EVIDENCE-BASED MEDICINE Cancérologie

La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 1 - janvier-février 2012 | 47
EVIDENCE-BASED MEDICINE
Cancérologie
Thérapies ciblées dans les tumeurs
neuroendocrines pancréatiques
bien différenciées
C. Lepère (Paris)
tivement préservée par rapport aux patients sous
gemcitabine (détérioration de la qualité de vie de 31
versus 66 % ; HR = 0,47 ; IC
95
: 0,3-0,7 ; p < 0,001).
La polychimiothérapie retardait la dégradation de
la qualité de vie dans tous les domaines.
Ces résultats exceptionnels font du FOLFIRINOX
le nouveau standard de traitement du cancer du
pancréas métastatique chez les patients en bon état
général (OMS 0/1), avec une bilirubine inférieure
à 1,5 N.
Références bibliographiques
1. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in
survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy
for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J
Clin Oncol 1997;15(6):2403-13.
2. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcita-
bine compared with gemcitabine alone in patients with advanced
pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-6.
3. Cunningham D, Chau I, Stocken DD et al. Phase III randomized
comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecita-
bine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol
2009;27:5513-8.
4. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med
2011;364:1817-25.
Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) bien
différenciées correspondent dans la nouvelle classifica-
tion OMS 2010, fondée sur le grade tumoral, aux TNEP
de grade 1 (index de prolifération cellulaire Ki 67 ≤ 2 %
ou indice mitotique < 2) et de grade 2 (Ki 67 3-20% ou
indice mitotique 2-20).
Ce sont des tumeurs rares, le plus souvent non fonction-
nelles et métastatiques au moment du diagnostic. Le trai-
tement symptomatique des tumeurs fonctionnelles est
fondé sur les analogues de la somatostatine (glucagonome,
VIPome) et les inhibiteurs de la pompe à protons à forte
dose (syndrome de Zollinger-Ellison).
Le traitement de référence est la chirurgie qui doit être
discutée, même au stade métastatique.
En cas de TNEP bien différenciée à Ki 67 bas, chez un patient
asymptomatique avec métastases hépatiques non résé-
cables mais envahissement peu important, une abstention
thérapeutique sous surveillance est licite en absence de
localisations osseuses. Un traitement antitumoral sera
indiqué en cas d’évolutivité.
En cas de métastases hépatiques exclusives ou prédomi-
nantes évolutives, la chimioembolisation constitue un
traitement de choix. La chimiothérapie de référence dans
les formes avancées est la streptozotocine associée à la
doxorubicine (ou au 5-FU) [1].
En cas d’échappement, il existe 2 nouvelles possibilités
thérapeutiques dans les TNEP différenciées, avancées et
progressives : le sunitinib (antityrosine-kinase multicible) et
l’évérolimus (inhibiteur de m-Tor), thérapies ciblées qui ont
des propriétés antiangiogéniques et antiprolifératives. Dans
cette situation, ces 2 molécules ont montré leur efficacité
en améliorant significativement la survie sans progression.
Ce qu’il faut retenir

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Questions non résolues
» Quel est l’effet du sunitinib et de l’évérolimus sur la survie globale dans les
TNEP bien différenciées ?
» Quelle est l’efficacité de ces thérapies ciblées par rapport aux traitements
classiques (chimiothérapie, chimioembolisation, etc.) ?
» Quelle est la meilleure place de ces molécules dans la stratégie thérapeu-
tique chez des patients dont la longue évolution nécessite des traitements à la
fois efficaces sur le contrôle tumoral et ayant un bon profil de tolérance ?
Peu de réponses objectives ont été enregistrées
(9,3 contre 0 dans le groupe placebo ; p = 0,007).
Une deuxième étude prospective randomisée a
été réalisée par J.C. Yao et al. (3) chez des patients
porteurs de TNEP métastatiques inopérables et
progressives qui ont reçu 10 mg/j d’évérolimus per
os (207 patients) jusqu’à progression ou un placebo
(203 patients). Le critère principal de jugement était
la SSP. Les analogues de la SMS étaient autorisés.
La SSP était significativement augmentée dans le
bras évérolimus, avec une médiane de SSP après
relecture centralisée de 11,4 versus 5,4 mois dans
le bras placebo (HR pour la progression ou le décès
= 0,34 ; IC95 : 0,26-0,44 ; p < 0,001).
Il n’y avait pas de différence de survie globale entre
les 2 groupes mais le cross-over était autorisé en cas
de progression sous placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient
les mucites (64 %, grade 3-4 : 11 %), les rashs
cutanés, la diarrhée, l’asthénie, les nausées, les
infections (23 %), en particulier des pneumopathies
infectieuses et des pneumopathies interstitielles.
Douze pour cent des arrêts de traitement dans le
groupe évérolimus étaient liés aux effets indési-
rables. Un décès par détresse respiratoire aiguë dans
le groupe évérolimus a été imputé au traitement.
Comme avec le sunitinib, peu de réponses objectives
ont été obtenues avec l’évérolimus (5 contre 2 %
dans le bras placebo ; p < 0,001).
Références bibliographiques
1. Thésaurus de cancérologie digestive. Tumeurs endocrines
digestives. Mise à jour 12/05/2011. Disponible online : http://
www.tncd.org
2. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the
treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med
2011;364:501-13.
3. Yao JC, Shah MH, Ito T et al. RAD001 In Advanced Neuroen-
docrine Tumors, third trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus
for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med
2011;364:514-23.
niveau de preuve
1L’
étude prospective randomisée conduite
par E. Raymond et al. (2) a testé l’utilisa-
tion du sunitinib per os à la dose de 37,5
mg/j en continu chez des malades atteints de TNEP
bien différenciées (171 patients) versus placebo
(85 patients). Le critère principal de jugement était
la survie sans progression (SSP). Durant l’étude,
23 patients du bras sunitinib et 25 patients du
bras placebo recevaient de façon concomitante
un analogue de la somatostatine (SMS). L’étude
a été arrêtée prématurément après l’inclusion des
171 patients sur les 340 prévus en raison de l’avan-
tage net de SSP dans le bras sunitinib.
La SSP médiane était de 11,1 mois dans le bras
sunitinib et de 5,5 mois dans le bras placebo (HR pour
la progression ou le décès = 0,42 ; IC
95
:0,26-0,66 ;
p < 0,001). Contrairement aux premiers résultats,
aucune différence significative n’a été observée en
termes de survie globale dans l’actualisation des
données présentées à l’ASCO 2011 par E. Raymond.
Les effets indésirables les plus fréquents avec le
sunitinib étaient la diarrhée, les nausées, l’asthénie
et les vomissements. Les effets indésirables de
grade 3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie
(12 %) et l’hypertension (10 %).