88 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 2 - mars-avril 2017
DOSSIER
Le pancréas Adénocarcinome du pancréas : quels traitements proposer en2017
et quelles sont les thérapeutiques d’avenir ?
L. Buscail et B. Bournet déclarent
ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R et al. Projecting cancer
incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of
thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States.
Cancer Res 2014;74(11):2913-21.
2. Buscail L, Pagès P, Berthelémy P et al. Role of EUS in the
management of pancreatic and ampullary carcinoma: a
prospective study assessing resectability and prognosis.
Gastrointest Endosc 1999;50(1):34-4.
3. Bournet B, Buscail C, Muscari F et al. Targeting KRAS for
diagnosis, prognosis, and treatment of pancreatic cancer:
Hopes and realities. Eur J Cancer 2016;54:75-83.
4. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med
2011;364(19):1817-25.
5. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival
in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine.
N Engl J Med 2013;369(18):1691-703.
6. Oettle H, Riess H, Stieler JM et al. Second-line oxali-
platin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and
fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic
cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol
2014;32:2423-9.
7. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al. Nanoliposomal
irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic
pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy
(NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet 2016;387:545-57.
8. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL et al. Effect of Che-
moradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients
with Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled after
4 Months of Gemcitabine with or without Erlotinib: The LAP07
Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315(17):1844-53.
9. Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF et al. FOLFIRINOX for
locally advanced pancreatic adenocarcinoma: results of an
AGEO multicenter prospective observational cohort. Ann
Surg Oncol 2015;22(1):295-301.
10. Bournet B, Muscari F, Buscail C et al. KRAS G12D muta-
tion Subtype is a prognostic factor for advanced pancreatic
adenocarcinoma. Clin Transl Gastroenterol 2016;7:e157.
11. Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF et al. Effect of adju-
vant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gem-
citabine vs observation on survival in patients with resected
periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary
cancer randomized trial. JAMA 2012;308(2):147-56.
12. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P et al. Comparison
of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine
monotherapy in patients with resected pancreatic cancer
(ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase
3 trial. Lancet. 2017;389:1011-1024.
13. Sadot E, Doussot A, O’Reilly EM et al. FOLFIRINOX induc-
tion therapy for stage 3 pancreatic adenocarcinoma. Ann
Surg Oncol 2015;22(11):3512-21.
14. Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K et al. FOLFIRINOX-based
neoadjuvant therapy in borderline resectable or unresec-
table pancreatic cancer: a meta-analytical review of publi-
shed studies. Pancreas 2015;44(4):515-21.
15. Buscail L, Bournet B, Vernejoul F et al. First-in-man
phase 1 clinical trial of gene therapy for advanced pancreatic
cancer: safety, biodistribution, and preliminary clinical fin
-
dings. Mol Ther 2015;23(4):779-89.
Références bibliographiques
Les autres approches innovantes ciblent le micro-
environnement tumoral (figure 3). L’une des stra-
tégies consiste à réduire l’importance de la matrice
extracellulaire et du stroma par la hyaluronidase
PEGPH20, qui est une hyaluronidase recombinante
humaine pégylée, et obtient des résultats promet-
teurs en phase Ib. Le ciblage des fibroblastes asso-
ciés au cancer et des cellules étoilées passe par les
inibiteurs de la voie de signalisaton Sonic Hedgehog
ou celle de Notch.
Enfin, l’immunothérapie est aussi menée sous forme
d’immunothérapie spécifique, qu’elle soit directe,
par administration d’anticorps monoclonaux (anti-
CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1), ou adoptive, par
introduction d’un antigène tumoral (pour le cancer
du pancréas, citons la mésothéline) dans les lym-
phocytes du patient et/ou de la tumeur sous forme
d’un peptide, ou par modification génétique des
lymphocytes (comme l’approche CAR pour Chi-
meric Antigen Receptors). Enfin, des protocoles de
vaccination sont en développement ou en essais
précoces visant à administrer par voie systémique,
sous- cutanée ou locale des antigènes tumoraux sous
forme de peptides ou protéines (dirigés contre RAS,
télomérase, etc.), de lysat de cellules tumorales
(GVAX produisant le GM-CSF), de plasmide, de
vecteur viral recombinant ou de bactérie (listeria).
Beaucoup de ces protocoles et stratégies innovantes
sont combinés à la chimiothérapie.
Conclusion
Même si les progrès sont moins rapides et efficaces
que pour le traitement des autres cancers digestifs,
il faut souligner des avancées dans :
➤le diagnostic histologique et la conscience d’un
parcours de soins le plus fluide possible et encadré
par des soins de support ;
➤
la caractérisation et la place des protocoles de
chimiothérapie et de radiochimiothérapie ;
➤
la définition des formes de cancers localement
avancés et borderlines au regard de la chirurgie
secondaire après chimiothérapie voire radiochimio-
thérapie ;
➤
le continuum entre la recherche translationnelle
et la pratique clinique dont la dynamique doit être
renforcée.
Si on se retourne vers le passé récent, la
figure 1, p. 84 fait état d’un doublement de la
survie depuis les années 2000, quel que soit le stade
du cancer du pancréas. Cette survie reste modeste
mais à l’heure où l’on se prête à considérer la survie
sans progression et que des protocoles de deuxième
lignes sont prescrits au quotidien, un pas a été franchi !
Il faut emboîter ce pas et l’avenir verra certainement
des avancées dans les traitements combinés (théra-
pies innovantes et chimiothérapie) et/ou adaptés à
“l’équipement” moléculaire des cellules adénocar-
cinomateuses pancréatiques ou de leur stroma. ■