Cancer du pancréas - chu

Dossier
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Bulletin Infirmier du Cancer Vol.9-n°1-janvier-février-mars 2009
Traitement de
l’adénocarcinome du pancréas
et de l’ampoule de Vater
Le cancer pancréatique représente la cinquième
cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. Il
s’agit dans plus de 90 % des cas d’un adénocarcinome
de type canalaire. Les autres tumeurs malignes étant
représentées par les cancers acinaires, les carcinomes
endocrines, les lymphomes, les métastases (rein, sein,
poumon, mélanome), les sarcomes. Son mauvais pro-
nostic (survie à 5 ans inférieure à 3,5 %) est dû en par-
tie : à l’absence de facteurs de risque très spécifiques
interdisant une prévention efficace, un diagnostic tardif
en raison de signes cliniques de début absents ou non
spécifiques, à une invasion tumorale rapide par voie
lymphatique et nerveuse, à l’absence de marqueurs bio-
logiques précoces disponibles en pratique clinique quo-
tidienne [1]. Le seul traitement curatif du cancer pan-
créatique est la chirurgie. Celle-ci ne peut être instituée
à visée curative que dans 10 à 15 % des cas. Parmi ces
patients, seulement 5 à 10 % sont en vie à cinq ans [2].
Les autres patients relèvent d’un traitement palliatif médi-
cal ou chirurgical et parmi eux la survie médiane n’ex-
cède pas 6 à 8 mois [1, 2, 3].
Bilan pré-thérapeutique
1. Bilan d’extension
- Examen clinique ;
- échographie abdominale ;
- scanner spiralé pancréatique et hépatique, ou pan-
créato-IRM ;
- radiographie pulmonaire.
Ce bilan sera complété, lorsque la lésion paraît résé-
cable et si le patient est opérable, par :
- une écho-endoscopie (surtout pour les cancers de
la tête et du crochet) ;
- un scanner spiralé thoracique.
Options :
• TEP Scan (FDG-glucose) en cas de doute sur une
lésion métastatique en TDM et/ou IRM en l’absence de
diabète ;
• Laparoscopie exploratrice s’il existe un doute cli-
nique ou morphologique sur l’existence d’une carcinose
péritonéale.
Diagnostic anatomo-pathologique :
Si la tumeur paraît résécable et si le patient est opé-
rable, la biopsie préopératoire n’est pas indiquée. Si elle
Cancers digestifs
Cancer du pancréas
Dr Maurice Nadrigny
Gastroentérologue, Polyclinique du Parc, Toulouse
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est nécessaire (traitement néo-adjuvant), la preuve his-
tologique de malignité sera fournie par ponction sous
écho-endoscopie ou sous laparoscopie plutôt que par
voie transpariétale, bien que le risque de dissémination
péritonéale induit par cette dernière et ses conséquences
cliniques [4] ne soient pas établis (étude rétrospective
non randomisée, publiée sous forme d’abstract).
Si la lésion n’est pas résécable du fait d’un envahis-
sement locorégional ou de métastases à distance on réa-
lisera une biopsie de la tumeur la plus facilement acces-
sible : biopsie hépatique à l’aiguille fine sous contrôle
échographique ou scanographique en cas de métastase
hépatique, biopsie pancréatique sous contrôle scano-
graphique ou écho-endoscopique selon les possibilités
locales et l’accessibilité de la tumeur. Ces gestes poten-
tiellement douloureux sont à réaliser au mieux sous anes-
thésie générale. En cas de négativité, ce geste pourra
être réitéré.
Critères de non résécabilité
La dissection chirurgicale reste le moyen le plus sûr
pour juger de la résécabilité de la lésion.
Les critères de non résécabilité à visée curative com-
munément admis sont :
- une extension locorégionale de la tumeur (infiltra-
tion postérieure rétro-portale, advendice aortique, etc.) ;
- une extension vasculaire notamment artère mésen-
térique supérieure, de l’artère hépatique, tronc cœliaque,
veine mésentérique supérieure ou de la veine porte (plus
de 50 % de la lumière ou s’il existe une circulation col-
latérale) ;
- l’extension ganglionnaire à distance (ganglion
cœliaque, hépatique, racine du mésentère, ou inter-aor-
tico-cave).
2. Bilan d’opérabilité
Orienté par les antécédents, l’examen clinique et la
consultation d’anesthésie :
- état nutritionnel (% d’amaigrissement, protidémie, albu-
minémie) ;
- examen respiratoire (EFR, gazométrie) ;
- examen cardio-vasculaire (ECG, échographie) ;
- étude de la coagulation.
Les patients ictériques devront avoir de principe une
vitaminothérapie K parentérale (vitamine K : 20 mg en
perfusion IV en 1 heure dans 125 mL de sérum glucosé
5 %, si TP < 50 %, ou IM si TP de 50 à 90 %.
3. Bilan complémentaire selon
chimiothérapie envisagée
- ECG et consultation de cardiologie éventuelle pour
5FU et hyperhydratation du cisplatine ;
- examen neurologique (neuropathie périphérique ?)
et créatininémie pour cisplatine.
4. Classification
Classification TNM (UICC 2002)
des cancers du pancréas
Tis : in situ
T1 : limitée au pancréas < 2 cm dans sa plus grande
dimension
T2 : limitée au pancréas > 2 cm dans sa plus grande
dimension
T3 : extension extrapancréatique sans atteinte de l’axe
cœliaque ou de l’artère mésentérique supérieure
T4 : extension extrapancréatique avec atteinte du
tronc cœliaque ou de l’artère mésentérique supérieure
N0 : pas de métastase ganglionnaire, même si moins
de 10 ganglions examinés
Nx : ganglions non évalués
N1 : envahissement ganglionnaire métastatique régio-
nal
- Pour les 3 portions : péripancréatique, mésentérique
proximal et du pédicule hépatique
- Pour les tumeurs de la tête seulement : pyloriques
et cœliaques
- Pour les tumeurs du corps et de la queue seulement :
hile splénique et queue du pancréas
M0 : pas de métastase
M1 : métastases à distance
L’examen d’au moins 10 ganglions est nécessaire à
l’évaluation correcte du statut ganglionnaire.
Stade IA T1 N0 M0
Stade IB T2 N0 M0
Stade IIA T3 N0 M0
Stade IIB T1, T2, T3 N1 M0
Stade III T4 Tout N M0
Stade IV Tout T Tout N M1
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Classification TNM (UICC 2002)
des cancers de l’ampoule de Vater
Tis : intra-épithéliale ou chorion
T1 : limitée à l’ampoule et au sphincter d’Oddi
T2 : extension à la paroi duodénale
T3 : extension au pancréas
T4 : extension aux tissus mous péripancréatiques ou
à d’autres organes ou structures de voisinage
N0 : pas de métastase ganglionnaire (même si moins
10 ganglions examinés)
Nx : ganglions non évalués
N1 : ganglions métastatiques régionaux, péri-pan-
créatiques, pyloriques, mésentériques proximaux,
cystiques, péricholédociens. Les ganglions de la queue
du pancréas et hilaires spléniques sont cotés M1.
M0 : pas de métastases
M1 : métastases à distance (dont ganglions de la
queue du pancréas et/ou spléniques)
L’examen d’au moins 10 ganglions est nécessaire à
l’évaluation correcte du statut ganglionnaire.
Traitement
Glossaire : RT = radiothérapie, CT = chimiothérapie.
Introduction
Préalables au traitement
En cas de suspicion de tumeur maligne chez un
malade opérable, une résection d’emblée doit être pro-
posée. Cependant, en cas de forme atypique (sujet jeune,
absence de douleurs ou d’altération de l’état général,
marqueurs tumoraux normaux…), une biopsie pré-
opératoire peut être discutée pour éliminer une pan-
créatite pseudo-tumorale notamment d’origine auto-
immune.
Une preuve histologique est également nécessaire
avant chimiothérapie ou radiothérapie palliative ; elle
doit être obtenue par ponction du site tumoral le plus
accessible (métastases hépatiques ou tumeur primitive).
La pose d’une prothèse biliaire ne doit être propo-
sée que si l’option d’un traitement chirurgical a été
récusée en comité multidisciplinaire. En cas d’urgence
(angiocholite, prurit), le drainage endoscopique ou
radiologique doit être fait avant de poursuivre le bilan
de résécabilité.
Sur le plan thérapeutique, les cancers de la région
vatérienne peuvent être assimilés aux cancers du pan-
créas mais leur pronostic est meilleur.
Traitement pré et postopératoire
Les essais en faveur d’une RT-CT néo-adjuvante [5]
ou adjuvante [6] méritent confirmation avant de recom-
mander ce traitement. L’analyse d’un grand essai EORTC
ne montrait pas de bénéfice significatif d’une RT-CT adju-
vante [7].
Un grand essai récemment publié par l’ESPAC a
inclus 299 patients traités dans un plan factoriel par chi-
rurgie seule, chirurgie suivie de chimiothérapie, chi-
rurgie suivie de radiothérapie ou de chimio-radiothé-
rapie [8]. La radiothérapie ne semblait pas avoir d’effet
bénéfique et était plutôt toxique, mais cette étude ne
permet pas de rejeter la radiothérapie ou la radio-chi-
miothétapie post-opératoire comme inefficace car elle
n’a pas été réalisée selon les critères conformationnels
modernes. Elle n’incite pas à la proposer hors essai thé-
rapeutique. En revanche, la chimiothérapie adjuvante
seule, par 5FU et acide folinique, apportait un bénéfice
hautement significatif, bien que les 6 cycles prévus
n’aient été administrés qu’à 50 % des patients : amélio-
ration de la survie sans récidive de 9,4 à 15,3 mois,
de la survie globale de 15,5 à 20,1 mois, soit en survie
à 5 ans, 21 % versus 8 % dans le bras sans chimiothé-
rapie. Le groupe ESPAC a abandonné le bras chirurgie
seule de son essai en cours (désormais FUFOL adjuvant
vs gemcitabine). Ces résultats ont été confirmés après
inclusion dans une méta-analyse regroupant les 5 der-
niers essais randomisés [9].
Cancers localement avancés
Des études ont montré que la chimiothérapie et la
RT-CT dans les tumeurs localement avancées [10-13] et
la CT en cas de métastases [14, 15] pouvaient augmen-
ter la qualité et la durée de survie par rapport au traite-
ment palliatif. Ces données justifient un traitement com-
plémentaire en cas de résection R1 ou R2 d’un
adénocarcinome pancréatique. L’effet de la radio-chi-
mothérapie reste cependant discutable et l’essai FFCD-
SFRO 2000-01 évalue l’intérêt de ce traitement vs la chi-
miothérapie seule, chez des patients présentant un
cancer localement avancé, opérés ou non. Parmi les
patients ayant initialement une extension artérielle empê-
chant une résection, 10 à 20 % pourraient être rendus
résécables après ce type de traitement, et une ré-éva-
luation après sa mise en œuvre est importante [16].
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Cancers métastatiques
La gemcitabine (Gemzar®) a obtenu l’AMM en
Europe pour le cancer du pancréas métastatique. Dans
un essai randomisé, elle était supérieure au 5FU seul en
terme de survie et d’amélioration de la qualité de vie
[18-20]. Son administration en perfusion prolongée
(10 mg/m2/mn) semble augmenter son efficacité mais
au prix d’une toxicité plus élevée [21].
L’association gemcitabine-oxaliplatine (GEMOX),
étudiée en phase III [26], n’a pas apporté de bénéfice
significatif en survie globale (9 mois versus 7,1 mois,
p = 0,13) mais seulement en survie sans progression
(5,8 mois versus 3,7 mois, p = 0,038), de réponse tumo-
rale et de bénéfice clinique. Dans cette étude portant
sur 313 patients, 52 % ont reçu une seconde ligne.
phase III.
Une autre vaste étude de phase III, rassemblant 569
patients localement avancés ou métastatiques (76 %),
publiée uniquement sous forme d’abstract [29], a com-
paré la gemcitabine seule à son association avec l’er-
lotinib (Tarceva, 100mg/j per os). L’association a mon-
tré un bénéfice modeste mais significatif en survie sans
progression et en survie globale (survie à 1 an de 24 %
versus 17 %, p = 0,025), au prix d’une diarrhée plus fré-
quente, mal décrite pour l’instant. Cet inhibiteur de la
tyrosine-kinase (anti-EGFr) est donc candidat à une uti-
lisation dans cette pathologie lorsqu’il sera disponible.
Recommandations
1) Résécable non métastatique, résection R 0
Recommandations hors essai
Chirurgie suivie d’une chimiothérapie par un schéma
associant 5 FU et acide folinique pendant 6 mois (niveau
de preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simpli-
fié (accord d’experts).
2) Résécable non métastatique, résection R1 ou R2
Recommandations hors essai
Chimiothérapie postopératoire seule :
- schéma associant 5 FU et acide folinique pendant
6 mois (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 stan-
dard ou simplifié, avec adjonction éventuelle de cispla-
tine (accord d’experts) ;
- Ou (option) gemcitabine (accord d’experts).
Ou chimio-radiothérapie :
- RT avec chimiothérapie concomitante à base de
5FU (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 stan-
dard ou simplifié (accord d’experts), si la récupération
postopératoire la permet. Et 6 mois de chimiothérapie
par une association 5FU-acide folinique (niveau de
preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simplifié
(accord d’experts), pouvant être débutée avant la chi-
mio-radiothérapie et l’encadrer.
Le cisplatine peut être associé (accord d’experts).
Si la gemcitabine est utilisée, elle doit être interrom-
pue pendant le mois précédant et le mois suivant la
radiothérapie.
3) Non résécable, non métastatique
Recommandations hors essai
Traitement palliatif local si ictère (drainage chirurgi-
cal, endoscopique ou transhépatique), puis
a) si opérable « limite » : RT-CT (5FU ou cisplatine ou
5FU-cisplatine ou LV5FU2 cisplatine) puis réévaluer les
possibilités chirurgicales en cas de réponse (« second
look ») (niveau de preuve C) ;
b) si inopérable : traitement symptomatique ou CT
(gemcitabine) à discuter. Si douleurs pancréatiques non
contrôlées par les traitements antalgiques usuels et la
chimiothérapie, RT à visée antalgique ou alcoolisation
cœliaque plutôt par écho- endoscopie.
4) Métastatique
Recommandations hors essai
a) Traitement palliatif local si ictère (drainage chi-
rurgical, endoscopique ou transhépatique).
b) Puis discuter une chimiothérapie
• si bon état général : gemcitabine (Gemzar*) ou FLv
ou FU-CDDP ou LV5FU2-cisplatine. Évaluer l’absence
de progression toutes les 8 ou 12 semaines (scanner) ;
• si douleurs pancréatiques non contrôlées, RT à
visée antalgique ou infiltration cœliaque ;
• si mauvais état général : traitement symptomatique
sans chimiothérapie.
c) En cas de progression sous chimiothérapie
et de conservation d’un bon état général, tenter une chi-
miothérapie de seconde ligne (avis d’experts) :
• après gemcitabine seule, LV5FU2-cisplatine ou
adjonction de cisplatine (GEMCIS), ou d’oxaliplatine
(GEMOX) (avis d’experts) ;
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• après FU-CDDP ou LV5FU2-cisplatine, gemcita-
bine (avis d’experts).
Protocoles de chimiothérapie
Gemcitabine
Gemcitabine 1 000 mg/m2en perfusion de 30 min
dans 250 mL de sérum physiologique à J1 toutes les
semaines, 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4
Burris et al. [14].
LV-5FU2-cisplatine
Cisplatine 50 mg/m2en perfusion de 60 min dans 250
mL de sérum physiologique au J1 du LV5FU2.
Puis acide folinique 200 mg/m2(ou acide l-folinique
100 mg/m2) en 2 h dans 250 mL de sérum glucosé
5%.
Rincer puis 5FU 400 mg/m2en 10 min dans 100 mL
de G 5 %.
Puis 5FU 1 200 mg/m2en perfusion continue de 44 h
dans G 5 % : infuseur portable (QSP 220 mL, 5 mL/h
(réf. LV5), pompe ou pousse-seringue portable.
À J2, clamper l’infuseur de H24 à H26 pour passer
l’acide folinique en 2 h et le 5FU bolus comme à J1.
Traitement reproduit tous les 14 jours avec évaluation
après 4 cures (2 mois).Taïeb et al. [18].
Flv
5FU 500 mg/m2/j en bolus IV à J1 et J2 puis 40 min
après : acide folinique 60 mg/m2/j en bolus IV à J1 et
J2 tous les 14 jours.
Glimelius et al. [12].
FU-cisplatine
5FU 800 mg/m2/j (1 000 mg/m2/j à cure 2 si toxicité
< 3) en perfusion continue de J1 à J5 ; cisplatine
100 mg/m2en perfusion de 1 h à J2 tous les 28 j.
Rougier et al. [15].
Gemcitabine-cisplatine (GEMCIS)
Cisplatine 25 mg/m2 en bolus.
1 h plus tard, Gemcitabine 1 000 mg/m2en perfusion
de 30 min dans 250 mL de sérum
physiologique.
À J1, J8 et J15 (J1 = J28).
Évaluation toutes les 8 semaines.
Colucci G. [19].
Gemcitabine-oxaliplatine
(GEMOX)
Gemcitabine 1 000 mg/m2en perfusion de 10 mg/m2/
min dans 250 mL de sérum physiologique à J1 toutes
les 2 semaines.
Oxaliplatine 100mg/m2en perfusion de 2 heures dans
500 mL de sérum glucosé 5 %
à J2 toutes les deux semaines
Traitement reproduit tous les 14 jours avec évalua-
tion après 4 cures (2 mois).
Louvet C. [20].
Surveillance
1. Après résection à visée curative
-Examen clinique tous les 3 mois ;
-les examens paracliniques sont demandés
-en fonction des symptômes (radio du thorax, écho-
graphie et/ou scanner abdominal, ou scanner abdomino-
thoracique),
-ou selon les protocoles des essais thérapeutiques ;
-En l’absence de bénéfice démontré sur la survie d’un
diagnostic précoce de récidive tumorale, le dosage répété
du CA 19-9 sérique ne peut être recommandé en rou-
tine.
2. Au cours du traitement palliatif
Les examens paracliniques seront demandés, si
traitement hors protocole :
-en fonction des symptômes (radio du thorax, écho-
graphie et/ou scanner abdominal) ;
-selon les protocoles dans les essais thérapeutiques ;
-pour évaluer l’efficacité d’un traitement par RT et/ou
CT à la recherche de la résécabilité secondaire d’un can-
cer localement avancé.
Après drainage biliaire par endoprothèse :
-clinique + biologie (tests hépatiques) toutes les 6-
8 semaines ;
-échographie en cas de cholestase ;
-changement d’endoprothèse en cas d’infection ou
d’ictère avec dilatation des voies biliaires mais pas en
cas envahissement tumoral intrahépatique (échogra-
phie).
En cas de suspicion de sténose duodénale :
TOGD, endoscopie haute mise en place d’une endo-
prothèse par voie endoscopique ou par voie radiolo-
gique, ou dérivation chirurgicale à discuter.
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