Compte rendu des Premières Universités d’été des thérapies ciblées R

Compte rendu des Premières Universités d’été
des thérapies ciblées
Montpellier, 6 et 7 juillet 2007
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Réunion
R éunion
Organisateur local : David Azria
D’après les présentations de C. Sotiriou, H. Roché, J. Gligorov, W. Jacot, X. Pivot, A. Pèlegrin, M.C. Étienne, J.Y. Blay, J.P. Spano, L. Zelek,
F. Bibeau, B. Coudert, C. Hennequin, C. Lafont, P. Goss
recueillies par le Dr N. Charbonnier
SOUS-typeS MOLÉCULaIReS DeS CaNCeRS
DU SeIN : LeS fONDaMeNtaUx
La génomique et le développement des technologies de microarrays, méthodes d’expression des gènes, permettent au fi l du temps de mieux comprendre les mécanismes biologiques impliqués à l’échelle moléculaire dans le cancer du sein. lyse des gènes impliqués dans cinq grands modules (récepteur des estrogènes, HER2, prolifération, invasion tumorale, réponse immunitaire) a permis d’identifier 4 sous-types différents : ER-/HER2-, HER2+, ER+ et indice bas de prolifération, ER+ et indice élevé de prolifération). Le module ER+/indice bas de prolifération représente le meilleur pronostic en termes de survie, suivi du module ER+/indice élevé de prolifération, du module ER-/HER2- et du module HER2+. Nouvelle classification moléculaire du cancer du sein
La prolifération, un facteur pronostique majeur
C. Sotiriou (bruxelles)
À partir des résultats d’études menées avec les technologies de microarrays, quatre grands sous-types moléculaires de cancer du sein ont été identifi és : les basal-like et les HER2+, caractérisés par un faible niveau ou une absence d’expression des récepteurs des estrogènes, et les luminaux A et B, tumeurs exprimant des récepteurs des estrogènes. Cette classifi cation est intéressante sur le plan pronostique, avec des taux de survie à 6 ans supérieurs à 80 % et 50 % respectivement pour les lumimaux A et B, et des taux de survie à 3 ans pour les basal-like et les HER2+ inférieurs à 40 %. Identification croissante
de signatures moléculaires pronostiques
Deux grandes études ont recherché la valeur pronostique de signatures moléculaires (signature d’Amsterdam avec 70 gènes et signature de Rotterdam avec 76 gènes) chez des patientes N-. Une corrélation signifi cative a été mise en évidence entre l’expression de ces gènes, la survenue de métastases dans les 5 ans et la survie, permettant de diff érencier deux types de populations en fonction du pronostic. Récemment, le travail du TRANSBIG (réseau de recherche translationnelle multidisciplinaire européen), mené chez 302 patientes N- non traitées et suivies durant 13,6 ans (médiane), a permis la validation de ces deux signatures pronostiques (délai d’apparition de métastases à distance et survie globale). Au vu de ces données, deux études prospectives portant sur des patientes atteintes d’un cancer du sein N-, l’étude TAILORx, initiée par le National Cancer Institute (NCI), et l’étude MINDACT, coordonnée par la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), ont été mises en place. Quatre grands sous-types pronostiques
Une méta-analyse incluant toutes les données existantes en matière de profil génétique du cancer du sein a été menée (18 études, 2 865 patientes atteintes d’un cancer du sein). L’anaLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
Parmi les 524 gènes récemment identifi és comme étant corrélés à la survie, 65 % paraissent impliqués dans la prolifération cellulaire. L’expression de gènes de prolifération constitue donc un facteur clé sur le plan pronostique dans le cancer du sein. L’avenir, c’est aussi la prédiction
Des gènes impliqués dans la réponse au traitement de la sensibilité thérapeutique hormonale, au trastuzumab et à la chimiothérapie (docétaxel, paclitaxel- FAC [5-FU, cyclophosphamide et doxorubicine] ou CMF [cyclophosphamide, méthotrexate et 5-FU] dans les tumeurs RE+) ont été identifiés. L’avenir consistera à identifi er précisément des signatures prédictives qui permettront le choix éclairé d’une stratégie thérapeutique en fonction du profi l moléculaire de la tumeur. Le futur, c’est aussi le micro-environnement tumoral, dont on commence à cerner le rôle dans la réponse en situation néoadjuvante et métastatique. Les progrès des connaissances en biologie moléculaire dans le cancer du sein devraient permettre dans le futur de savoir à quelles patientes proposer un traitement adjuvant et, lorsque ce traitement est indiqué, de proposer une véritable stratégie personnalisée. SOUS-typeS MOLÉCULaIReS DeS CaNCeRS
DU SeIN : IMpLICatIONS eN pRatIqUe
h. Roché (toulouse)
Le typage moléculaire, s’il constitue un apport supplémentaire, ne bouleverse pas pour l’instant l’approche anatomoclinique. Il s’agit encore d’une classifi cation expérimentale dont l’étalonnage, la reproductibilité et les modalités devront être précisés. Comme pour tous les sous-groupes, les luminaux A et les luminaux B nécessitent des critères d’identifi cation applicables à la 373
Réunion
R éunion
clinique. Leurs caractéristiques, leur évolution, leur sensibilité aux traitements, les rechutes, etc., aujourd’hui mal cernées, devront faire l’objet d’études spécifi ques. Malgré les multiples travaux menés sur le cancer du sein HER2+, nombre de questions restent en suspens : l’identifi cation IHC et/ou FISH est-elle suffi
sante ? Comment prédire un échec au trastuzumab ? Quels critères de choix en faveur du trastuzumab ou du lapatinib ? Faut-il eff ectuer la recherche d’expression de topo-isomérase II ? Le bénéfi ce des anti-HER2 est-il limité aux tumeurs HER2+ ?, etc.
Les cancers de type triple négatif doivent être diff érenciés des basal-like. T.O. Nielsen et al. ont montré que l’étude de l’expression de RE, HER1, HER2, CK5/6 pourrait suffi
re pour défi nir ce sous-groupe des basal-like. De moins bon pronostic que les autres tumeurs, les tumeurs de type triple négatif semblent bénéfi cier plus particulièrement d’une chimiothérapie adjuvante par 3 FEC (5-FU, cyclophosphamide et épirubicine), suivie de 3 cures de docétaxel ou d’une chimiothérapie à fortes doses (Rodenhuis S et al., 2006). En l’état actuel des connaissances, la présence de récepteurs hormonaux, la surexpression de HER2 et un grade histologique de niveau 3 restent des facteurs prédictifs de choix. Sur le plan pronostique, l’étude de E. Mamounas et al. (SABCS, 2005) a montré l’existence d’une corrélation signifi cative entre le score de récidive défi ni à partir du système Oncotype DX™ chez des patientes N-/RE+ et le risque de rechute locorégionale ; l’association d’une hormonothérapie et d’une chimiothérapie permet de réduire signifi cativement les scores de rechute, et ce dans tous les cas, quel que soit le niveau initial de score de récidive. En pratique, la classifi cation moléculaire sera à l’avenir probablement très utile pour identifi er des sous-groupes particuliers, en complément des facteurs classiques, et orientera les choix thérapeutiques. aNtI-heR : État DeS LIeUx et peRSpeCtIveS
De DÉveLOppeMeNt
J. gligorov (paris)
Thérapeutiques anti-HER2 (trastuzumab)
en situation métastatique
Dans la revue récente réalisée par C.A. Hudis (NEJM, 2007), les données de trois essais thérapeutiques menés avec le trastuzumab en monothérapie chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique prétraité et HER2+ (évaluation par immunohistochimie [IHC] simplement) indiquent des taux de réponse variant de 11 à 26 % (doses et durée du traitement diff érentes d’une étude à l’autre). Les résultats des deux études pivots, menées par D.J. Slamon et al. et par M. Marty et al. avec l’asso ciation chimiothérapie-trastuzumab en traitement de première ligne chez des patientes HER2+ jusqu’à progression de la maladie, ont constitué une vraie révolution, démontrant pour la première fois en situation métastatique un allongement signifi catif de la survie globale, et la possibilité de modifi er l’histoire naturelle de la maladie (tableau). 374
tableau. efficacité de l’association chimiothérapie-trastuzumab :
résultats des deux études pivots.
Étude
et résultats
finals
D.J. Slamon et al.
Nombre
de patients
Temps jusqu’à
progression
(mois)
Taux de réponse
(%)
Médiane
de survie
globale (mois)
M. Marty et al.
Nombre
de patients
Temps jusqu’à
progression
(mois)
Taux de réponse
(%)
Médiane
de survie
globale (mois)
Chimiothérapie
Chimiothérapie
et trastuzumab
234 (doxorubicine
et cyclophosphamide
ou paclitaxel)
235 (doxorubicine
et cyclophosphamide
ou paclitaxel)
4,6
7,4
< 0,001
32
50
< 0,001
20
25
0,046
94 (docétaxel)
92 (docétaxel)
6,1
10,7
0,001
34
61
0,001
23
31
0,032
p
Un grand nombre d’études de phase II menées avec le trastuzumab associé à différentes chimiothérapies montre qu’il existe des associations synergiques et peu toxiques comme, par exemple, les associations au docétaxel, à la vinorelbine ou encore à la capécitabine. Mais aucune comparaison directe n’a été réalisée à ce jour, de sorte qu’aucune association ne peut être considérée comme supérieure à une autre. L’association au trastuzumab d’une chimiothérapie comprenant des sels de platine et du paclitaxel est aussi probablement intéressante. Pour la pratique, on retiendra les recommandations de SaintPaul-de-Vence (Oncologie, 2005). Dans l’étude TANDEM, qui a comparé l’anastrozole seul à l’association anastrozole-trastuzumab, un allongement de la survie sans progression (p = 0,0016) et de meilleurs taux de réponse objective (6,8 % versus 20,3 % ; p = 0,018) ont été obtenus avec le traitement combiné. Ces résultats ont permis l’obtention d’une nouvelle AMM en traitement de première ligne métastatique. Faut-il maintenir la pression sur les récepteurs HER2 après
progression ? L’ensemble des données rétrospectives relatives au trastuzumab sont en faveur de la poursuite du traitement au-delà de la progression de la maladie, faisant apparaître dans ce cadre un bénéfi ce en termes de survie. Le blocage en deuxième ligne des récepteurs HER2 par le lapatinib, qui permet une augmentation du taux de réponse et un allongement de la survie sans progression, confi rme l’importance du maintien de la pression sur les récepteurs HER2. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
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Dans le cancer du sein métastatique, le trastuzumab reste le traitement de référence pour bloquer les récepteurs HER2 quelle que soit la ligne de traitement, aucune étude clinique évaluant diff érentes stratégies anti-HER2 n’ayant mis en évidence à ce jour de résultats équivalents. Thérapeutiques anti-HER2
en situation non métastatique
Comme l’ont montré B. Coudert et al. dans leur récente publication (JCO, 2006), des taux élevés de réponse objective, supérieurs à 20 % et avoisinant même parfois les 40 %, ont été rapportés avec le trastuzumab en néoadjuvant chez des patientes HER2+. L’actualisation des données provenant des cinq grands essais randomisés de phase III menés avec le trastuzumab en situation adjuvante, quels que soient la chimiothérapie associée, les schémas utilisés et la durée du traitement, confi rme son effi
cacité à ce stade de la maladie, avec une amélioration signifi cative tant de la survie sans récidive (environ 50 %) que de la survie globale. En ce qui concerne le profi l de tolérance cardiaque, l’incidence d’une insuffi
sance cardiaque reste stable au cours du temps, de 1 à 3 %. La tolérance cardiaque du trastuzumab est diff érente de celle observée avec les anthracyclines : absence de toxicité cardiaque cumulative ou dose-dépendante, absence de toxicité au niveau du cardiomyocyte et toxicité réversible. De nouvelles recommandations viennent d’être publiées par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Thérapeutiques anti-HER dans le cancer du sein :
réalité clinique et perspectives de développement
Des résultats décevants ont été obtenus avec l’utilisation d’anti-HER1/epidermal growth factor receptor (EGFR) [erlotinib, gefi tinib] dans le cancer du sein. La voie actuellement explorée est celle du blocage de l’hétérodimérisation de HER2 avec le pertuzumab, effi
cace même en l’absence de surexpression de HER2 et agissant en synergie avec un traitement par trastu zumab. thÉRapeUtIqUeS CIbLaNt Le COUpLe vegf/
vegfR eN ONCOLOgIe MaMMaIRe
W. Jacot (Montpellier)
Ciblage du VEGF
Le bévacizumab (Avastin®), dont l’effi
cacité a déjà été mise en évidence dans diff érentes indications, fait l’objet d’un développement de très grande envergure. Plusieurs travaux menés afi n de mieux comprendre son mécanisme d’action ont permis d’identifi er trois grandes étapes : à une phase précoce du traitement, régression des néovaisseaux tumoraux et normalisation de la
vascularisation tumorale, puis, ultérieurement, inhibition de
la croissance tumorale et de la néovascularisation. Une première étude de phase III a été initiée afi n de comparer l’effi
cacité et la tolérance de l’association bévacizumab-capécitabine versus capécitabine seule chez des 462 patientes présentant un cancer du sein métastatique déjà prétraité. Des taux de La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
réponse objective importants, respectivement de 19,8 % et 30,2 % (selon l’évaluation par le comité de relecture et par l’investigateur), ont été obtenus avec le traitement combiné, supérieurs à ceux obtenus avec la capécitabine seule, mais il n’a pas été retrouvé de diff érence entre les deux bras concernant la survie sans progression et la survie globale. La toxicité du bévacizumab dans cette étude a été minime, principalement représentée par une hypertension artérielle (15 à 20 %, grade 3). Le VEGF étant l’un des facteurs les plus précoces impliqué dans l’angiogenèse, des essais avec le bévacizumab ont été depuis mis en place à des stades moins avancés, en première ligne métastatique et en situation néo adjuvante. Les résultats de l’étude E2100, menée en traitement de première
ligne métastatique dans le cancer du sein chez 715 patientes, ont montré une augmentation du taux de réponse objective (36,2 % versus 16,4 %) et un allongement très important de la survie sans progression de 6,6 mois (13,3 mois versus 6,7 mois ; p < 0,0001) dans le groupe traité par l’association paclitaxel- bévacizumab (versus paclitaxel), et ce dans tous les sous-groupes étudiés (figures 1 et 2). Un allongement de la survie médiane, bien que non signifi catif, était également observé (p = 0,08). 100
Survie sans progression
▸▸▸/▸▸▸
Réunion
R éunion
Bévacizumab + paclitaxel (n = 368)
Paclitaxel (n = 354)
80
HR = 0,48 ; p < 0,0001
60
40
02
6,7
0
0
13,3
10
20
Mois
30
40
Figure 1. paclitaxel-bévacizumab : temps jusqu’à progression
(étude e2100).
Au cours d’une étude pilote menée en néoadjuvant auprès de 21 patientes présentant un cancer du sein invasif ou localement avancé, l’association chimiothérapie-bévacizumab s’est révélée intéressante : malgré un suivi médian bref de 26,9 mois, une réponse complète a été observée dans 5 % des cas (une patiente), et une réponse partielle dans 67 % des cas. Ciblage du site tyrosine kinase du VEGFR
Les premières données relatives à l’effi
cacité des inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGFR ne sont pas encore très convaincantes : un bénéfi ce clinique de 16 % a été observé avec le sunitinib (ASCO 2005) chez des patientes prétraitées pour un cancer 377
Réunion
R éunion
Comparaison des temps médians jusqu’à progression/survies sans progression
Étude pivots des protocoles ayant l’AMM dans le cancer du sein métastatique
Paclitaxel (E2100)
Bévacizumab + paclitaxel hebdomadaire (E2100)
6,7
6,6
13,3
Docétaxel + doxorubicine (Nabholtz)
Doxorubicine + cyclophosphamide (Nabholtz)
7,4
1,2
8,6
Doxorubicine (Chan)
4,8
Docétaxel (Chan)
6,7
5-FU + doxorubicine + cyclophosphamide (Jassem)
6,2
Paclitaxel + doxorubicine (Jassem)
Docétaxel (Shaughnessy)
Docétaxel + capécitabine (Shaughnessy)
Paclitaxel toutes les 3 semaines (Albain)
Gemcitabine + paclitaxel (Albain)
TTP/PFS (mois)
Augmentation du TTP/PFS (mois)
1,9
2,1
8,3
TTP : temps médian jusqu’à progression ;
PFS : survie sans progression.
4,2
1,9
6,1
3,5
5,4
1,9
Figure 2. temps sans progression : résultats des principaux protocoles dans le cancer du sein métastatique.
du sein métastatique, associé à une toxicité hématologique non négligeable (39 % de neutropénies de grade 3 et 15 % de thrombocytopénie de grade 3). Avec la découverte de ces nouveaux traitements antiangiogéniques, de nombreuses études de phase III ont été mises en place en situation métastatique et adjuvante, dont les résultats seront très attendus au cours de ces prochaines années. Les tumeurs de type triple négatif et les tumeurs HER2+ pourraient bénéfi cier particulièrement de ces nouvelles approches antiangiogéniques.
aNtI-vegf : peRSpeCtIveS De DÉveLOppeMeNt
x. pivot (besançon)
De nombreux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKi) ciblant spécifi quement le site tyrosine kinase du VEGFR sont en cours de développement dans le cancer du sein, comme par exemple le sunitinib. Les premières données obtenues chez 64 patientes atteintes d’un cancer du sein, faisant état d’une réponse objective chez 6 des 7 patientes présentant une tumeur basale, constituent un rationnel intéressant pour la poursuite de son développement dans les 378
cancers du sein de type triple négatif. L’utilisation des TKi reste malgré tout limitée par leur profi l de tolérance, qui rend délicate leur association à la chimiothérapie. Les résultats du sorafénib et du vandetanib dans le cancer du sein sont décevants. Les premiers eff ets d’une nouvelle molécule, l’axitinib, moins toxique sur le plan hématologique que le sunitinib, se sont révélés modestes et associés à un risque d’interactions médicamenteuses. Un grand nombre d’études sont actuellement en cours avec le bévacizumab, anticorps anti-VEGF, afi n d’évaluer, d’une part, au stade métastatique, l’effi
cacité de son association au docétaxel, à la chimiothérapie et à l’hormonothérapie, et, d’autre part, à des stades plus précoces, en néoadjuvant et en adjuvant, l’intérêt d’associer le bévacizumab à la chimiothérapie. Des essais sont aussi en cours avec l’association bévacizumab-chimiothérapie dans les tumeurs basales triple négatif. Des résultats spectaculaires obtenus avec l’association bévacizumab-trastuzumab (sans chimiothérapie), dans des tumeurs métastatiques surexprimant HER2, faisant apparaître plus de 50 % de taux de réponse (3 patientes étant en outre toujours en réponse depuis plus de 2 ans), ont conduit à la mise en place de l’étude AVEREL. Alors que l’ensemble des résultats obtenus avec l’association chimiothérapie-bévacizumab, premier antiangiogénique antiLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
VEGF, montre une effi
cacité très signifi cative dans diff érents types de tumeurs, dont le cancer du sein, la place des TKi multicibles anti-VEGFR reste à défi nir. aNtICORpS MONOCLONaUx
a. pèlegrin (Montpellier)
Glycoprotéines de grande taille, les anticorps monoclonaux (Acm) sont caractérisés par leur reconnaissance très précise de l’antigène et leur grande spécifi cité. Sur le plan moléculaire, les Acm présentent deux fragments Fab, dont une partie interagit avec l’antigène, et un fragment Fc responsable de la médiation avec le système immunitaire (figure 3). Le trastuzumab est le premier Acm ayant montré une effi
cacité signifi cative en oncologie dans le cancer du sein. Le pertuzumab, en cours de développement, est un autre Acm qui cible aussi HER2 mais qui, se fi xant sur un site diff érent, pourrait être associé au trastuzumab. L’interaction du fragment Fc des Acm avec le système immunitaire est à l’origine du phénomène d’antibody-dependent cellular
cytoxicity (ADCC). Les cellules immunitaires présentent à leur surface des récepteurs spécifi ques, FcγRIIIa et FcγRIIb, qui se lient avec les fractions Fc des Acm. L’interaction déclenche une série de réactions immunitaires conduisant à la mort des cellules tumorales. L’une des voies de développement des anticorps monoclonaux consiste à modifi er les fragments Fc (acides aminés et/ou glycosilation) afi n de renforcer le phénomène d’ADCC. Les premiers essais menés en associant un Acm anti-HER2 (trastuzumab) à un Acm anti-HER1/EGFR, en particulier dans un contexte de tumeurs exprimant faiblement le récepteur HER2, montrent un eff et antitumoral important. Les Acm, dont l’effi
cacité a été déjà largement prouvée dans diff érents types de cancer, constituent aujourd’hui l’une des voies d’avenir majeures pour les traitements antitumoraux en raison d’un grand nombre d’avantages : spécifi cité stricte, cible membranaire, le plus souvent un récepteur ou son ligand, et double, voire triple, mécanisme d’action : une action cibledépendante (par exemple entre trastuzumab et HER2) et un mécanisme de type ADCC qu’il sera probablement possible de renforcer (radioactivité, toxine) dans l’avenir.
Réunion
R éunion
Interaction antigène-anticorps
Antigène
Antigène
VL
VH
VL
Fab
Glycosylation
VH
CH1
Acide sialique
CH2
Fab
région
N-acétylglucosamine
Impact potentiel d’actions
modifiant les interactions
d’un anticorps monoclonal
Antigène
Modification de l’affinité
ou de la spécificité
FcγR
Complément
Diminution ou augmentation
de l’activité ADCC ou CDC
FcRn
Modification
de la pharmacocinétique
CL
Bisecting
N-acétylglucosamine
Galactose
Partenaire
de liaison
Mannose
CH3
Core
Variable
Fucose
Asn297
Figure 3. Structure et mécanisme d’action des anticorps monoclonaux (Carter pJ. potent antibody therapeutics by design. Nat Rev
Immunol 2006;6:343-57).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
379
Réunion
R éunion
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
M.C. Étienne (Nice)
Les TKi, le lapatinib, le gefitinib ou encore l’erlotinib, sont des
petites molécules qui peuvent inhiber les signaux intracellulaires de transduction. Moins spécifiques que les Acm, les TKi
doivent être utilisés avec prudence du fait de leur variabilité
pharmacocinétique et du risque d’interactions médicamenteuses.
Le passage de la barrière hémato-méningée, probablement plus
facile avec les TKi qu’avec les Acm, reste un sujet de controverse
pour lequel il n’existe pas encore de preuves cliniques solides.
Les mutations des récepteurs HER, et notamment du récepteur
EGFR, influencent l’efficacité des traitements ciblés, qu’il s’agisse
des Acm ou des TKi. La coopération immunologique ou les
phénomènes d’ADCC ne sont en revanche observés qu’avec les
Acm, et ils représentent probablement un mécanisme majeur
de leur efficacité antitumorale.
Récepteurs des facteurs de croissance
épithéliaux (HER) et voies de transduction
du signal
J.Y. Blay (Lyon) et J.P. Spano (Paris)
À l’inverse de HER2, pour lequel il n’a pas été identifié de ligand
particulier, les récepteurs HER1, HER3 et HER4 présentent
des ligands spécifiques. La fixation du ligand sur son récepteur
entraîne une dimérisation de HER (auto- ou hétérodimérisation) qui déclenche son autophosphorylation, laquelle est
suivie d’une cascade de signaux intracellulaires dont les effets
stimulent l’apoptose, la migration, la multiplication, l’adhésion
et la différenciation des cellules tumorales. Différents mécanismes sont impliqués dans l’activation des récepteurs HER :
mutation des protéines (par exemple, délétion du domaine
extracellulaire de EGFR/HER1), modifications génétiques
entraînant une surexpression des récepteurs normaux (par
exemple, surexpression de HER2) ou encore production de
EGF ou TGFα par les cellules tumorales, créant ainsi une
boucle autocrine.
Angiogenèse et néo-angiogenèse :
quelles spécificités ?
L. Zelek (Créteil)
Une corrélation significative a été retrouvée entre la microdensité
vasculaire et l’expression du VEGF (Des Guetz G et al., 2006).
Chez des patients atteints d’un cancer colorectal, traités par un
anti-VEGF puis opérés, Willet et al. ont mis en évidence des effets
bénéfiques, avec une réduction de la microdensité vasculaire au
sein de la tumeur. Parmi les facteurs proangiogéniques impliqués
dans le développement tumoral, le VEGF semble être l’un des
premiers produits. Les récepteurs du VEGF (VEGFR1, VEGFR2
et VEGFR3), présents à la surface des cellules endothéliales et
des vaisseaux lymphatiques, possèdent une activité tyrosine
380
kinase intrinsèque. Plusieurs approches de l’inhibition du VEGF
et de l’angiogenèse sont possibles, en particulier le blocage du
VEGF (bévacizumab) et l’inhibition des récepteurs du VEGF
(VEGFR) par des Acm ou des TKi.
Antibody-Dependent Cellular cyTotoxicity
F. Bibeau (Montpellier, B. Coudert (Dijon)
Les Acm, en se fixant à la surface des cellules tumorales,
bloquent l’activité spécifique de certains récepteurs et les voies
de signalisation qui en découlent, et interagissent aussi avec les
cellules immunitaires (cellules NK [natural killer], lymphocytes
et macrophages). Ce mécanisme immunitaire de l’ADCC est
impliqué au cours des pathologies tumorales et infectieuses,
notamment au cours des cancers du sein traités par trastuzumab
et dans les lymphomes traités par rituximab.
ADCC et cancer du sein
Une étude française (Arnould L et al., 2006) menée en néoadjuvant et évaluant l’association docétaxel-trastuzumab dans
le cancer du sein (690 lames relues en double aveugle) a mis
en évidence, par rapport au groupe contrôle (chimiothérapie
seule), un marquage très important des cellules immunocompétentes (CD20, CD3, CD4, CD6, etc.), une majoration des cellules
dendritiques et des cellules HLA-DR, ainsi qu’une augmentation significative des cellules NK et des cellules présentant
des granules cytotoxiques (capables de tuer les cellules tumorales). Ces données confirment l’importance de ces phénomènes
d’ADCC qui participent à la destruction tumorale et suggèrent,
pour la pratique, l’intérêt qu’il n’y a à ne pas associer de thérapies
immunosuppressives au trastuzumab mais au contraire, peutêtre, des thérapies immunostimulatives.
ADCC et lymphomes
Ces mécanismes de type ADCC, également observés chez les
patients atteints de lymphome et traités par rituximab (anticorps
anti-CD-20), sont conditionnés par le polymorphisme du gène
codant pour les récepteurs FcγRIIIa. Des taux différents de
réponse objective et de survie sans progression sont observés
en fonction du polymorphisme du récepteur FcγRIIIa, suggérant l’intérêt de l’étude des récepteurs Fc avant l’initiation d’un
traitement par rituximab. ADCC et cancers colorectaux
Pour les Acm, inhibiteurs de l’EGFR/ HER1, il n’a pas été retrouvé
de relation entre l’expression de la cible et la réponse au traitement. Les mutations de K-ras pourraient constituer un facteur
prédictif négatif de réponse au traitement anti-EGFR/HER1
(cétuximab). En ce qui concerne les mécanismes d’ADCC induits
par le cétuximab, l’étude ACCORD 14 (coordonnée par D. Azria,
Centre régional de lutte contre le cancer, Montpellier), menée en
néoadjuvant et portant sur le cancer du rectum, devrait apporter
des informations quant à l’impact du polymorphisme du récepteur FcγRIIIa sur la réponse au traitement.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
Signalisations intracellulaires
et rayonnements ionisants
C. Hennequin (Paris), C. Lafont (Nancy)
Antiangiogéniques et radiothérapie
Chez l’animal, la normalisation vasculaire observée sous traitement anti-VEGF améliore l’hypoxie et donc la radiosensibilité
des cellules tumorales. Un retard à la croissance et une radiosensibilisation ont été mis en évidence sur différentes lignées
cellulaires de cancer du sein avec l’association bévacizumabradiothérapie (versus radiothérapie seule versus bévacizumab
seul versus absence de traitement), probablement liés à l’effet
du bévacizumab sur la normalisation vasculaire et la correction de l’hypoxie. Ces données ont été confirmées en 2004 par
F. Winckler et al., sur des greffes tumorales irradiées, celui-ci
ayant mis en évidence un effet antitumoral maximal lorsque la
radiothérapie est administrée quelques jours après un traitement
antiangiogénique.
HER2 et radiothérapie
L’incidence des récidives locales chez des patientes traitées par
chimiothérapie-mastectomie et radiothérapie ne semble pas
différer selon que la tumeur surexprime ou non le récepteur
HER2 (Buchholz TA et al., 2004). En revanche, la dissémination
métastatique est beaucoup plus fréquente en cas de tumeurs de
type triple négatif que dans les autres types de tumeurs du sein
(Hafty BG et al., 2006). L’analyse de l’effet radiosensibilisant du
trastuzumab, effectuée sur des lignées cellulaires, indique une
augmentation très significative de l’apoptose radio-induite en cas
de surexpression de HER2, par activation principalement de la voie
PI3K, avec l’association radiothérapie-trastuzumab. Cet effet est
moins marqué pour les tumeurs ne surexprimant pas HER2.
Radiosensibilisation et surexpression de HER1/EGFR
Une corrélation significative est observée in vitro entre la radiocurabilité et le niveau de surexpression du récepteur HER1/
EGFR. Ces données ont été confirmées, chez l’homme, avec un
impact pronostique significatif du niveau d’expression de HER1/
EGFR en termes de survie globale, de survie sans progression
et de récidive. Dans les cancers ORL, la valeur pronostique
négative de la surexpression de l’EGFR disparaît en cas de traitement par radiothérapie accélérée, et un impact sur la survie
est observé si celle-ci est prolongée. Il existe encore peu de
données concernant la radiothérapie fractionnée. Comme l’a
montré Dahanca en 2005, le contrôle locorégional de tumeurs
surexprimant HER1/EGFR est plus fréquent (p = 0,007) lorsque le
rythme de la radiothérapie est de 6 administrations par semaine
versus 5 par semaine. Au vu de ces données, la surexpression
de HER1/ EGFR pourrait constituer un critère de choix pour
envisager la durée du traitement par radiothérapie.
Cétuximab et radiothérapie
L’essai de phase III coordonné par J.A. Bonner et al. a comparé
l’efficacité d’une radiothérapie exclusive à celle d’une association
radiothérapie-cétuximab chez 424 patients présentant un cancer
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007
ORL de stade III/IV. Des différences significatives en termes de
contrôle locorégional et de survie à 2 et 3 ans sont apparues en
faveur du traitement associant cétuximab et radiothérapie. Des
réactions allergiques et une toxicité cutanée de grades 3 et 4
ont été cependant plus fréquentes dans le bras ayant reçu le
traitement combiné.
Dans le cancer du rectum, les résultats des essais récents de
phase I/II présentés lors du dernier ASCO n’ont pas mis en
évidence d’amélioration de l’efficacité avec l’association radiothérapie, chimiothérapie et cétuximab.
L’ensemble de ces résultats suggère un rationnel biologique fort en
faveur de l’association de traitements ciblés à la radiothérapie, avec
de nombreuses cibles potentiellement radiosensibilisantes et une
preuve de ce concept clinique observée dans les cancers ORL.
Réunion
R éunion
Associations Thérapies ciblées-hormonothérapie
P. Goss (Boston)
Les premières thérapies ciblés sont apparus avec le tamoxifène,
traitement ciblant pour la première fois spécifiquement des
récepteurs : les récepteurs des estrogènes. Cette voie des estrogènes reste encore aujourd’hui essentielle et constitue une cible
prioritaire. L’efficacité du tamoxifène en adjuvant dans le cancer
du sein a été largement prouvée, mais les données à long terme
méritent une attention particulière, témoignant qu’une réduction
annuelle du risque de récidive et/ou de décès ne signifie pas un
faible risque à long terme : la moitié des récidives et deux tiers
des décès liés au cancer du sein surviennent au-delà des 5 ans
de traitement par tamoxifène. En outre, il semble que l’incidence
des récidives tardives (au-delà de 5 ans) soit plus élevée dans les
tumeurs R0+ et RP+, ce qui doit pondérer l’idée selon laquelle
la surexpression des récepteurs R0+ et RP+ dans le cancer du
sein, bons facteurs prédictifs de réponse, constituerait toujours
un facteur de bon pronostic. Des bénéfices significatifs ont été
montrés en faveur des inhibiteurs de l’aromatase au cours d’essais
les comparant avec le tamoxifène, mais nombre de questions
demeurent pour la pratique : quel est le meilleur agent ? Quelles
sont la séquence et la durée optimales de traitement ? Que se
passe-t-il après cinq ans de traitement ? Quelles patientes fautil traiter ?
Une étude actuellement menée par l’American College of
Surgeons Oncology Group compare, en néoadjuvant, l’efficacité
et la tolérance d’un traitement de 4 mois par trois inhibiteurs
de l’aromatase, l’exémestane, l’anastrozole et le létrozole, chez
des patientes ménopausées présentant un cancer du sein de
stade II/III RO+.
L’étude MA.17, coordonnée par P. Goss (JCO, 2007), a évalué,
chez plus de 2 000 patientes, l’intérêt d’un traitement par létrozole administré au-delà des 5 ans de traitement par tamoxifène.
Un bénéfice très significatif a été mis en évidence en faveur de
la poursuite du traitement par létrozole, avec une diminution
du risque de récidive locale (p < 0,0001), de récidive à distance
(p = 0,002) et de récidive controlatérale (p = 0,012). Bien que non
381
Réunion
R éunion
significative au moment de l’analyse, une réduction du risque
de décès a été observée. Plusieurs études en cours évaluent la
durée optimale d’un traitement par antiaromatases au-delà des
5 premières années d’hormonothérapie.
Au stade métastatique, l’étude de phase III qui a comparé l’effi­
cacité du tamoxifène à celle d’un inhibiteur de l’aromatase, le
létrozole, en traitement de première ligne, a mis en évidence un
taux de progression à 24 mois moins élevé dans le bras létrozole
que dans le bras tamoxifène (p = 0,0001) ; néanmoins, dès les
trois premiers mois de traitement, une résistance au traitement hormonal est survenue, qui concernait environ 30 % des
patientes.
A. Brodie a étudié les mécanismes de résistance au létrozole : les
cellules tumorales, dans le cancer du sein, semblent s’adapter
avec le temps à la déprivation estrogénique, d’où l’apparition de
mécanismes de résistance ; il en résulte une augmentation de
l’expression des récepteurs R0, une activation de la voie membranaire sous-jacente ainsi qu’une augmentation de l’expression des
protéines HER2 et de celles impliquées dans la voie MAPK. Il
existe donc des interactions probables entre le récepteur R0 et les
voies de signalisation impliquant les tyrosine kinases, comme la
voie MAPK. Dans la perspective de prévenir l’apparition d’une
hypersensibilité aux estrogènes, des études sont actuellement
menées en adjuvant afin d’évaluer, au-delà des 5 ans d’hormonothérapie, l’intérêt d’un traitement hormonal intermittent. L’intérêt de l’association d’un traitement ciblé à l’hormonothérapie est en cours d’évaluation avec différentes molécules :
▶ inhibiteurs de l’insulin-like growth factor (IGF), avec un
rationnel fort : corrélation positive entre le niveau d’expression
des récepteurs des estrogènes et celui des récepteurs de l’IGF,
activation par les estrogènes du récepteur de l’IGF, effet négatif
du tamoxifène sur la phosphorylation du récepteur de l’IGF sur
les lignées cellulaires MCF-7 surexprimant ce récepteur. Les premiers essais menés in vitro ont confirmé cet effet synergique. ▶ trastuzumab : le traitement par trastuzumab de lignées cellulaires LTLT (résistantes au létrozole) permet de restaurer la
réponse à l’hormonothérapie (inhibition de la voie MAPK). L’association de ces deux traitements, le létrozole et le trastuzumab, pourrait ainsi permettre de retarder la survenue
d’une résistance aux inhibiteurs de l’aromatase. Les résultats
de l’étude de phase III, TANDEM, concernant 208 patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2+ et ER+, ont
confirmé ces hypothèses, avec un doublement de la survie sans
progression – celle-ci passant de 2,4 mois à 4,8 mois – observé
avec le traitement combiné. ▶ inhibiteurs de la voie PI3K/mTOR : malgré un rationnel
biologique fort, un premier essai mené avec l’anastrozole seul ou
associé au temsirolimus n’a pas permis de mettre en évidence de
différence significative entre les deux traitements. Les résultats
de l’étude de phase III actuellement en cours, qui compare les
effets de l’anastrozole seul à ceux de l’anastrozole associé à un
inhibiteur de mTOR, le RAD001, seront déterminants pour la
poursuite ou non du développement de ce type d’association.
▶ L’intérêt d’association d’un anti-HER1/EGFR à l’hormonothérapie est en cours d’évaluation.
Les résultats des nombreux essais initiés afin d’évaluer l’intérêt
d’associer à une hormonothérapie un traitement ciblé devraient
permettre, dans les années à venir, d’identifier les bonnes cibles,
et ainsi d’augmenter l’efficacité du traitement hormonal et de
retarder la survenue d’une résistance. ■
NIP
N o u ve l l e s d e l ’i n d u s t r i e p h a r m a ce u t i q u e
Communiqués publicitaires des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l’industrie pharmaceutique
Quand Roche demande
à Érik Orsenna de raconter
l’angiogenèse aux patients
Roche a confié à Érik Orsenna la rédaction
d’un ouvrage destiné à aider les patients
à comprendre les mécanismes de l’angiogenèse ainsi qu’à soutenir les médecins
dans leur relation aux malades et dans leur
volonté de dialogue.
Toujours animé d’une volonté d’antiobscurantisme, Érik Orsenna, qui s’est déjà
investi dans de nombreux domaines
(finances, économie, grammaire, océanographie, etc.) s’est entouré d’experts
(Gérard Tobelem, directeur de l’Institut
des vaisseaux et du sang, et Jean Plouët,
codécouvreur du facteur VEGF) en vue
382
de s’approprier véritablement le sujet et
de pouvoir le restituer, de manière fidèle
mais simple, au grand public.
L’auteur a choisi la forme de l’allégorie afin
de permettre une visualisation instantanée
et efficace de processus et de concepts
parfois complexes ou anxiogènes lorsqu’ils sont exposés de manière magistrale
(chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie,
etc.).
Le conte, qui a partie liée avec l’imaginaire
et le monde de l’enfance, permet également de mettre en scène des personnages
chaleureux, souvent drôles et surtout plein
d’humanité pour donner aux patients et
à leurs familles plus de raisons d’espérer.
Le texte est enfin accompagné d’illustrations naïves qui rompent radicalement
avec l’esprit des schémas scientifiques et
participent du même souci d’humilité et
de dédramatisation.
Imprimé en 30 000 exemplaires, le prototype, intitulé Le Facteur et le Cachalot, sera
diffusé dans un premier temps par les attachés scientifiques Roche aux cancérologues
qui pourront ainsi l’offrir à leurs patients
ou à leurs familles. Érik Orsenna réfléchit à
un moyen (peut-être un blog) de recueillir
le sentiment, après lecture, des médecins
spécialistes et des patients afin de retravailler le texte et d’en mettre au point une
version définitive, à paraître en mars 2008
aux éditions Stock (collection Poche).
Il est à noter que tous les droits seront
reversés à l’Institut des vaisseaux et du
sang afin de favoriser la recherche. ■
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 8 - octobre 2007