérieurement “délaissée” ; ces quatre études ont
en commun le bras contrôle par gemcitabine seule, et ont testé
comme bras expérimental l’exatécan (DX-8951F, inhibiteur de
la topo-isomérase-1, hydrosoluble et hexacyclique), la gemcitabine + l’exatécan (DX-8951F), la gemcitabine + le pemetrexed
et la gemcitabine + l’oxaliplatine (abstracts 4005, 4006, 4007 et
4008). Les trois premières études sont négatives en ce qui
concerne la survie sans progression et la survie globale.
Les résultats définitifs de l’étude GEM-GEMOX ont été présentés
par C. Louvet (abstract 4008). La gemcitabine était administrée
selon le schéma classique de Burris (1 000 mg/m2 en 30 mn
x 1/sem.). Dans le bras GEMOX, la gemcitabine était administrée à la dose de 1 000 mg/m2 en perfusion de 10 mg/m2/mn
à J1 et l’oxaliplatine à la dose de 100 mg/m2 en perfusion de
deux heures à J2 ; le traitement était administré toutes les
deux semaines. Trois cent treize patients étaient éligibles et ont
été traités dans le cadre du protocole : 156 dans le bras gemcitabine et 157 dans le bras GEMOX. Le GEMOX a engendré significativement plus de thrombopénies de grade 3-4 (14 % versus
3,2 %), de vomissements de grade 3-4 (8,9 % versus 3,2 %)
et, comme cela était attendu, de neuropathies de grade 3 (19,1 %
versus 0 %). Cependant, la tolérance globale n’était pas différente
entre les deux bras (39,7 % de toxicité maximale de grade 3-4
pour le bras GEM versus 52,2 % pour le GEMOX ; p = 0,03). Le
taux de réponse (26,8 % versus 17,3 % ; p = 0,04), le taux de
bénéfice clinique (38,2 % versus 26,9 % ; p = 0,03) et la survie
sans progression étaient en faveur du bras GEMOX (5,8 mois versus
3,7 mois ; p = 0,038). L’OS était de 9 mois dans le bras GEMOX
versus 7,1 mois dans le bras gemcitabine (p = 0,13). En faisant
l’analyse de l’OS à 8 mois (objectif principal de l’essai), le
nombre de patients survivants était de 56,5 % pour le bras
GEMOX et de 45,3 % pour le bras gemcitabine (p = 0,048, mais
log-rank = 0,064). Cinquante-deux pour cent des patients ont
reçu une chimiothérapie de deuxième ligne dans le bras GEMOX
et 53,1 % dans le bras gemcitabine ; 32,8 % de ces deuxièmes
lignes comportaient un sel de platine dans le bras GEMOX et
71,8 % dans le bras gemcitabine. Les résultats de cette étude
confirment la bonne tolérance et la bonne efficacité du GEMOX
en termes de taux de réponse, de survie sans progression et de
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bénéfice clinique. La survie globale (2 mois de différence) n’est
pas statistiquement significative (les résultats sont meilleurs dans
les deux bras par rapport aux hypothèses : 7,1 mois versus 9 mois
au lieu de 6 mois versus 8 mois. Cela soulève la question du
manque de puissance statistique et/ou de l’impact des deuxièmes
lignes (crossover). De plus, il n’est pas possible de déterminer si
c’est l’oxaliplatine, l’infusion de la gemcitabine en 100 minutes
ou la combinaison des deux qui est responsable des meilleurs
résultats du bras GEMOX (figure 3).
Figure 3. Courbe de survie globale de l’étude gemcitabine-GEMOX.
Une étude de phase II a évalué l’association GEMOX chez des
patients ayant un cancer du pancréas avancé en deuxième ligne
après progression sous gemcitabine en monothérapie. Trentetrois patients ont été inclus (abstract 4119). Le taux de réponse
objective obtenu est de 25 %, avec 4,2 % de survie sans progression et 6 mois de survie globale, avec un bénéfice clinique
obtenu chez 50,8 % des patients. Les auteurs concluaient à
l’efficacité de cette association en deuxième ligne de chimiothérapie.
Une étude de phase II randomisée a évalué chez 259 patients
ayant un cancer du pancréas métastatique (abstract 4011), la
gemcitabine à 10 mg/m2/mn versus gemcitabine + cisplatine
versus gemcitabine + docétaxel versus gemcitabine + irinotécan.
Les auteurs concluaient au fait que la gemcitabine en monothérapie à 10 mg/m2/mn donnait des résultats similaires à ceux des
associations évaluées (tableau VII).
Tableau VII.
GemciGemciGemciGemcitabine
tabinetabinetabine2
10 mg/m /mn cisplatine docétaxel irinotécan
Nombre de patients
45
45
49
44
Réponse objective
10,2 %
10 %
11,5 %
7,5 %
Patients survivants
à 6 mois
53 %
51%
45%
48 %
PFS (mois)
3,19
4,5
3,52
3,98
Neutropénie grade 3-4
46 %
47 %
29 %
20 %
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Une étude de phase II randomisée a évalué chez des patients ayant
des cancers du pancréas avancés (abstract 4064), l’association gemcitabine + cisplatine versus gemcitabine monothérapie. Le taux de
réponse était similaire dans les deux bras, 5 % dans le bras gemcitabine et 7 % dans le bras gemcitabine + cisplatine, avec une OS
qui était respectivement de 201 et de 241 jours et une qualité de vie
comparable dans les deux bras. Les auteurs concluaient au fait que
l’addition de cisplatine à la gemcitabine ne semblait pas améliorer
le pronostic des patients ayant un cancer du pancréas avancé.
Une étude de phase II randomisée (abstract 4108) a étudié l’association capécitabine-oxaliplatine versus capécitabine-gemcitabine
versus gemcitabine-oxaliplatine en première ligne de traitement
dans les cancers du pancréas avancés avec un taux de réponse
qui était respectivement de 13 %, 21 % et 14 %, avec un taux quasi
dentique des maladies progressives à la première évaluation dans
les trois bras.
On citera également une actualisation des résultats de l’étude de
phase II d’association de la gemcitabine avec le bévacizumab,
qui avaient déjà été présentés l’année dernière (abstract 4009).
Cette association chez 52 patients avec cancer du pancréas métastatique donnait un taux de réponse de 19 % avec 48 % de patients
stables et une médiane de survie sans progression de 5,8 mois
(75 % de patients vivants à 6 mois), avec une médiane de survie
globale de 8,7 mois. Le CALGB commence une étude de
phase III : gemcitabine versus gemcitabine + bévacizumab.
GIST
J.Y. Blay a présenté les résultats préliminaires de l’étude BFR14
dans les GIST avancés, qui consistait à randomiser imatinib
jusqu’à progression versus imatinib pendant un an, puis arrêt avec
reprise à progression (abstract 9006). Cent cinquante-neuf patients
NOUVELLES
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ont été inclus et, à 6 mois, les taux de réponse étaient les suivants :
CR 10 %, PR 42 %, SD 36 %, PD 6 %. En décembre 2003, 46 des
74 patients (62 %) ayant effectué un an de traitement ont été randomisés (23 dans chaque bras). La courbe de survie sans progression montre qu’il ne faut pas arrêter l’imatinib après un an de
traitement, la majorité des patients présentant une progression à
l’arrêt de l’imatinib. Certains patients n’ont pas répondu ou n’ont
pas été stabilisés après la réintroduction de l’imatinib (figure 4).
Figure 4. Courbe de survie sans progression (PFS) de l’étude BFR14.
En cas de progression (abstracts 9004 et 9005) sous 400 mg/j
d’imatinib, l’augmentation des doses à 800 mg permet d’obtenir
des taux de réponse objective de respectivement 2,5 % et 7 % et
des stabilités de respectivement 33 % et 30/143. La conclusion des
auteurs était qu’en cas de progression sous 400 mg d’imatinib, il
faut augmenter les doses à 800 mg avant d’envisager d’autres
alternatives thérapeutiques.
L’INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE
C ommun iqué s des co nfére nces d e pre sse, sympo siums, manife station s o rga nisés p ar l’in dustr ie p ha rma ceu tiq ue
Sanofi-Synthelabo reçoit le prix
Galien 2004 pour Eloxatine®
Le prix Galien 2004, décerné à Eloxatine ® ,
récompense le fruit de la longue collaboration
entre les cancérologues cliniciens français et
Sanofi-Synthelabo.
Paris, ministère de la Recherche. Jeudi 3 juin
2004 – Sanofi-Synthelabo reçoit le prix
Galien 2004 pour Eloxatine® (oxaliplatine).
Cette molécule est devenue en quelques
années la pierre angulaire du traitement du
cancer colorectal à tous les stades de la pathologie. Le développement, souhaité et mis en
place à l’origine par des médecins cancérologues français, a pu être poursuivi grâce au
soutien sans faille de Sanofi-Synthelabo, qui
leur a témoigné sa confiance et a mis à leur
disposition les ressources matérielles et
humaines nécessaires. L’oxaliplatine est un
dérivé du platine découvert en 1976 par le
professeur Y. Kidani, de l’université de
Nagoya, au Japon. Par la suite, le développement clinique a entièrement reposé sur des
initiatives d’équipes médicales françaises.
L’oxaliplatine a reçu le soutien de Sanofi-Synthelabo en 1994, apportant aux cliniciens les
moyens financiers, logistiques et humains et le
savoir-faire industriel pour mener à bien le
programme de développement approprié.
Deux ans plus tard, Eloxatine ® obtenait en
France sa première autorisation de mise sur le
marché (AMM), et sa dynamique n’a pas cessé
jusqu’à ce jour. Cette collaboration a contribué
à renforcer la crédibilité des équipes françaises, notamment dans le domaine de l’oncologie. Elle a également conduit à la reconnaissance par la communauté scientifique
internationale de l’impact majeur de cette nouvelle molécule dans la prise en charge des
patients atteints de cancer colorectal.
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - no 3 - mai-juin 2004
Aujourd’hui, Eloxatine ® est enregistré aux
États-Unis et dans plus de 60 pays à travers le
monde. En très peu de temps, la place essentielle de l’oxaliplatine dans le traitement du
cancer colorectal métastatique a été unanimement reconnue, d’abord en seconde ligne, puis
en première ligne. L’histoire de l’oxaliplatine
ne s’arrête pourtant pas là. Plusieurs études
sont terminées ou en cours dans les cancers
localisés, notamment l’essai MOSAIC, portant sur 2 246 malades inclus dans 20 pays et
ayant une tumeur de stade II ou III. Les premiers résultats ont été présentés à l’ASCO en
2003. Compte tenu des résultats, le dossier
pour l’indication en traitement adjuvant est en
cours d’évaluation auprès de la FDA et de
l’EMEA. En parallèle, une étude est menée
aux États-Unis sur plus de deux mille patients
en traitement adjuvant ; ses résultats devraient
être disponibles dans un an.
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