Top 5 des articles portant sur le cancer du pancréas et

82 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 2 - mars avril 2013
DOSSIER THÉMATIQUE
Journée FFCD-PRODIGE
Top 5 des articles portant
sur le cancer du pancréas et
les tumeurs neuroendocrines
Top 5 articles on pancreatic cancers and neuroendocrine
tumors
Michel Ducreux*, Fabien Mignot*
*Service de gastroentérologie, dépar-
tement de médecine, institut Gustave-
Roussy, Villejuif.
Cancer du pancréas
Facteurs de risque
Une méta-analyse a confirmé que le café n’augmen-
tait pas le risque de cancer du pancréas (1) ; elle a
inclus plus de 10 000 patients et confirmé que la
suspicion induite par l’étude de Mac Mahon en 1981
était due à un biais. Il est donc possible de boire
du café sans risque d’avoir un cancer du pancréas.
Biologie
Le cancer du pancréas reste une maladie redoutable,
mais les mécanismes de la cancérogenèse sont de
mieux en mieux connus et des études françaises ont
montré des résultats intéressants dans ce domaine.
À partir d’une série multicentrique de 471 cancers du
pancréas réséqués à but curatif, l’étude de J.B. Bachet
et al. (2) a testé la valeur pronostique et prédictive
de 4 marqueurs, SMAD4, le TGFβ de type 2, CRXC4
et LKB1. Le marqueur biologique qui s’est révélé le
plus pronostique de la survie globale était CRXC4
qui est un récepteur impliqué dans la cancérogenèse
pancréatique (hazard ratio = 1,81 ; risque de réci-
dive à distance multiplié par 2 si CRXC4+). En outre,
SMAD4 s’associait à une tendance à la prédiction
d’efficacité de la gemcitabine en adjuvant. L’article de
R. Maréchal et al. (3) s’est, lui, intéressé aux facteurs
biologiques d’efficacité de la gemcitabine en adju-
vante : le transporteur hENT1, l’enzyme responsable
de l’activation la déoxycitidine kinase et la cible, la
ribonucléotide réductase. Chez les patients rece-
vant de la gemcitabine, un taux bas de hENT1 et de
déoxycitidine kinase étaient liés à une moins bonne
survie, ce qui n’était pas observé chez les patients
non traités par la gemcitabine, confirmant le carac-
tère prédictif et non pronostique.
Des progrès dans le traitement ???
◆Une déception
En fonction de cette problématique du transporteur
transmembranaire de la gemcitabine, le hENT1, il a
été tenté de développer une gemcitabine associée
à une queue d’acide gras qui lui permettait de ne
plus être dépendante du transporteur pour rentrer
dans la cellule. Ce produit a été comparé à la gemci-
tabine chez 250 patients avec stratification sur le
statut hENT1 ; un communiqué de presse récent a
révélé que cette étude était totalement négative. En
situation métastasée, hENT1 n’a donc pas d’impact
majeur sur l’efficacité de la gemcitabine qui reste le
standard de traitement (4).
◆Des espoirs
À l’opposé de ces résultats cliniques récents, se situe
le développement de l’amanitine, poison violent
bien connu, couplée à un anticorps qui se fixe sur
les cellules d’adhésion. Des résultats très prélimi-
naires sur des modèles animaux se sont révélés très
prometteurs (5). Il faudra cependant du temps avant
que cette attitude ne débouche sur une prise en
charge clinique.
Plus proche de la réalité clinique, une nouvelle
molécule de chimiothérapie, le TH-302, qui a la
particularité d’être actif en situation d’hypoxie, est
en cours d’évaluation en phase III après avoir donné
des résultats dans une étude de phase II randomisée
présentée à l’ESMO à Vienne. Le TH-302, administré

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVI - n° 2 - mars avril 2013 | 83
Résumé
1. Turati F, Galeone C, Edefonti V et al. A meta-analysis of
coffee consumption and pancreatic cancer. Ann Oncol
2012;23:311-8.
2. Bachet JB, Maréchal R, Demetter P et al. Contribution
of CXCR4 and SMAD4 in predicting disease progres-
sion patterrns and benefit from adjuvant chemotherapy
in resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol
2012;23:2327-35.
3. Maréchal R, Bachet JB, Mackey JR et al. Levels of gemci-
tabine transport and metabolism proteins predicts survival
times of patient treated with gemcitabine for pancreatic
carcinoma. Gastroenterology 2012;143:664-74.
4. Clovis Oncology - Investors & News - Overview. www.
clovisoncology.com/investors-news/
5. Borad MJ et al. TH-302 plus Gemcitabine vs. Gemcitabine
in Patients with Untreated Advanced Pancreatic Adenocar-
cinoma. Ann Oncol 2012.
6. Löhr JM, Haas SL, Bechstein WO et al. Cationic liposomal
paclitaxel plus gemcitabine or gemcitabine alone in patients
with advanced pancreatic cancer: a randomized controlled
phase II trial. Ann Oncol 2012;23:1214-22.
7. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ et al. Gemcita-
bine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with
advanced pancreatic cancer: phase I/II trial. J Clin Oncol
2011;29:4548-54.
8. Lowery MA, Kelsen DP, StadlerZK et al. An emerging
entity: pancreatic adenocarcinoma associated with a known
BRCA mutation: clinical descriptors, treatment implications,
and future directions. The Oncologist 2011;16:1397-402.
9. Lowery MA, Klimstra DS, Shia J et al. Acinar cell carcinoma
of the pancreas: new genetic and treatment insights into a
rare malignancy. The Oncologist 2011;16:1714-20.
10. Canto MI, Harinck F, Hruban RH et al. International
cancer of the pancreas screening (CAPS) consortium summit
on management of patients with increased risk for familial
pancreatic cancer. Gut 2013;62:339-47.
11. Rindi G, Falconi M, Klersy C et al. TNMstaging of neoplasms
of the endocrine pancreas: results from a large international
cohort study. J Natl Cancer Inst 2012;104:764-77.
12. Boninsegna L, Panzuto F, Partelli S et al. Malignant
pancreatic neuroendocrine tumour: lymph node ratio and
Ki67 are predictors of recurrence after curative resections.
Eur J Cancer 2012;48:1608-15.
Références bibliographiques
Malgré quelques avancées récentes, le cancer du pancréas reste un cancer d’une rare sévérité. À l’inverse,
les tumeurs neuroendocrines (TNE), plus rares, sont souvent beaucoup plus lentement progressives, néces-
sitant des stratégies thérapeutiques complexes. La littérature médicale apporte chaque année de nouveaux
éléments bien utiles pour appréhender au mieux la prise en charge de ces cancers et 2012 n’a pas fait
exception dans ce domaine.
Mots-clés
Tumeurs
neuroendocrines
Traitement
Abstract
Pancreatic cancer in spite of
some recent progress remains
a cancer with a rare severity.
On the contrary the neuro-
endocrine tumours (TNE) are
scarcer but often less aggres-
sive requiring complex thera-
peutic strategies. The medical
literature brings each year
new useful data to improve
the treatment of these cancers
and 2012 was no exception in
this field.
Keywords
Neuroendocrine tumours
Treatment
à 2 niveaux de dose, et associé à la gemcitabine,
était administré aux patients, en parallèle avec un
groupe ne recevant que de la gemcitabine (6). La
nouvelle molécule apportait un bénéfice, avec une
médiane de survie sans progression de 3,6 mois avec
la gemcitabine seule (groupe contrôle), de 5,6 et
6 mois avec les doses moyennes et fortes de TH-302,
respectivement.
Les résultats rapportés avec les nouvelles formes
de paclitaxel apportent un espoir indiscutable.
L’endoTAG est une forme liposomale cationique
de paclitaxel qui permet une meilleure pénétration
cellulaire de la molécule de chimiothérapie (6).
Trois niveaux de dose croissante ont été évalués. La
médiane de survie globale était de 6,8 mois pour
le groupe gemcitabine seule, de 8,1, 8,7, 9,3 mois,
respectivement pour les groupes recevant gemci-
tabine et endoTag à doses croissantes (11 mg/m2,
22 mg/m
2
, 44 mg/m
2
). Le développement de ce
produit semble abandonné dans cette indica-
tion. Encore plus prometteur, le nab-paclitaxel
(Abraxane®), déjà commercialisé pour le traitement
du cancer du sein, comporte une vectorisation assurée
par des nanoparticules d’albumine. L’étude de phase I/
II a inclus 67 patients traités avec l'association gemci-
tabine nab-paclitaxel et a permis de déterminer la
dose utilisable en phase II (7). À la dose maximale
tolérée, la survie globale médiane était de 12,2 mois
et le taux de réponse de 48 %. Une analyse de sous-
groupe montrait un bénéfice supérieur lorsque la
tumeur exprimait fortement une protéine acide riche
en cystéine au niveau du stroma (SPARC). Un commu-
niqué de presse a indiqué que l’étude de phase II
IMPACT était positive en faveur du bras combiné.
Ses résultats ont été présentés pendant le congrès de
l’ASCO GI à San Francisco en janvier dernier.
Enfin, il ne faut pas oublier les articles qui apportent
une vision synthétique et utile pour la pratique
clinique dans des pathologies très rares : cancer du
pancréas BRCA2 (8), cancers à cellules acinaires
du pancréas (9), formes familiales de cancers du
pancréas (10).
Tumeurs neuroendocrines
Peu d’articles de références ont été publiés en 2012
dans le domaine des tumeurs neuroendocrines. Une
étude a comparé chez 1 072 patients le TNM UICC
et le TNM de l’ENETS (Association européenne des
tumeurs neuroendocriniennes). Il existe de petites
différences entre les 2 systèmes de classement, en
particulier en ce qui concerne la taille de la tumeur
et les stades définis en fonction du TNM (T1N0M0 :
stade I pour l’ENETS, stade IA pour l’UICC, par
exemple).
La version européenne de l’ENETS permettait de
classer plus précisément les tumeurs et de mieux
prévoir leur pronostic. C’est donc cette classification
TNM qui doit être préférée pour évaluer les patients.
Une autre étude publiée dans un journal moins pres-
tigieux s’est intéressée aux facteurs pronostiques des
TNE du pancréas opérées à but curatif, les 2 variables
indépendantes en faveur d’un bon pronostic étaient
un ratio de ganglions envahis inférieur à 0,20 et un
Ki67 inférieur à 5 %. ■