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THS et cancer du sein : bilan et perspectives en 2003
HRT and breast cancer : assessment and future prospects in 2003
● M.G. Lê
Résumé
Les résultats de deux essais récents, comparant un groupe de femmes
traitées par un traitement hormonal substitutif combiné, c’est-à-dire
comportant un estrogène et un progestatif (THS) à un groupe de
femmes recevant un placebo, ont jeté un discrédit considérable sur ce
traitement en raison des effets iatrogènes, parfois inattendus, qui ont
été observés. En ce qui concerne le cancer du sein, l’augmentation du
risque était de l’ordre de 25 %.
Ces essais posent cependant un problème en raison de l’inclusion de
femmes déjà traitées par un THS dans le passé, ces femmes représentant plus de 25 % des sujets recrutés. En conséquence, l’évaluation
globale du risque ne représente qu’une mesure approximative combinant : le risque de cancer du sein associé à une durée d’utilisation du
THS de 5,6 ans (dans l’essai WHI, par exemple), chez les femmes non
encore traitées, et le risque associé à un “supplément” de 5,6 années
d’utilisation chez les femmes traitées antérieurement. Or, chez ces
dernières, le risque associé au THS est significativement différent de
celui des femmes non encore traitées, ce qui rend le résultat global
d’interprétation difficile.
Dans l’essai WHI, si l’on étudie séparément les 12 000 femmes n’ayant
jamais été traitées (représentant 74 % des sujets de l’essai), le risque
n’est pas significativement augmenté, après une durée moyenne d’utilisation de 5,6 années (RR = 1,09 ; IC à 95 % : 0,86-1,39). Cela implique
que le nombre total de cancers du sein observés durant le suivi n’est
pas différent dans le bras THS et dans le bras placebo. Il existe cependant un effet-durée significatif, mais cet effet pourrait être dû à un
simple retard au diagnostic chez les femmes traitées, en raison des
difficultés rencontrées pour interpréter les mammographies dans des
seins plus denses.
L’existence possible d’un retard au diagnostic chez les femmes sous
THS n’entraîne pas de conséquences néfastes en pratique courante. En
effet, dans la population générale, les femmes traitées sont toujours
mieux suivies que les femmes non traitées. Le diagnostic de cancer du
sein reste donc toujours plus précoce chez les femmes traitées et la
mortalité est plus faible. Les informations apportées par ces essais
sont certes capitales sur un plan théorique, mais elles ne peuvent pas
être aveuglément extrapolées à la population générale.
En l’état actuel des connaissances, le plus sage est d’adapter la décision de prescrire un THS, ou d’interrompre son utilisation, au cas par
cas, en fonction de l’âge de survenue de la ménopause, de l’âge des
femmes, de la présence de symptômes climatériques, et des divers facteurs de risque que ces femmes peuvent présenter.
* Inserm (XU521), Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
18
n 2002, la publication des résultats de deux essais (1, 2)
sur le traitement hormonal substitutif de la ménopause
(THS) a eu un impact considérable sur la communauté
médicale internationale. La grande surprise apportée par ces
résultats concernait l’absence d’effet protecteur du THS vis-à-vis
des risques cardiovasculaires. Par ailleurs, ces études ont montré
une augmentation du risque de cancer du sein associée aux THS
combinés : cette augmentation, non significative dans l’une (1),
et à la limite de la signification dans l’autre (2), était toutefois
déjà suspectée dans les années antérieures (3, 4).
En 2003, un nouveau sujet d’angoisse a émergé à la suite d’une
nouvelle publication concernant l’essai WHI (5). En effet, alors que
dans le passé, les cancers du sein survenant sous THS étaient réputés de bon pronostic, les derniers résultats de l’essai WHI semblaient indiquer que ces cancers étaient finalement plus graves que
ceux qui étaient survenus chez les femmes non traitées.
Un bilan critique de ces différentes publications s’impose, afin de
savoir si les résultats de ces deux essais apportent une réponse
définitive au problème de la relation entre les THS combinés
(comportant un estrogène et un progestatif), et le risque de cancer
du sein, ou s’il reste encore quelques points litigieux qui puissent
faire l’objet d’une discussion. Avant d’établir ce bilan, nous résumerons les résultats des deux essais à l’aide de quelques tableaux.
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RÉSULTATS DES DEUX ESSAIS
Bilan descriptif
Le THS utilisé dans ces essais comportait 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins associés à 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) prescrit en continu. Pour être éligibles, les
femmes devaient être ménopausées, avoir un âge compris entre
50 et 79 ans, et ne pas présenter de symptômes climatériques
importants (6). Les caractéristiques des femmes recrutées dans
ces deux essais sont indiquées au tableau I. On note en premier
lieu que les femmes sont relativement âgées (67 ans en moyenne
dans l’essai HERS, et 63 ans dans l’essai WHI), et que le délai
depuis la ménopause est très important (18 ans, par exemple,
dans l’essai HERS).
La seconde particularité de ces essais porte sur le fait que 24 à
26 % des femmes avaient reçu un THS antérieurement : pour
être éligibles, il suffisait aux femmes sous THS d’interrompre
leur traitement pendant trois mois. Au total, on constate que les
résultats des deux essais sont concordants : le risque de cancer
du sein associé au THS est augmenté de 27 % dans l’essai
La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
Tableau I. Descriptif et principaux résultats des essais sur le THS
combiné.
Caractéristiques
Nombre de sujets : THS/Placebo
Âge moyen
Délai depuis la ménopause
THS antérieur (%)
Durée du suivi (années)
Risque relatif de cancer du sein
Intervalle de confiance à 95 %
HERS
1 380/1 383
67 ans
18 ans
24
6,8
1,27
0,8-1,9
WHI
8 506/8 102
63 ans
13 ans
26
5,6
1,24
1,0-1,5
HERS, après une durée moyenne de suivi de 6,8 années (1), et
de 24 % dans l’essai WHI, après une durée moyenne de suivi de
5,6 années (2, 5).
En raison de l’inclusion des femmes traitées antérieurement, ces
risques ne sont pas le reflet d’une durée d’utilisation du THS égale
au délai depuis l’entrée dans l’étude. Ils représentent en fait une
estimation globale correspondant, chez les femmes non encore
traitées, à une utilisation moyenne de THS égale à 5,6 ans (dans
l’essai WHI, par exemple), mais aussi, chez les femmes traitées
antérieurement, à un ajout de 5,6 ans à des durées antérieures
d’utilisation pouvant aller jusqu’à 10 ans ou plus.
L’inclusion de femmes traitées antérieurement pourrait sembler
de faible importance, dans la mesure où les caractéristiques du
THS sont distribuées équitablement entre le bras THS et le bras
placebo (tableau II). Cependant, l’analyse des résultats par
année, depuis l’entrée dans l’étude (5), montre que les risques
de cancer du sein sont tout à fait différents chez les femmes non
encore traitées et chez les femmes traitées antérieurement, ce qui
mérite discussion.
Résultats par années de surveillance
Le tableau III indique les risques par année, d’une part chez les
femmes qui n’ont jamais été traitées, d’autre part chez les
femmes qui avaient utilisé un THS dans le passé.
Tableau II. Description des traitements antérieurs dans l’essai WHI.
Caractéristiques
des traitements antérieurs
Délai depuis la dernière utilisation
0 (utilisation en cours)
< 5 ans
5 à 9 ans
10 ans et +
Durée d’utilisation
< 5 ans
5 à 9 ans
10 ans et +
Type de THS utilisé*
Estrogènes seuls
Estrogènes + progestatif
Bras E + P
(n = 2 225) (%)
Bras placebo
(n = 2 079) (%)
25
33
15
27
23
33
15
29
69
19
12
71
17
12
41
68
42
67
* Le total étant supérieur à 100 %, certaines femmes ont utilisé plus d’un type
de THS.
La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
Tableau III. Risque relatif de cancer du sein par année depuis l’entrée
dans l’étude (essai WHI).
Durée du suivi
(années)
Risque relatif
de cancer du sein
chez les femmes
non encore traitées
Risque relatif
de cancer du sein
chez les femmes
traitées antérieurement
1
2
3
4
5
6+
Test de tendance : p
0,48
0,65
0,96
1,45
1,61
1,24
0,02
0,90
1,10
3,09
2,16
3,56
1,99
0,11
Toutes durées
de suivi
1,09 (0,86-1,39)
THS antérieur < 5 ans : 1,70
Augmentation du risque THS antérieur ≥ 5 ans : 2,27
non significative
THS antérieur en cours : 2,86
Chez les femmes non traitées antérieurement : les risques
relatifs sont inférieurs à l’unité durant les trois premières années
(respectivement 0,48 ; 0,65 ; et 0,96 ; tableau III) ; ils augmentent
ensuite durant la quatrième et la cinquième année (1,45 et 1,61),
et décroissent légèrement à la sixième année (1,24). Le test de
tendance est toutefois significatif, ce qui indique que le risque
est d’autant plus élevé que la durée d’utilisation augmente.
Cependant, le risque global, ne tenant pas compte de la durée du
traitement, est de 1,09 (IC : 0,86-1,39), et il n’est pas significativement augmenté par rapport au groupe placebo. Cette constatation implique qu’au total, le nombre de cancers du sein
observé dans le groupe THS n’est pas significativement différent de celui du groupe placebo.
Ces résultats permettent de formuler l’hypothèse d’un certain
retard au diagnostic chez les femmes sous THS, chez lesquelles
les mammographies sont probablement plus difficiles à interpréter que chez les femmes sous placebo. Si un tel retard au
diagnostic était confirmé, il expliquerait la diminution du risque
de cancer du sein observé durant les deux premières années de
surveillance, la stabilisation observée à la troisième année, et
l’augmentation du risque au cours des années suivantes : cette
augmentation vient en fait compenser exactement la diminution
du risque observée durant les premières années de surveillance.
Le recul est cependant insuffisant pour affirmer que seul le retard
au diagnostic est en mesure d’expliquer l’augmentation du
risque associée à la durée d’utilisation du THS.
Chez les femmes traitées antérieurement : les risques sont beaucoup plus élevés que chez les femmes non traitées (tableau III),
et la différence entre ces deux groupes de femmes est significative.
On constate ici que le risque n’augmente pas significativement
avec la durée du suivi (p = 0,11). Les risques les plus élevés sont
observés chez les femmes qui ont une durée d’utilisation antérieure du THS de 5 années ou plus (RR = 2,27), et chez les
femmes qui étaient encore sous traitement lors de l’entrée dans
l’essai (RR = 2,86). Les auteurs ne précisent pas le risque de
cancer du sein quand les deux facteurs, durée antérieure d’utilisation et THS en cours d’utilisation, sont analysés ensemble.
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Les risques élevés observés chez les femmes traitées antérieurement pourraient s’expliquer à la lumière des résultats des
études antérieures (3). Ces études montrent en effet que le risque
de cancer du sein diminue progressivement quand le THS est
interrompu (ce qui est le cas dans le bras placebo), et que le
risque augmente quand la durée de son utilisation augmente (ce
qui est le cas dans le bras THS). On intensifie donc artificiellement la différence entre les deux bras de l’essai dans ce sousgroupe de femmes.
La dualité de ce phénomène n’existe pas chez les femmes qui n’ont
jamais été traitées, aucune diminution du risque ne pouvant être
attendue dans le bras placebo. On peut dès lors comprendre les différences des résultats entre ces dernières et les femmes déjà traitées.
Les informations fournies par le groupe de femmes traitées antérieurement, soit plus du quart de la population de cette étude, ne
sont donc pas adaptées à la mesure de l’effet-durée dans ces essais,
et elles ne permettent aucune interprétation cohérente des résultats.
Il faut donc relativiser le risque relatif global de 1,24 observé
dans l’essai WHI, qui est peu informatif : il ne correspond en
aucune façon au risque associé à une utilisation moyenne de THS
de 5,6 années. Le seul risque utilisable sous cette définition est
celui qui ne porte que sur les femmes non encore traitées : ce
risque est de 1,09 (0,86-1,39), et il n’est pas significativement
différent de 1.
Caractéristiques des cancers diagnostiqués durant le suivi
Dans l’essai WHI, les risques ont été établis par type de cancer :
le risque de cancer du sein invasif associé au THS est de 1,24
(IC à 95 % : 1,01-1,54), et le risque de cancer du sein in situ est
de 1,18. Ces résultats incluant les femmes traitées antérieurement ne sont guère interprétables.
Les caractéristiques des cancers du sein invasifs survenus durant
le suivi sont différentes dans les deux bras de l’essai : dans le
bras THS, ces cancers sont plus étendus (17 mm versus 15 mm ;
p = 0,04), et les ganglions sont plus souvent envahis (26 %
versus 16 % ; p = 0,03). Ces résultats sont assez cohérents avec
l’hypothèse d’un retard au diagnostic évoqué ci-dessus chez les
femmes sous THS.
Cependant, les différences sont peut-être surestimées car, là
encore, les résultats incluent les cancers survenant chez les
femmes traitées antérieurement. Les caractéristiques de ces
cancers sont probablement différentes de celles qui surviennent
chez les autres femmes. Les cancers survenant chez les femmes
traitées antérieurement sont d’ailleurs plus fréquents dans le bras
THS (29 %, soit 58/199), que dans le bras placebo (19 %, soit
29/150), ce qui peut modifier de façon importante l’ensemble
des caractéristiques décrites.
Par ailleurs, il faut noter un nombre non négligeable de données
manquantes (11 à 13 % des cas pour l’envahissement ganglionnaire). Enfin, ce descriptif ignore les cancers in situ, qui peuvent
être des cancers micro-invasifs méconnus, surtout si un examen
complet de la pièce de mastectomie n’a pas été réalisé. Or, ces
cancers sont généralement N- et de dimension très faible, ce qui
peut modifier grandement le bilan établi. Enfin, les différences
20
restent mineures puisqu’elles n’entraînent pas plus de décès précoces dans le bras THS que dans le bras placebo (quatre décès
dans chaque groupe).
Les résultats des mammographies sont peu informatifs dans cet
essai : ils indiquent simplement que la fréquence des anomalies
est plus élevée dans le bras THS que dans le bras placebo. Ces
anomalies sont donc bien détectables malgré le THS, mais leur
interprétation est probablement plus difficile.
Il est à noter enfin que le risque de cancer, toutes localisations
confondues, n’est pas augmenté dans les deux essais : il est
de 1,03 (0,90-1,17), dans l’essai WHI et de 1,19 (0,95-1,50)
dans l’essai HERS. Les conséquences du THS sur le risque de
décès “toutes causes”, sont également imperceptibles, puisque
ce risque est de 0,98 (0,82-1,18) dans l’essai WHI, et de 1,10
(0,92-1,31) dans l’essai HERS.
En conclusion, le principal message apporté par l’essai WHI est
simple : sur les 12 000 femmes qui n’avaient jamais reçu de
THS avant d’entrer dans l’étude, le nombre de cancers du
sein observé chez les femmes traitées n’est pas différent
significativement de celui qui est attendu chez les femmes
sous placebo, après une durée moyenne d’utilisation de
5,6 ans. Le détail par année d’utilisation semble indiquer que le
diagnostic est différé de 2 à 3 ans chez les femmes sous THS,
mais ce retard au diagnostic ne semble pas entraîner un surcroît
de décès précoces, en l’état actuel de la surveillance.
DISCUSSION
Les résultats des deux essais sur les THS combinés soulèvent de
nombreux points d’interrogation, qui peuvent se résumer de la
façon suivante :
– l’augmentation du risque de cancer du sein associée à la durée
du THS est-elle due à un simple retard au diagnostic, ou existet-il réellement un effet-durée ?
– les résultats de ces essais sont-ils applicables à tous les types de
THS combinés et sont-ils extrapolables à la population générale ?
Nous essaierons d’apporter des éléments de réponse à ces divers
problèmes à l’aide d’une revue succincte de la littérature sur ces
différents sujets de réflexion.
Retard au diagnostic de cancer après THS combinés
D’après les résultats de l’essai WHI, le déficit en nombre de cas
de cancers, dû à un retard au diagnostic, concernerait essentiellement les deux ou trois premières années. Il est donc nécessaire
d’analyser plus particulièrement les études qui se sont intéressées
aux courtes durées d’utilisation (moins de 3 ans), chez les femmes
en cours de traitement. Ces études sont très rares, la plupart ayant
étudié ensemble les estrogènes seuls et les THS combinés, ou
ayant analysé globalement les cinq premières années d’utilisation, ou ayant regroupé en une seule catégorie les femmes en
cours de traitement et celles qui l’ont interrompu (7).
L’étude la plus ancienne est celle de Bergkvist et al. (8), qui
montre effectivement une réduction du risque jusqu’à la troisième
année. Pour des durées d’utilisation de 6 mois, et de 7 mois à
La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
Les données de la littérature restent donc relativement pauvres
au sujet des courtes durées d’utilisation. De plus, dans la plupart
de ces études, l’équivalence du nombre de mammographies réalisées durant le suivi chez les femmes traitées et chez les femmes
non traitées n’a pas été vérifiée. Elles étaient donc peu adaptées
à la recherche de l’existence d’un retard au diagnostic chez les
femmes sous THS.
Augmentation du risque de cancer du sein sous THS combinés
Qu’il y ait ou non un retard au diagnostic chez les femmes traitées, l’augmentation réelle du risque de cancer du sein associée
à la durée des THS combinés ne saurait être rejetée sans discussion, même si les deux essais n’ont pas été en mesure de le
démontrer de façon définitive.
Une étude des taux d’incidence de cancer du sein dans diverses
régions peut apporter quelques lumières à cet égard. En effet, on
sait que deux facteurs jouent un rôle majeur dans les taux d’incidence de cancer du sein dans les pays industrialisés, à savoir
l’âge et la ménopause (13-14). Ces taux augmentent avec l’âge,
de façon plus ou moins importante selon les pays, et il existe,
entre 45 et 60 ans, un léger infléchissement dans l’augmentation
des taux, en raison de la survenue de la ménopause, qui a un rôle
protecteur sur le risque de cancer du sein (figure). Il est à noter
que les taux d’incidence en France ne sont que des estimations
(14), et qu’ils sont peu fiables après 60 ans : en effet, ces taux
diminuent après cet âge, alors que la mortalité continue d’augmenter : ils ne sont indiqués ici qu’à titre descriptif.
Puisque le THS compense la carence hormonale provoquée par
la ménopause, il est en mesure de réduire ou d’annuler son effet
bénéfique. Ce fait est aisément vérifiable dans la méta-analyse
d’Oxford (3), dans laquelle on a pu montrer que le risque de cancer du sein des femmes sous THS était identique à celui des
femmes qui, au même âge, étaient encore réglées. Après 60 ans,
il n’est évidemment plus possible de comparer le risque de cancer du sein observé chez les femmes traitées à celui des femmes
encore réglées (toutes les femmes étant alors ménopausées).
500
Taux pour 100 000
3 ans, les risques relatifs sont respectivement de 0,5 (IC : 0,21,8) et de 0,7 (IC : 0,3-1,3). Le risque n’est nettement augmenté
qu’à partir de la septième année d’utilisation (RR = 4,4 [IC : 0,922,4]). Cette étude est donc compatible avec l’hypothèse d’un
retard au diagnostic chez les femmes traitées.
Dans l’étude française de de Lignières et al. (9), le risque associé à une utilisation de moins de 5 ans est inférieure à l’unité
(RR = 0,59 [IC : 0,26-1,34]), mais il n’y a aucun excès de risque
à partir de la cinquième année d’utilisation (RR = 1,08 [IC : 0,681,72]), ce qui ne peut évoquer une compensation due à un retard
au diagnostic.
Schairer et al. (10) mettent en évidence un risque diminué de
cancer du sein N- et de cancers du sein N+ durant les quatre
premières années d’utilisation, les risques étant respectivement
0,9 (IC : 0,5-1,7) et 0,7 (IC : 0,2-2,7), mais ces risques portent
sur de très petits effectifs, ce qui reste peu démonstratif. En
outre, de tels résultats ne sont pas observés lorsque les risques
sont évalués en fonction de la dimension tumorale.
L’étude de Porch et al. (11), portant sur 17 835 femmes américaines, met en évidence un risque de 1,11 (IC : 0,81-1,52) chez
les femmes ayant utilisé un THS combiné durant moins de 5 ans,
le risque étant de 1,76 (IC :1,29-2,39) chez les femmes qui
l’avaient utilisé 5 ans ou plus. Bien que les risques correspondant aux trois premières années n’aient pas été individualisés,
ces résultats ne permettent pas d’éliminer l’hypothèse du retard
au diagnostic.
L’étude la plus importante, en nombre de sujets, est l’étude britannique publiée en 2003 (12). Dans cette étude, les courtes
durées d’utilisation sont analysées, d’une part, chez les femmes
ayant utilisé un THS combiné pendant moins d’un an, d’autre
part, pendant un à quatre ans. Les risques correspondants sont
respectivement de 1,45 (IC : 1,19-1,78), et de 1,74 (IC : 1,601,89), ce qui n’évoque nullement une réduction du risque en
début de traitement.
Cependant, à l’issue du questionnaire initial rempli lors du
recrutement des femmes dans l’étude, aucun questionnaire supplémentaire n’a permis d’enregistrer les éventuelles modifications de leur traitement au cours du suivi, qui pouvait atteindre
5,6 années. Les auteurs précisent d’ailleurs que certaines de ces
modifications pouvaient atteindre 22 % des cas. Les durées d’utilisation restent donc particulièrement approximatives dans cette
étude. La meilleure preuve de ce problème concerne l’augmentation significative du risque de cancer du sein de 45 % après
une utilisation de THS de moins d’un an : ce résultat reflète plus
vraisemblablement l’existence d’un biais dans le recueil des
données qu’une relation de causalité. Enfin, il faut souligner
que, chez les femmes non traitées, le risque de cancer du sein
était plus faible (RR = 0,63) chez les femmes ménopausées que
chez les femmes encore réglées. Cette réduction du risque est
difficile à comprendre dans la mesure où toutes les femmes de
plus de 60 ans sont ménopausées, et que le risque croît avec
l’âge. Ce résultat pourrait indiquer que les femmes ménopausées
non traitées avaient un risque de cancer du sein particulièrement
faible par rapport à celui de la population générale, ce qui a
entraîné une surestimation des risques associés au THS.
Connecticut
400
Danemark
France
300
200
100
0
20
30
40
50
60
70 80
Âge en années
Figure. Taux d’incidence de cancer du sein aux États-Unis, au Danemark
et en France.
21
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Chez les femmes plus âgées, seul l’effet-âge intervient, et l’effet
protecteur de la ménopause est définitivement occulté.
Si ce raisonnement est exact, il y aurait bien une augmentation
du risque relatif de cancer du sein, par rapport aux femmes qui
ont pu bénéficier de l’effet favorable de la ménopause. Les
femmes sous THS sont donc des femmes qui ont une ménopause “retardée”, et il ne serait pas surprenant qu’elles aient un
risque plus élevé que celui des femmes qui ont une ménopause
plus précoce.
Si cette augmentation existe, elle reste cependant modérée, et ne
justifie en rien l’affolement des femmes et des praticiens : elle
n’est pas plus élevée que celle qui est associée à un âge précoce
aux premières règles, à la nulliparité, à un âge tardif au premier
enfant ou à l’obésité. La durée d’utilisation du THS à partir de
laquelle un tel processus pourrait être engagé n’est cependant
pas connue avec certitude, les risques présentés par année d’utilisation n’excédant pas 6 ans dans l’essai WHI.
Le mode d’action des THS serait donc totalement différent de celui
des carcinogènes classiquement étudiés, comme le tabac, l’alcool
ou les radiations. Le THS pourrait tout simplement resituer les
femmes au niveau de risque qu’elles présentaient avant la ménopause, l’effet bénéfique de cette dernière étant annulé.
Cancers du sein sous THS : facteurs pronostiques et évolution
Dans l’essai WHI, les cancers du sein invasifs survenant sous
THS étaient plus étendus que les cancers du sein survenant sous
placebo. Ces résultats sont évidemment troublants, la plupart des
études antérieures ayant au contraire observé un phénomène
inverse (15-19). Plusieurs études avaient montré de surcroît que
les femmes traitées avaient une survie plus longue que les
femmes non traitées, après la survenue de leur cancer (20-21).
Ces études restent cependant peu démonstratives. En effet, il
s’agissait toujours d’enquêtes d’observation, dans lesquelles le
nombre de mammographies pouvait être plus fréquent chez les
femmes traitées que chez les femmes non traitées ; dans ce
contexte, les cancers survenant chez les femmes traitées étaient
détectés plus tôt en raison de leur suivi mammographique plus
régulier. Par ailleurs, la majorité de ces études portait sur des
femmes utilisant des estrogènes seuls ; or, il a été montré que
l’augmentation de la densité mammographique était plus importante chez les femmes utilisant un THS combiné que chez les
femmes utilisant des estrogènes seuls (22). En conséquence, il
n’est pas possible d’extrapoler aux cancers survenant sous THS
combinés les résultats des études établies à partir des cas de cancers survenant sous estrogènes seuls. Les données de la littérature ne sont guère en mesure d’apporter un démenti net aux
résultats de l’essai WHI sur l’existence de cancers du sein plus
évolués chez les femmes sous THS combiné que chez les
femmes sous placebo. Il n’en reste pas moins que, malgré une
augmentation de l’incidence du cancer du sein dans la plupart
des pays, la mortalité reste stable, ou a tendance à décroître (23),
ce qui n’est guère compatible avec une aggravation des cancers
survenus chez les femmes traitées par THS, qui représentent une
fraction importante de la population entre 50 et 64 ans.
22
Types de THS
Les résultats présentés dans les deux essais étudiés ne peuvent
être appliqués, stricto sensu, qu’aux femmes utilisant le même
type de THS que celui qui a été testé. Il est donc imprudent
d’étendre ces résultats à tous les types de THS utilisés en France,
et à toutes les voies d’administration. Il existe encore peu de
données sur les THS combinés comportant un progestatif prescrit de façon séquentielle, ou un progestatif différent du MPA et
des dérivés de la 19-nortestostérone. Les études publiées ne sont
que des enquêtes d’observation, et elles doivent donc être interprétées avec prudence.
Citons toutefois l’étude britannique (12), portant sur plus d’un
million de femmes, et une large étude cas-témoins américaine
(24), portant sur près de 1 000 cas de cancers du sein. Dans ces
deux études, le risque relatif de cancer du sein était multiplié par
deux, après 5 années d’utilisation, que le progestatif soit prescrit
de façon continue ou séquentielle.
En revanche, dans l’étude de Porch et al. (11), l’augmentation
du risque n’était observée que chez les femmes utilisant un
traitement continu. Lorsque le progestatif était donné moins de
14 jours par mois, le risque de cancer du sein n’était pas augmenté (RR = 1,04 [0,74-1,46]). Magnusson et al. (25) mettaient
également en évidence un risque de cancer du sein plus élevé
chez les femmes utilisant un THS combiné en continu que chez
les femmes utilisant un THS combiné séquentiel, seuls Ross et al.
(26) ne confirmaient pas ces derniers résultats. Début 2003,
l’étude de cohorte suédoise menée sur plus de 29 000 femmes
relançait la controverse (27), l’augmentation significative du
risque de cancer du sein n’était là encore observée que pour des
traitements combinés continus suivis plus de 5 ans. Enfin, dans une
étude de cohorte réalisée en France, et portant sur 3 175 femmes
(9), le risque relatif de cancer du sein n’était pas augmenté
(RR = 1,08 [IC : 0,68-1,72]), après une durée d’utilisation de
5 années ou plus, avec un THS combiné comportant essentiellement du 17-β estradiol, et dans 58 % des cas, de la progestérone
micronisée. Le MPA n’était utilisé que par 3 % de ces femmes.
Les connaissances concernant la relation entre le risque de
cancer du sein et le type de THS utilisé sont donc encore incertaines. Quoi qu’il en soit, la plupart des données de la littérature
tendent à montrer que le risque de cancer du sein est plus élevé
chez les femmes utilisant un THS combiné que chez les femmes
utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation du risque peut
toutefois rester un artefact dû à une détection retardée par la difficulté d’interpréter certaines images radiologiques dans des
seins de densité plus élevée après THS combinés qu’après estrogènes seuls.
Extrapolation des résultats des essais à la population générale
Les deux essais américains ont été réalisés sur une population
de femmes sélectionnées, qui ont été suivies de façon particulièrement attentive, avec le souci constant de n’introduire aucun
biais susceptible de modifier les conclusions. Cette stratégie
n’est aucunement critiquable, mais elle doit conduire à une
réflexion sur l’extrapolation qui peut en être faite en pratique
courante.
La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
La sélection concernant l’âge est particulièrement large, puisque
les femmes pouvaient avoir jusqu’à 79 ans lors du recrutement.
Or, dans l’essai WHI, l’augmentation du risque de cancer du
sein la plus élevée correspond justement aux femmes les plus
âgées : cette augmentation est de 34 % entre 70 et 79 ans, tandis qu’elle n’est que de 20 à 22 % entre 50 et 69 ans (ces excès
de risque restant surévalués en raison des femmes traitées antérieurement). En pratique courante, rares sont les praticiens qui
initient un THS après 70 ans : les résultats de l’essai WHI ne
sont donc pas applicables au risque que peuvent encourir les
femmes sous traitement avant 70 ans.
Un autre critère de sélection concernait l’absence de signes climatériques importants lors du recrutement. Cela était justifié
pour éviter l’abandon trop précoce du traitement dans le bras
placebo, et conserver le “secret” vis-à-vis du traitement reçu. Or,
en pratique courante, ce sont les femmes qui ont les symptômes
les plus invalidants qui ont le plus de chance de recevoir un
THS, et rien ne permet de savoir si l’effet du THS sur ces
femmes est identique à celui des femmes qui n’ont que peu, ou
pas, de symptômes climatériques.
Sur le plan du suivi, toutes les femmes devaient avoir une
mammographie annuelle. Mais cet essai était réalisé en double
aveugle, et la plupart des femmes ne pouvaient préciser à leur
radiologue si elles étaient ou non sous THS. De ce fait, l’interprétation des anomalies observées pouvait rester difficile. Ce
problème n’existe jamais en pratique courante, les femmes
connaissant le type de traitement qu’elles reçoivent : les erreurs
d’interprétation sont donc minimisées dans la surveillance habituelle des femmes sous THS. En France, de tels problèmes restent d’ailleurs ponctuels, dans la mesure où la prise en charge
systématique de la plupart des femmes par l’assurance maladie
obligatoire permet de réaliser tous les examens complémentaires
qui peuvent s’avérer nécessaires.
Par ailleurs, le rythme annuel des mammographies reste utopique en pratique courante, la plupart des femmes n’ayant pas
de suivi aussi fréquent. Le retard au diagnostic observé dans
l’essai ne peut donc pas être observé dans la population générale, dans laquelle les femmes traitées sont au contraire mieux
suivies que les femmes non traitées, et, partant, ont un diagnostic plus précoce, et une mortalité par cancer du sein qui reste
plus faible.
Dès lors, dire que les cancers du sein survenant sous THS sont
plus étendus que les cancers du sein sous placebo est probablement vrai dans le cadre des essais, mais c’est une assertion
fausse en pratique quotidienne. L’intérêt de ces grands essais
reste donc capital sur un plan théorique, mais les enseignements
qu’ils apportent doivent être relativisés, et ne pas être extrapolés systématiquement à la population générale.
CONCLUSION
Si le problème est de savoir si les THS combinés augmentent le
risque de cancer du sein, il faut probablement répondre positiLa Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003
vement à cette question, en l’état actuel de nos connaissances.
Cependant, ce verdict ne nous semble pas définitif et le débat
reste ouvert pour de nombreuses questions. En premier lieu, il
est difficile de fixer la durée à partir de laquelle il faut interrompre la prescription de ces traitements, eu égard aux informations portant sur la balance bénéfice/risque concernant
l’ensemble des autres pathologies. Une attitude raisonnable
serait toutefois de ne pas débuter la prescription d’un THS trop
longtemps après la ménopause, et de ne pas poursuivre systématiquement son utilisation après 70 ans.
Par ailleurs, il ne faut pas sous-estimer l’amélioration de la qualité de vie des femmes ménopausées qui utilisent un THS, ce qui
reste un argument d’importance pour orienter les décisions des
médecins et des femmes elles-mêmes. Bien que les résultats de
l’essai WHI ne mettent pas clairement en évidence cette amélioration de la qualité de vie, probablement en raison de l’exclusion des femmes très symptomatiques (28), cet effet bénéfique
sur les signes climatériques ne fait l’objet d’aucune controverse
à l’heure actuelle.
Pour toutes ces raisons, il semble prématuré de porter le haro sur
tous les THS utilisés notamment en France à partir des résultats
de ces essais. Le plus sage actuellement est d’adapter la décision
de prescrire un THS, ou d’interrompre son utilisation, au cas par
cas, en fonction de l’âge de survenue de la ménopause, de l’âge
des femmes, et de l’ensemble des facteurs de risque que ces
femmes peuvent présenter lors de l’initiation du THS, ou au
cours de leur traitement.
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Retrouvez dans notre prochain numéro
La Lettre du Sénologue
parution décembre 2003,
notre dossier :
“LE CANCER DU SEIN DE LA FEMME JEUNE
(MOINS DE 35 ANS)” [1RE PARTIE]
Coordonné par J.R. Garbay, B. Marion-Deremble
◆ Épidémiologie
◆ Le cancer du sein de la femme jeune est-il différent ?
• caractéristiques anatomopathologiques
• prédispositions
• traitements conservateurs
• traitements systématiques
L’article de C. Pélissier sur l’apoptose initialement prévu dans ce dossier
sera publié dans le prochain numéro de La Lettre du Sénologue en décembre 2003.
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La Lettre du Sénologue - n° 21 - juillet/août/septembre 2003