L Inhibition de la voie de MEK MISE AU POINT

MISE AU POINT
Inhibition de la voie de MEK
Inhibition of the MEK signaling pathway
C. Neuzillet1, 2, A. Tijeras-Raballand1, P. Hammel2, E. Raymond1, 3, S. Faivre1, 3
L
Laboratoire de pharmacobiologie
des anticancéreux, Inserm U728,
Clichy.
1
Service de gastroentérologie-pancréatologie, hôpital Beaujon, Clichy.
2
Service de cancérologie, hôpital
Beaujon, Clichy.
3
a tumorigenèse est un processus cellulaire et
moléculaire complexe associant prolifération,
échappement à l’apoptose et à la sénescence,
dédifférenciation, angiogenèse, invasion tissulaire
et métastases (1). C’est un processus en plusieurs
étapes au cours duquel l’accumulation d’altérations
génétiques conduit à l’acquisition du phénotype
tumoral. La voie de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK
(voie de Ras-ERK) est l’une des mieux décrites en
biologie tumorale. Initiée par des facteurs de croissance, elle régule l’expression de nombreux gènes
impliqués dans les différentes étapes de la tumorigenèse (2). Elle est activée de façon aberrante
dans de nombreux cancers et constitue une cible
thérapeutique potentiellement intéressante. Différents inhibiteurs de cette voie ont été développés.
La plupart sont en cours d’essai clinique.
L’objectif de cette revue est de décrire les différents inhibiteurs pharmacologiques développés
pour bloquer la voie de Ras-ERK dans le traitement
des cancers. Nous nous intéresserons plus particulièrement à la place de cette voie dans la biologie
tumorale et comme nouvelle cible thérapeutique,
et nous discuterons également les limites de cette
approche. Nous prendrons comme modèle l’exemple
de l’adénocarcinome du pancréas (AP), un des
cancers digestifs les plus fréquents (le deuxième
en incidence, après le cancer colorectal, avec environ
10 000 nouveaux cas par an) et dont le pronostic est
le plus défavorable (survie globale [SG] à 5 ans inférieure à 5 %) [3, 4]. Plus de 50 % des malades ayant
un AP ont une maladie métastatique au moment
du diagnostic, et les options thérapeutiques dans
ces formes avancées sont limitées. Les besoins en
nouvelles molécules sont donc importants pour
traiter ce cancer. La dérégulation de la voie de
Ras-ERK joue un rôle central dans la carcinogenèse
pancréatique, et les inhibiteurs de cette voie, en
particulier ceux ciblant MEK, constituent une piste
thérapeutique intéressante.
334 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
La cascade de signalisation
Ras-Raf-MEK-ERK (figure 1)
Les voies de signalisation des MAP kinases (MAPK)
sont bien conservées au cours de l’évolution des
espèces et peuvent être activées en réponse à des
stimuli extracellulaires (facteurs de croissance, cytokines, stress). À ce jour, 6 groupes de MAPK ont
été décrits : ERK1/2 (Extracellular-signal-Regulated
Kinase), ERK3/4, ERK5, ERK7/8, JNK (Jun N-terminal
kinase) et p38. La voie d’ERK1/2 (appelée ici “voie
de Ras-ERK”) est la mieux connue et la plus étudiée
des voies des MAPK.
La voie de Ras-ERK est classiquement activée suite
à la liaison d’un facteur de croissance à un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase
(par exemple, liaison de l’EGF [Epidermal Growth
Factor] à l’EGFR) [2]. Cette liaison induit la dimérisation du récepteur, active sa fonction tyrosine
kinase intracellulaire et entraîne sa transphosphorylation. Des protéines adaptatrices comme Grb2
(Growth factor receptor-bound protein 2) s’associent aux domaines intracellulaires phosphorylés
du récepteur et recrutent des facteurs d’échanges
de nucléotides (GEF [Guanine nucleotide Exchange
Factors]) qui activent Ras (2).
Les protéines Ras sont de petites protéines G, en
amont de la cascade de signalisation Ras-ERK (2, 5).
Quatre isoformes ont été identifiées : HRAS, NRAS,
KRAS 4A et KRAS 4B. Les protéines Ras n’ont pas de
domaine transmembranaire et doivent faire l’objet
de modifications post-traductionnelles pour être
ancrées à la membrane cellulaire. Une étape clé dans
ce processus est l’ajout d’une chaîne isoprénoïde,
médié le plus souvent par une farnésyltransférase
(FTase) ou plus rarement par une géranylgéranyltransférase (GGTase) [2, 5]. Les protéines Ras ont une
activité GTPase intrinsèque faible et fonctionnent
comme un “interrupteur” GDP/GTP (guanosine
diphosphate/guanosine triphosphate). La forme
Résumé
La voie de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK (dite des MAP kinases) est une des mieux connues en biologie
tumorale. Elle est initiée par des facteurs de croissance et régule l’expression de nombreux gènes impliqués
dans la régulation du cycle cellulaire, la prolifération, la survie, la migration, l’angiogenèse et la différenciation cellulaire. Elle est activée de façon aberrante dans de nombreux cancers, le plus souvent par des
mutations activatrices des gènes de l’EGFR, de KRAS ou de BRAF. Des inhibiteurs pharmacologiques de
cette cascade de signalisation, agissant à différents niveaux, ont été mis au point. Parmi eux, les inhibiteurs
de Raf et de MEK sont à ce jour ceux dont le développement clinique est le plus avancé.
L’objectif de cette revue est de décrire la place de la voie Ras-Raf-MEK-ERK dans la carcinogenèse et
comme nouvelle cible thérapeutique, mais aussi d’en cerner les limites, à travers l’exemple de l’adénocarcinome du pancréas, cancer au pronostic sombre et pour lequel les options thérapeutiques dans les
formes avancées sont limitées.
Récepteur aux FDC
P
Grb2
Ras
GEF
Ras
RalGEF
Ral
GDP
GAP
GTP
p110
Raf
Ral
GDP
PI3K
p85
PTEN
GTP
Akt
MEK
Protéine
cible
TSC1
TSC2
ERK
FT
DUSP
mTOR
DUSP : DUal-Specificity Phosphatase ; ERK : Extracellular-signal-Regulated Kinase ; FDC : facteur de croissance ; FT : facteur de transcription ; GAP : GTPase-Activating
Protein ; GDP : guanosine diphosphate ; GEF : Guanine nucleotide Exchange Factor ; Grb2 : Growth factor receptor-bound protein 2 ; GTP : guanosine triphosphate ;
MEK : Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase ; mTOR : mammalian Target Of Rapamycin ; PI3K : Phosphoinositide 3-Kinase ; PTEN : Phosphatase
and TENsin homolog ; TSC : Tuberous Sclerosis Protein.
Figure 1. Vue d’ensemble de la voie de Ras-ERK et de ses interactions avec les principales autres voies effectrices
de Ras (RalGEF-Ral et PI3K-Akt-mTOR).
liée au GTP est active, alors que celle liée au GDP
est inactive. Les GEF permettent l’échange du GDP
contre du GTP, tandis que les GAP (GTPase-Activating Proteins) stimulent l’activité GTPasique de Ras,
transformant le GTP en GDP (5). L’activation de Ras
conduit à l’activation de différents effecteurs, dont
Raf, sa cible la plus connue, mais aussi les voies de
PI3K-Akt-mTOR et RalGEF-Ral (2, 5).
Les protéines Raf (ARAF, BRAF et RAF-1) sont des
sérine/thréonine kinases dont l’activité est modulée
par des phosphorylations/déphosphorylations sur
différents domaines, par des dimérisations et par
des interactions avec de nombreux cofacteurs (2).
Les kinases Raf ont de multiples cibles, dont les
MEK1 (Mitogen-activated Extracellular-signal-­
regulated Kinases 1) et MEK2, qu’elles activent
Cancer du pancréas
MAP kinases
Thérapies ciblées
Inhibiteurs de MEK
Summary
FDC
P
Mots-clés
directement par phosphorylation (2). Parmi les
différentes isoformes, BRAF est le plus puissant
activateur de MEK (2).
MEK1 et MEK2 ont une double activité tyrosine et
sérine/thréonine kinase (2). Elles activent par phosphorylation leurs cibles ERK1 et ERK2 (2). Les MEK
sont des kinases très spécifiques et n’ont pas d’autres
cibles connues.
ERK1 et ERK2 sont des sérine/thréonine kinases qui,
une fois activées par MEK, peuvent être trans­loquées
dans le noyau et activent par phosphorylation de
multiples cibles nucléaires et cytoplasmiques :
facteurs de transcription, kinases, phosphatases
et protéines du cytosquelette (2). Les effets transcriptionnels de la voie de Ras-ERK sont également
médiés par des mécanismes épigénétiques, notam-
The Ras-Raf-MEK-ERK signaling
pathway (also named MAP
kinases pathway) is one of the
best characterized in cancer
biology. It is initiated by
growth factors and regulates
the expression of various genes
involved in cell cycle regulation,
proliferation, survival, migration, angiogenesis and differentiation. It is aberrantly activated
in many cancers, mainly due to
activating mutations in EGFR,
KRAS or BRAF gene sequences.
Inhibitors of this signaling
pathway have been developed.
Among them, Raf and MEK
inhibitors are to date the most
advanced in clinical therapeutic
studies.
In this review, we will describe
the role of the Ras-Raf-MEKERK pathway in tumor genesis
and as a new therapeutic
target. In addition, we aim to
highlight the limits of such a
strategy. We will focus on the
example of pancreatic adenocarcinoma, which stands as
one of the poorest prognostic
tumors of the digestive tract
with very limited therapeutic
options.
Keywords
Pancreatic cancer
MAP kinases
Targeted therapies
MEK inhibitors
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 335
MISE AU POINT
Inhibition de la voie de MEK
ment par la régulation de certaines ADN méthyltransférases (DNMT) responsables de la méthylation
de l’ADN (6).
L’apparente linéarité de la voie Ras-ERK cache en
fait une grande complexité : de multiples boucles
de rétrocontrôle et de nombreuses interactions
existent entre elle et d’autres cascades de signalisation (en particulier, la voie de PI3K-Akt-mTOR).
Ces interactions sont à l’origine de certains mécanismes de résistance aux inhibiteurs de la voie de
Ras-ERK (7). De plus, les conséquences biologiques
de l’activation de la voie de Ras-ERK dépendent de
la durée et de l’amplitude du signal, ainsi que de
facteurs qui modifient son activité spatio­temporelle,
tels que :
➤➤ la densité et le taux d’internalisation des récepteurs transmembranaires, ainsi que leur désensibilisation ;
➤➤ la localisation subcellulaire des différents
membres de la cascade ;
➤➤ les modifications post-traductionnelles de ces
membres et leur rapprochement par la formation
de complexes ;
➤➤ l’activité des phosphatases de la famille des
DUSP (DUal-Specificity Phosphatases), qui inactivent
ERK (8-10).
Conséquences cellulaires
de l’activation
de la voie de Ras-ERK
La voie de Ras-ERK est nécessaire au développement normal de l’organisme et est impliquée dans les
grandes fonctions biologiques cellulaires. Lorsqu’elle
est dérégulée, elle contribue à l’acquisition des caractéristiques de la cellule cancéreuse (1).
Prolifération cellulaire et autosuffisance
en facteurs de croissance
La plupart des facteurs de transcription mobilisés
par la voie de Ras-ERK sont impliqués dans le
contrôle de la prolifération et de la différenciation
cellulaire : c’est le cas, par exemple, de c-Fos, de
c-Jun et de c-Myc (2). De plus, de nombreux gènes
codant des facteurs de croissance contiennent,
dans leurs régions promotrices, des sites de fixation pour des facteurs de transcription activés par
la voie de Ras-ERK, responsables d’une boucle
de rétrocontrôle positif autocrine/paracrine (2).
336 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
Ainsi, ­l’activation aberrante de cette voie assure
l’autosuffisance en facteurs de croissance.
Cycle cellulaire
La voie de Ras-ERK module l’expression de plusieurs
molécules impliquées dans la régulation du cycle
cellulaire (2). Un niveau élevé d’activation de la voie
peut conduire à l’arrêt du cycle cellulaire en phase
G1 en induisant l’expression de marqueurs de sénescence, dont p16, p15 et p21 (11). À l’inverse, la voie
de Ras-ERK collabore avec celle de PI3K-Akt-mTOR
pour l’entrée en phase S en induisant l’expression de
cycline D1 et en réprimant celle de p27 (12).
Survie cellulaire,
apoptose et sénescence
La voie de Ras-ERK favorise la survie cellulaire en
réprimant l’expression et/ou l’activité de protéines
proapoptotiques de la famille Bcl-2 (dont Bim et
Bad) et en induisant l’expression et/ou l’activation
de membres antiapoptotiques de cette famille (dont
Bcl-2 [B-cell lymphoma 2], Bcl-xL [B-cell lymphomaextra large] et Mcl-1 [Myeloid cell leukemia 1]), prévenant ainsi la dépolarisation mitochondriale (voie
intrinsèque de l’apoptose) [2, 13, 14]. Cet effet est
médié directement par ERK1/2 ou via des kinases
effectrices. La voie de Ras-ERK peut aussi phosphoryler la caspase 9, contribuant à son inactivation.
De plus, l’activation d’ERK1/2 peut inhiber l’apoptose induite par les récepteurs de mort Fas, TRAIL
(Tumor-necrosis-factor-Related Apoptosis-Inducing
Ligand) ou TNF (Tumor Necrosis Factor) [voie extrinsèque] (15).
Par ailleurs, l’activation aberrante de la voie de
Ras-ERK contribue à l’échappement vis-à-vis de la
sénescence réplicative en stimulant la transcription
du gène de la télomérase, capable de restaurer les
télomères aux extrémités des chromosomes.
Transition épithéliomésenchymateuse,
invasion et migration cellulaire
La transition épithéliomésenchymateuse (TEM) est
un processus rattaché à la dédifférenciation cellulaire, par lequel les cellules épithéliales changent
de phénotype et acquièrent des caractéristiques
de cellules mésenchymateuses. Cela confère aux
cellules tumorales des propriétés de migration,
MISE AU POINT
­ ’invasion et de résistance aux traitements anti­
d
tumoraux. La voie de Ras-ERK coopère avec d’autres
voies de signalisation (en particulier, celle de TGFβSMAD) pour augmenter l’expression des gènes liés à
la transition épithéliomésenchymateuse, incluant des
gènes mésenchymateux (vimentine, N-cadhérine,
etc.) et des répresseurs transcriptionnels (Snail, Slug,
Twist, ZEB) ciblant des gènes épithéliaux (E-cadhérine, protéines de jonction serrées, etc.) [16]. La voie
de Ras-ERK est également impliquée dans la motilité
cellulaire, car elle régule la production de certaines
métalloprotéinases (MMP) permettant la dégradation de la matrice extracellulaire et l’activité des
petites GTPases RhoA et Rac1 (17).
Interaction avec le microenvironnement
La voie de Ras-ERK intervient dans les interactions
entre cellules tumorales et cellules non tumorales situées dans le stroma adjacent, en particulier les cellules endothéliales et celles du système
immunitaire. Elle joue un rôle dans l’angiogenèse,
notamment par l’induction de l’expression de HIF1α
(Hypoxia-Inducible Factor 1 alpha) et du VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) [2]. Par ailleurs,
parmi les cibles de méthylation liées à la voie de
Ras-ERK figurent des gènes du système immunitaire
tels que HLA-A1 et HLA-A2, ce qui a pour conséquence une perturbation de la présentation antigénique et de la fonction des lymphocytes T (6).
La voie de Ras-ERK est également impliquée dans
le dialogue avec les cellules stromales de type fibroblastique responsables de la production de la matrice
extracellulaire (18).
Réponse aux traitements
Enfin, la voie de Ras-ERK et ses altérations génétiques peuvent avoir un impact sur la réponse aux
traitements antitumoraux. Il est ainsi bien démontré
que les cancers du côlon ayant une mutation de
KRAS sont résistants aux anti-EGFR du fait de l’activation constitutive de la voie de signalisation en
aval, indépendamment du statut des récepteurs
membranaires. Il a également été montré que la
voie de Ras-ERK était activée après exposition des
cellules tumorales à des chimiothérapies classiques
(par exemple, doxorubicine ou docétaxel), à la radiothérapie ou aux thérapies ciblées (comme le sunitinib
ou le sorafénib), et que cette activation était source
de résistance à ces traitements (19, 20).
La voie de Ras-ERK
dans les cancers
La voie de Ras-ERK est activée de façon aberrante
dans environ un tiers des cancers, en particulier
dans ceux d’origine épithéliale. Plusieurs types
d’altérations moléculaires peuvent conduire à cette
activation (21). Les principales d’entre elles sont
représentées dans la figure 2, p. 338.
Activation par les récepteurs
à activité tyrosine kinase
Une surexpression des récepteurs à activité tyrosine kinase (EGFR, HER2 [Human Epidermal growth
factor Receptor-2], IGF-1R [Insulin-like Growth
Factor 1 Receptor], c-Met), avec ou sans amplification génique, et/ou de leurs ligands est fréquemment observée dans les cancers, y compris dans
l’AP, et fonctionne comme une boucle autocrine/
paracrine stimulant la prolifération cellulaire (22, 23).
Des mutations activatrices de certains récepteurs,
dont l’EGFR, ont également été décrites, mais elles
sont exceptionnelles dans l’AP (0,004 % des cas) [24].
Activation secondaire à des altérations
génétiques en aval des récepteurs
Dans le cas de l’AP, le mécanisme le plus fréquent
d’activation de la voie de Ras-ERK est la présence
d’une mutation activatrice de KRAS. L’AP est le
cancer ayant la fréquence la plus élevée de mutation de KRAS : ce gène est altéré dans 70 à 90 % des
cas (25, 26). Les mutations activatrices de KRAS
sont situées majoritairement dans le codon 12 et
entraînent une modification de la conformation de
la protéine près de son site de liaison au nucléotide (GTP) [5, 24]. Il en résulte une diminution de
l’activité enzymatique GTPase intrinsèque et une
insensibilité aux GAP (5). La protéine Ras reste ainsi
sous une forme liée au GTP, constitutivement active.
L’apparition d’une mutation activatrice de KRAS est
l’un des événements génétiques les plus précoces au
cours de la carcinogenèse pancréatique. Elle survient
sporadiquement dans le tissu pancréatique normal
et est détectée dès les premiers stades de prolifération intraépithéliale pancréatique (PanIN) [25, 26].
Des modèles murins transgéniques exprimant spécifiquement dans le pancréas un allèle de KRAS avec
une mutation activatrice développent spontanément
des AP (25, 26). Le rôle majeur de KRAS dans la survie
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 337
MISE AU POINT
Inhibition de la voie de MEK
FDC
Récepteur aux FDC
P
P
Grb2
Ras
GEF
Mutation de KRAS
- Cancer du pancréas : 70 à 90 %
- Cancer du poumon : 16 %
- Cancer du côlon : 35 %
- Cancer du sein : 3 %
Mutation de NRAS
- Mélanome : 19 %
- Cancer du pancréas : 2 %
- Cancer du côlon : 2 %
- Cancer du sein : 2 %
Mutation de HA-RAS
- Cancer du sein : 1 %
Ras
GDP
GAP
GTP
Mutation de BRAF
- Cancer de la thyroïde : 45 %
- Mélanome : 41 %
- Cancer du côlon : 14 %
- Cancer du pancréas : 2 %
- Cancer du sein : 2 %
Raf
MEK
Mutation de MEK1
- Mélanome : 3 %
- Cancer du côlon : 2 %
ERK
DUSP
DUSP : DUal-Specificity Phosphatase ; ERK : Extracellular-signal-regulated Kinase ; FDC: facteur de croissance ; GAP : GTPase-Activating Protein ; GDP : guanosine
diphosphate ; GEF : Guanine nucleotide Exchange Factor ; Grb2 : Growth factor receptor-bound protein 2 ; GTP : guanosine triphosphate ; MEK : Mitogen-activated
Extracellular-signal-regulated Kinase.
Figure 2. Principales anomalies génétiques responsables d’une activation de la voie de Ras-ERK et leurs fréquences (24).
des cellules tumorales d’AP a aussi été montré par
l’étude de mutants dominant-négatifs (c’est-à-dire
possédant un allèle muté et un allèle normal, mais
où la protéine fabriquée à partir de l’allèle muté
possède une activité antagoniste de celle de la
protéine normale) et l’utilisation d’ARN interférents
(phénomène d’addiction oncogénique) [25].
En aval de Ras, les mutations de BRAF sont fréquentes
dans certains cancers (en particulier, les mélanomes)
mais sont rares dans les AP (2 %) [24]. Les mutations
de KRAS et BRAF semblent mutuellement exclusives. Les mutations de NRAS sont rares (2 %), et
aucune mutation de HRAS, de MEK ou d’ERK n’a, à
ce jour, été rapportée dans l’AP. En revanche, la perte
d’expression de DUSP6, une des phosphatases inactivatrices d’ERK, a été décrite (27).
Inhibiteurs de la voie
de Ras-ERK : développement
préclinique et clinique (figure 3)
Du fait du rôle central de la voie de Ras-ERK dans
la biologie tumorale, des inhibiteurs intervenant à
338 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
différents niveaux de cette cascade de signalisation
ont été développés. Ils ont été testés en particulier
dans l’AP, où cette voie est très souvent activée et
constitue une cible thérapeutique de choix (28).
Nous détaillerons ci-dessous les inhibiteurs de la voie
de Ras-ERK qui ont été évalués dans cette indication.
Inhibiteurs de l’EGFR
L’EGFR et HER2 sont fréquemment surexprimés dans
les AP et sont associés à une plus grande agressivité tumorale (22). Des molécules ciblant l’EGFR
ou HER2 (anticorps monoclonaux ciblant la partie
extracellulaire ou petites molécules inhibitrices de
tyrosine kinases, la portion intracellulaire) ont été
testées dans l’AP avancé.
Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (humain et murin) dirigé contre l’EGFR. Une
étude de phase II évaluant la combinaison cétuximab
+ gemcitabine a été réalisée chez des malades ayant
un AP de stade avancé (29). Elle suggérait la supériorité de la combinaison sur la gemcitabine seule
(contrôle historique) : pour les 41 patients ayant une
MISE AU POINT
FDC
EGFR-i
EGFR : cétuximab, erlotinib,
géfitinib
HER2 : trastuzumab, lapatinib
Récepteur aux FDC
P
P
Grb2
Ras
GEF
Farnésyltransférase-i,
vaccin anti-Ras,
ARN interférant
Ras
GDP
GAP
GTP
Raf-i
sorafénib
Raf
MEKi
MEK
ERK
DUSP
DUSP : DUal-Specificity Phosphatase ; EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; EGFR-i : inhibiteur de l’EGFR ; ERK : Extracellular-signal-Regulated Kinase ;
FDC : facteur de croissance ; GAP : GTPase-Activating Protein ; GDP : guanosine diphosphate ; GEF : Guanine nucleotide Exchange Factor ; Grb2 : Growth factor
receptor-bound protein 2 ; GTP : guanosine triphosphate ; HER2 : Human Epidermal growth factor Receptor 2 ; MEK : Mitogen-activated Extracellular-signalregulated Kinase ; MEKi : inhibiteur de MEK ; Raf-i : inhibiteur de Raf.
Figure 3. Vue d’ensemble des stratégies d’inhibition pharmacologique de la voie de Ras-ERK.
tumeur exprimant l’EGFR, la survie sans progression
(SSP) et la SG médianes étaient respectivement
de 3,8 et 7,1 mois. Cependant, dans une étude de
phase III ayant inclus 745 malades ayant un AP
localement avancé ou métastatique, l’association
n’améliorait pas la SG par rapport à la gemcitabine seule (6,3 versus 5,9 mois ; p = 0,23) [30]. Une
explication pourrait être la fréquence très élevée
de mutations de KRAS dans l’AP : il est en effet
bien démontré que les cancers du côlon ayant une
mutation de KRAS (30 à 40 %) sont résistants au
cétuximab du fait de l’activation constitutive de la
voie de signalisation en aval, indépendamment du
récepteur.
L’erlotinib est une petite molécule inhibitrice de la
tyrosine kinase de l’EGFR. L’essai de phase III PA.3,
mené chez 569 malades, a comparé l’association
gemcitabine + erlotinib à la gemcitabine seule :
il a montré une amélioration de la SG significative
mais modeste (6,2 versus 5,9 mois ; p = 0,038)
[31]. La toxicité de l’association était plus élevée,
avec des éruptions cutanées, une diarrhée et des
cas de pneumopathie interstitielle parfois sévères.
Cette association était, jusqu’au développement
du FOLFIRINOX (irinotécan, oxaliplatine, acide
folinique, 5-FU en bolus et en infusion), la seule à
avoir montré sa supériorité en termes de SG sur la
gemcitabine seule. Cependant, la pertinence clinique
du bénéfice de survie (14 jours en médiane, 26 jours
en cas de tumeur métastatique) a été contestée
et la Commission de la transparence en France n’a
pas accordé le remboursement de la molécule dans
cette indication. Le bénéfice semble limité à certains
sous-groupes de malades, en particulier ceux développant une éruption cutanée marquée (grade 2).
Cela a été confirmé par l’essai AVITA, qui comparait
l’association gemcitabine + erlotinib avec et sans
bévacizumab (anticorps anti-VEGF) [32].
D’autres anticorps monoclonaux et inhibiteurs de
tyrosine kinase ciblant l’EGFR ou HER2 ont été
évalués, pour la majorité d’entre eux en association
avec la gemcitabine (33-38). Les études correspondantes sont résumées dans le tableau I, p. 340.
Globalement, les combinaisons étaient bien tolérées,
mais il n’était pas observé de bénéfice de survie en
comparaison avec la gemcitabine en monothérapie.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 339
MISE AU POINT
Inhibition de la voie de MEK
Tableau I. Essais cliniques ayant évalué des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR
ou HER2 dans le traitement du cancer du pancréas (d’après Clinical Trials).
Molécule
Type
Cible
Phase
Combinaison
n
Référence
Matuzumab
Anticorps
monoclonal
humanisé
EGFR
I
Gemcitabine
17
32
Trastuzumab
Anticorps
monoclonal
humanisé
HER2
I/II
Gemcitabine
34
33
Géfitinib
ITK
EGFR
II
Gemcitabine
(1re ligne)
53
34
II
Docétaxel
(2e ligne)
36
35
II
Docétaxel
(2e ligne)
41
36
II
Gemcitabine
29
37
Lapatinib
ITK
EGFR et HER2
ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.
D’autres thérapies ciblées dirigées contre des récepteurs à activité tyrosine kinase capables d’activer la
voie de Ras-ERK et surexprimés dans l’AP (VEGFR,
PDGFR [Platelet-Derived Growth Factor Receptor],
FGFR [Fibroblast Growth Factor Receptor], c-Kit,
c-Met) ont également été testées mais ne seront
pas détaillées ici (22, 23, 39).
Inhibiteurs de Ras
Du fait de la position stratégique de Ras au sommet
de la cascade de signalisation, différentes tentatives
ont été menées pour essayer de l’inhiber pharmaco­
logiquement. Des molécules stimulant l’activité
GTPasique de Ras ont d’abord été conçues pour
l’inactiver, mais sans succès (21). Par la suite, des
inhibiteurs de FTase ont été développés, dans le but
d’empêcher la localisation membranaire de Ras.
Deux d’entre eux, le lonafarnib et le tipifarnib, ont
été évalués respectivement en phase II et III chez
des malades ayant un AP avancé. Il n’y avait pas de
bénéfice en termes de taux de réponse et de SG (40).
Une des hypothèses pouvant expliquer cette absence
d’efficacité est l’existence d’une voie alternative
à la farnésylation, la géranylgéranylation, pour la
localisation de Ras. Un double inhibiteur de FTase
et de GGTase a montré des résultats intéressants
dans des études précliniques et a été testé dans une
phase I en association avec la radiothérapie chez des
patients ayant un AP localement avancé, mais son
développement a été arrêté en raison de sa toxicité
cardiaque (41).
340 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
D’autres stratégies innovantes ciblant Ras ont été
testées. Un vaccin peptidique ayant pour but de
stimuler l’immunité contre les cellules cancéreuses
exprimant une protéine Ras mutée a été évalué
dans des études de phase I/II en adjuvant chez des
malades opérés d’un AP (42). Les résultats étaient
encourageants pour les patients “répondeurs immunitaires” à la vaccination. Plusieurs études de phase II
sont actuellement en cours chez des malades ayant
un AP opérable ou à un stade avancé. Une autre
stratégie consiste en l’utilisation d’ARN antisens ou
interférants ciblant RAS. Elle implique la synthèse de
séquences oligonucléotidiques spécifiques complémentaires de l’ARN messager de Ras qui, en se
fixant sur ce dernier, entraînent sa dégradation ou
le blocage de sa traduction. Un inhibiteur antisens
de HRAS, l’ISIS-2503, a été testé en phase II, en
association avec la gemcitabine, chez des malades
ayant un AP avancé : le taux de réponse était de
10,4 % et la SG médiane de 6,6 mois (43). Un ARN
interférant ciblant KRAS (mutation G12D) est actuellement testé en phase I chez des malades ayant un
AP opérable.
Du fait des résultats globalement décevants des
inhibiteurs de Ras, l’attention s’est ensuite portée
sur les kinases d’aval : Raf et MEK.
Inhibiteurs de Raf
Des inhibiteurs de cette cible ont été développés
avec un certain succès dans les tumeurs à BRAF muté
(notamment les mélanomes) [44]. En revanche,
MISE AU POINT
du fait que la majorité de ces molécules ont été
conçues pour cibler la forme mutée de BRAF et
compte tenu de la rareté de ces mutations dans
l’AP, ces molécules semblaient peu appropriées pour
son traitement. Cependant, 2 molécules ciblant Raf
ont été évaluées dans l’AP.
Le sorafénib est un inhibiteur multikinase, conçu
initialement pour cibler spécifiquement Raf. Il a
été montré qu’il exerce également une activité
sur VEGFR2, PDGFR, Flt-3 et c-Kit. Sur la base de
données précliniques et sur des résultats prometteurs d’une étude de phase I, un essai de phase II
non comparatif a évalué l’efficacité de l’association
sorafénib + gemcitabine chez 17 malades ayant un
AP à un stade avancé (45). Les résultats étaient
décevants : aucune réponse tumorale objective et
des SSP et SG médianes de 3,2 et 4 mois respectivement. Une autre étude de phase II a évalué l’efficacité du sorafénib avec ou sans gemcitabine (46).
Le bras sorafénib seul a été fermé suite à l’analyse
intermédiaire pour manque d’activité. Le bras traitement combiné ne montrait pas d’activité significative, avec seulement 1 réponse partielle parmi
les 37 malades et des SSP et SG de 2,9 et 6,5 mois,
respectivement.
Le NVP-AAL881 est un inhibiteur “double cible”
de Raf et de VEGFR2 (47). Il a montré des résultats intéressants dans des modèles précliniques,
mais son développement n’a pas été poursuivi en
clinique.
Inhibiteurs de MEK
La kinase MEK occupe une position stratégique dans
la voie de signalisation de Ras-ERK du fait qu’elle
a un nombre limité d’activateurs (les kinases Raf)
et seulement 2 cibles identifiées (ERK 1 et ERK 2),
ce qui en fait une bonne candidate pour les thérapies
ciblées (19). Des inhibiteurs de MEK (MEKi) ont été
développés pour le traitement de nombreux types
de cancers (poumon, sein, mélanome, côlon et AP)
[19]. Ils diffèrent des inhibiteurs classiques de kinases
par le fait qu’ils ne se fixent pas sur le site de liaison
à l’ATP (non-ATP compétitifs), ce qui les rend très
spécifiques de leur cible (19). Contrairement aux
anti-EGFR tels que le cétuximab, l’inhibition de MEK
est efficace, dans des modèles précliniques, dans
les tumeurs à RAS ou RAF muté, et son effet est
d’autant plus marqué que la voie de Ras-ERK est
activée (19). La voie de Ras-ERK étant très souvent
activée dans les AP, les MEKi ont logiquement fait
l’objet d’études précliniques et cliniques dans l’AP.
Parmi les agents ciblant la voie de Ras-ERK, ce sont
ceux dont le développement est, à ce jour, le plus
avancé pour le traitement de l’AP.
Le PD98059 et l’U0126 ont été les premiers inhibiteurs sélectifs de MEK à être testés (21, 48). Bien
qu’ils aient été largement utilisés dans des études
précliniques pour mieux comprendre la voie de
Ras-ERK et son rôle dans la tumorigenèse, notamment pancréatique, leurs caractéristiques pharmacologiques se sont révélées incompatibles avec leur
utilisation en clinique (21, 48).
Le CI-1040 a été le premier MEKi testé chez
l’homme, en 2000 (21, 48). Les toxicités les plus
fréquemment rapportées dans l’étude de phase I
étaient des éruptions cutanées, une diarrhée, des
nausées et vomissements ainsi qu’une asthénie.
L’activité antitumorale était encourageante,
avec 1 cas de réponse partielle chez un malade
ayant un AP et une stabilité tumorale dépassant
3 mois chez 19 malades (28 %) atteints de différents types de cancer (21, 48). Sur la base de ces
résultats, une étude de phase II a été menée chez
67 malades ayant un cancer du sein (n = 14), du
côlon (n = 20), du pancréas (n = 15) ou du poumon
(n = 18) [49]. Le CI-1040 était globalement bien
toléré, mais son activité antitumorale était insuffisante : aucune réponse tumorale n’a été obtenue,
et seulement 8 malades (12 %) ont eu une stabilité
tumorale. Ce manque d’efficacité a été attribué
aux propriétés pharmacocinétiques du CI-1040 :
mauvaise biodisponibilité et métabolisme trop
rapide. Le développement du CI-1040 a été arrêté
pour laisser la place à une deuxième génération
de MEKi.
Le PD0325901, dérivé du CI-1040 avec de meilleures propriétés pharmacocinétiques, a été développé (19, 21, 48). L’étude de phase I a montré des
toxicités plus sévères qu’avec le CI-1040 (éruptions cutanées, diarrhée, nausées et vomissements,
asthénie) mais aussi une incidence élevée (10 %
des cas) d’effets indésirables ophtalmologiques
précoces et réversibles (halos ou flou visuel)
ainsi que 3 cas tardifs de thrombose de la veine
centrale de la rétine, qui ont conduit à l’arrêt de
l’étude (19, 48).
Actuellement, plus de 25 MEKi, ayant une grande
variété de structures biochimiques, sont en cours
d’évaluation préclinique ou clinique (50). La plupart
d’entre eux sont testés en association avec d’autres
agents cytotoxiques ou des thérapies ciblées dirigées
contre la voie de Ras-ERK ou PI3K-Akt-mTor. En ce
qui concerne l’AP, 10 essais cliniques évaluant 5 MEKi
sont en cours (tableau II, p. 342).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012 | 341
MISE AU POINT
Inhibition de la voie de MEK
Tableau II. Essais cliniques en cours évaluant des inhibiteurs de MEK dans le traitement du cancer du pancréas (d’après
Clinical Trials).
Molécule
Association
Phase
Cancer du pancréas
exclusivement
GSK1120212
Docétaxel, erlotinib, pémétrexed,
carboplatine, nab-paclitaxel
I
Non
BKM120 (inhibiteur de PI3K)
I
Non
Gemcitabine
II
Oui
MSC1936369B/AS703026
Gemcitabine
I/II
Oui
BAY86-9766/RDEA119
Gemcitabine
I/II
Oui
AZD6244/sélumétinib
Erlotinib
II
Oui
MEK162/ARRY-438162
BEZ235 (inhibiteur de PI3K/mTOR)
I/II
Non
BKM120 (inhibiteur de PI3K)
I/II
Non
BYL719 (inhibiteur de PI3K)
I/II
Non
Ganitumab (anticorps anti-IGF-1R)
I/II
Non
Limites actuelles
et perspectives
La toxicité des MEKi a été un des facteurs limitants de
leur développement (48). Outre les toxicités générales et digestives, communes et acceptables (diarrhée, nausées et vomissements, asthénie), 2 effets
indésirables spécifiques ont été notés :
➤➤ une éruption cutanée ressemblant à celle causée
par les anti-EGFR (cétuximab, erlotinib), qui était
attendue du fait de la similarité du mode d’action
de ces 2 classes médicamenteuses (inhibition d’ERK
en aval) ;
➤➤ une toxicité ophtalmologique, qui a conduit à
l’arrêt du développement de certains MEKi et qui
était, quant à elle, moins prévisible et plus difficile
à expliquer.
Les épanchements séreux sous-rétiniens, toxicité précoce réversible la plus fréquente, paraissaient dépendre de la dose, tandis que les rares
cas de thrombose de la veine centrale de la rétine
semblaient stochastiques.
Au vu de ces observations, il paraît nécessaire,
par prudence, d’exclure les malades à haut risque
de rétinopathie des essais cliniques évaluant des
MEKi (48).
Une autre limite des MEKi est qu’ils n’entraînent
pas toujours la mort cellulaire tumorale : ils peuvent
inhiber la prolifération cellulaire mais n’induisent pas
systématiquement l’apoptose (19). On en devine
342 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 7 - septembre 2012
Remarques
En 2e ligne,
après échec
de la gemcitabine
les conséquences dans l’utilisation, l’efficacité et
l’évaluation des MEKi.
➤➤ L’évaluation de la réponse au traitement peut
être difficile, car l’effet antitumoral peut ne pas
s’accompagner d’une diminution de taille de la
tumeur, comme c’est le cas avec les traitements
antiangiogéniques (48, 51). Les RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors), critères les plus
largement utilisés pour évaluer la réponse tumorale
au traitement, peuvent ne pas être adaptés dans
cette situation, et d’autres critères (par exemple,
critères de Choï) ou techniques d’imagerie fonctionnelle (par exemple, PET scan au FDG, IRM fonctionnelle) pourraient être mieux corrélés à l’efficacité
du traitement.
➤➤ En raison de l’effet inhibiteur de la prolifération
potentiellement réversible, il est probable que la
tumeur récidive ou progresse à l’arrêt du MEKi ; ainsi,
une durée de traitement prolongée (voire indéfinie ?)
pourrait être nécessaire (19, 48). Cette constatation
rappelle ce qui a été décrit avec l’imatinib dans le
traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).
➤➤ Cette situation, où les cellules tumorales peuvent
survivre malgré l’administration du médicament,
pourrait, à terme, aboutir à l’émergence de résistances aux MEKi, comme cela a été décrit pour
l’imatinib ou l’erlotinib (48).
➤➤ L’absence d’effet cytotoxique franc en mono­
thérapie est certainement l’une des explications des
MISE AU POINT
résultats décevants des MEKi lorsqu’ils sont administrés seuls et rend nécessaire leur association à
d’autres médicaments (19, 48).
En effet, la tumorigenèse pancréatique ne se réduit
pas à l’activation de la voie de Ras-ERK, et plusieurs
autres voies de signalisation cellulaire sont impliquées (52). La levée de boucles de rétrocontrôle
négatif, l’activation de voies alternatives et les inter­
actions avec ces autres voies (en particulier, celle de
PI3K-Akt-mTOR) sont responsables de résistances
primaires ou acquises aux MEKi (19). Cela peut justifier
d’étudier l’association d’un MEKi avec un inhibiteur
d’une autre cible, située en amont dans la même voie
(par exemple, Raf ou EGFR), ou dans une voie alternative (par exemple, PI3K, Akt ou mTOR). Du fait de
l’implication de la voie de Ras-ERK dans la résistance
aux chimiothérapies classiques et à la radiothérapie,
on peut également envisager d’utiliser les MEKi pour
restaurer la sensibilité des cellules tumorales à ces
traitements “classiques” ou en accroître l’efficacité.
Ainsi, on peut envisager d’utiliser les MEKi pour
restaurer la sensibilité des cellules tumorales à ces
traitements “classiques” ou en accroître l’efficacité.
Ces phénomènes de résistance rendent par ailleurs
nécessaire l’identification de marqueurs prédictifs de
la réponse au traitement par MEKi. Il a été suggéré
dans les mélanomes que la présence d’une mutation V600E de BRAF était prédictive de la sensibilité aux MEKi (53). D’autres études ont montré
que certaines tumeurs présentant une mutation
activatrice de l’EGFR étaient intrinsèquement résistantes aux MEKi du fait de l’activation simultanée
des voies de PI3K-Akt-mTOR et STAT (54). Il n’existe
pas pour le moment de marqueur équivalent pour
l’AP. En effet, les mutations de BRAF et d’EGFR sont
rares, et la présence d’une mutation de KRAS n’est
pas corrélée à l’activation de la voie de Ras-ERK et
donc à la réponse aux MEKi (55). L’activation d’ERK
(expression de la protéine dans sa forme phosphorylée) a été étudiée comme marqueur prédictif de la
réponse aux MEKi dans le cancer du côlon, mais ni
le niveau basal d’activation d’ERK ni sa diminution
sous traitement n’étaient corrélés à l’efficacité des
MEKi (56). Une “signature d’expression génétique de
la voie de Ras” impliquant 147 gènes dont l’expression est modulée par l’activation de Ras a montré
des résultats intéressants pour prédire la sensibilité
aux MEKi dans des lignées de cancer du poumon et
du sein, mais ce type de score complexe n’a pas été
évalué dans l’AP. De plus, il semble difficile à utiliser
en routine thérapeutique (57).
La voie de PI3k-Akt-mTOR joue un rôle majeur dans
la résistance primaire et l’échappement au traitement
par MEKi, et il a été bien démontré que les mutations de PIK3CA (PhosphoInositide-3-Kinase, Catalytic, Alpha polypeptide) ou de PTEN (Phosphatase and
TENsin homolog), conduisant à une activation de cette
voie alternative, étaient responsables d’une résistance
partielle ou totale aux MEKi, justifiant là encore le
développement de traitements combinés (58, 59).
Enfin, il a été montré que la transition épithéliomésenchymateuse est un mécanisme de résistance des
cellules tumorales d’AP à la chimiothérapie par gemcitabine. Des études récentes basées sur des analyses
transcriptomiques ont montré que les lignées cellulaires ayant un profil d’expression mésenchymateux
étaient moins sensibles aux MEKi (60). Ces observations justifient que l’on tente de combiner des MEKi
et des agents ciblant l’EMT.
Conclusion
La voie de Ras-ERK est impliquée dans chacune des
grandes fonctions biologiques de la cellule tumorale. Elle est une cible thérapeutique intéressante
dans l’AP. On peut espérer que son inhibition pourrait améliorer le contrôle tumoral et la survie des
malades ayant un AP à un stade avancé. Cependant, pour faire face aux problèmes de résistances
primaires et acquises aux MEKi, une meilleure
compréhension de la biologie et des associations
avec d’autres agents antitumoraux tels que la gemcitabine ou les inhibiteurs de la voie PI3k-Akt-mTOR
sont sans doute nécessaires. Des essais cliniques
évaluant cette dernière stratégie sont en cours. ■
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