DOSSIER THÉMATIQUE TGFβ (responsable de la prolifération, de la migration et de la transition épithélio-mésenchymateuse), SMAD4/DPC4 (diffusion métastatique), CXCR4 (cytokine couplée à CXCL12/SDF-1, qui contrôle l’angiogenèse et la diffusion métastatique), S100A2 (qui serait un facteur de bon pronostic), etc. Les protéines kinases MEK1 et MEK2 (MitogenActivated Extracellular Signal Regulated Kinase) occupent aussi une place centrale dans la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK-MAP kinases. Elles ont une double activité sérine thréonine kinase et tyrosine kinase. Ce sont les seuls substrats enzymatiques connus des RAF kinases. Elles ont une très grande spécificité de substrat, ERK étant l’unique substrat connu de ces enzymes. De plus, ERK est fréquemment activé dans les lignées cellulaires et les tumeurs. L’ensemble de ces observations font de MEK une cible thérapeutique de choix pour le développement de thérapies ciblées, car, à la différence des anti-EGFR, les molécules agissant sur cette cible située en aval de KRAS pourraient permettre de s’affranchir du problème des mutations activatrices très fréquentes de ce gène dans le cancer du pancréas. Plusieurs inhibiteurs de MEK sont actuellement à l’étude. L’inhibition de cette voie, éventuellement combinée avec l’action de la gemcitabine ou l’inhibition de la voie Pi3K-AKT-mTOR, est une option thérapeutique dont on attend avec intérêt les premiers résultats. D’autres cibles moléculaires sont testées : la voie Hedgehog, Src, Stat, Jak, Ras, Hsp 90, HDAC, etc. Cancer localement avancé À ce jour, 363 malades sur les 902 attendus ont été inclus dans l’essai LAP 07 (298 en France, 36 en Belgique, 17 en Australie et en Nouvelle-Zélande et 12 en Suède). Parmi eux, 191 ont atteint la seconde randomisation (poursuite de la chimiothérapie versus chimio-radiothérapie), ce qui est l’objectif principal de l’étude (600 patients requis). On attend la participation du Canada. Traitements adjuvants et néo-adjuvants Pour le traitement adjuvant, l’essai ESPAC-4 a été ouvert en France (GERCOR-FRENCH) et les premiers malades ont été inclus. Il compare l’administration de gemcitabine à celle de l’association gemcitabinecapécitabine pendant 6 mois. L’association FOLFIRINOX devrait également être testée en situations néo-adjuvante et adjuvante (essais en préparation avec le groupe PRODIGE). ■ Conflit d’intérêts. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêts avec Pfizer (sans lien direct avec cet article). Lab’infos L’entécavir reçoit une autorisation pour les patients présentant une maladie hépatique décompensée à virus B L’entécavir (Baraclude®) était déjà autorisé pour traiter l’infection chronique à VHB en cas de maladie hépatique compensée. Cette nouvelle autorisation a été obtenue après une étude ouverte, randomisée chez 191 malades en comparant entécavir (1 mg/j) à adéfovir (10 mg/j). Le critère principal d’effficacité (baisse de l’ADN du VHB à 24 semaines) était supérieur dans le bras entécavir (– 4,48 versus – 3,40 ; p < 0,0001). À noter que la tolérance de ces traitements est moins bonne qu’en l’absence de décompensation hépatique, avec un risque d’acidose lactique ou de syndrome hépatorénal. Une surveillance clinique ou biologique étroite est donc nécessaire chez ces malades. Rappelons qu’on estime qu’environ 300 000 personnes sont atteintes d’hépatite B chronique en France, dont la moitié l’ignore. Pour en savoir plus… • B urris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as firstline therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15(6):2403-13. • Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FNCLCC-FFCD PRODIGE group. Randomized phase II trial comparing FOLFIRINOX (F : 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin ([O]) versus gemcitabine (G) as firstline treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): preplanned interim analysis results of the PRODIGE4/ ACCORD11 trial. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.15):abstract 4010. • B achet JB, Maréchal R, van Laethem JL. Treatment of pancreatic cancer: what can we really predict today? Cancers 2010 ; sous presse. • Farrell JJ, Elsaleh H, Garcia M et al. Human equilibrative nucleoside transporter 1 levels predict response to gemcitabine in patients with pancreatic cancer. Gastroenterology 2009;136:187-95. • Maréchal R, Mackey JR, Lai R et al. Deoxycitidine kinase is associated with prolonged survival after adjuvant gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2010;116:5200-6. • Ciccolini J, Dahan L, André N et al. Cytidine deaminase residual activity in serum is a predictive marker of early severe toxicities in adults after gemcitabinebased chemotherapies. J Clin Oncol 2010;28:160-5. • Rinehart J, Adjei AA, Lorusso PM et al. Multicenter phase II study of the oral MEK inhibitor, CI-1040, in patients with advanced non-smallcell lung, breast, colon, and pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004;22:4456-62. • Chang Q, Chen E, Hedley DW. Effects of combined inhibition of MEK and mTOR on downstream signaling and tumor growth in pancreatic cancer xenograft models. Cancer Biol Ther 2009;8:1893-901. • Chang Q, Chapman MS, Miner JN, Hedley DW. Antitumour activity of a potent MEK inhibitor RDEA119/BAY 869766 combined with rapamycin in human orthotopic primary pancreatic cancer xenografts. BMC Cancer 2010;10:515. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 2 - mars-avril 2011 | 81