Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus
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Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien BOUSQUET Guilhem Paris, 7 décembre 2011 Analyses moléculaires • Diagnostic • Facteurs pronostiques • Prédiction de la réponse thérapeutique Cancer du sein: classification moléculaire • 4 types principaux ‐ Luminal A: RE/RP+,cerbB2‐, Ki67<14%* ‐ Luminal B: RE/RP+, cerbB2‐, Ki67 fort ‐ Her2 ‐ Basal • *Cut‐off défini selon une étude de profile d’expression de gènes Perou, Nature 2000 Cheang, JNCI 2009 Consensus Saint-Gallen • Luminal A: pas de CT de référence, type moins chimiosensible • Luminal B: nécessité d’intégrer anthracyclines et taxanes • Basal/triple négatif: intérêt d’un alkylant, notamment cyclophosphamide, schéma dose‐dense? • Her2: trastuzumab Goldhirsch, Ann Oncol 2011 Cancer du sein et récepteurs hormonaux • Méta‐analyse • 20 essais (>21000 patientes) • Cancer du sein localisé • Au moins 5 ans de tamoxifène EBCTCG, Lancet 2011 Cancer du sein et récepteurs hormonaux Diminution du risque de récidive de 39% si ER+ EBCTCG, Lancet 2011 Risque de récidive et niveau d’expression RE fmol/mg RR récidive 0,67 Bénéfice y compris pour de faibles niveaux de positivité de RE EBCTCG, Lancet 2011 Her2 • Récepteur transmembranaire • Activé par dimérisation • Induit cascades kinases intracellulaires • Induit prolifération cellulaire et invasion • Et… Her2 ONCOGENE Her2 Slamon, Science 1987 Prognostic des patientes HER2+ avec maladie métastatique 2091 patientes traitées en première ligne métastatique 2091 patientes traitées en première ligne métastatique Entre 1991 et 2007 – Entre 1991 et 2007 – suivi médian 16,9 mois suivi médian 16,9 mois 118 patientes HER2+ 118 patientes HER2+ non traitées par trastuzumab non traitées par trastuzumab 5,6% 5,6% 191 patientes HER2+ 191 patientes HER2+ traitées par trastuzumab traitées par trastuzumab 9,1% 9,1% 1752 patientes HER2‐ 1752 patientes HER2‐ 85,3% 85,3% SG à SG à 12 mois = 70,2% 12 mois = 70,2% SG à SG à 24 mois = 41,4% 24 mois = 41,4% SG à SG à 12 mois = 86,6% 12 mois = 86,6% SG à SG à 24 mois = 63,2% 24 mois = 63,2% SG à SG à 12 mois = 75,1% 12 mois = 75,1% SG à SG à 24 mois = 54,9% 24 mois = 54,9% Les patientes HER2+ traitées par trastuzumab Les patientes HER2+ traitées par trastuzumab ont une réduction du risque de décès de 44 % ont une réduction du risque de décès de 44 % par rapport aux patientes HER2‐ par rapport aux patientes HER2‐ HR = 0,56 (0,45‐0,69) p<0,0001 HR = 0,56 (0,45‐0,69) p<0,0001 Dawood SS ; Abstract 1018, ASCO 2008 Prognostic des patientes HER2+ avec maladie métastatique 1,0 Négatif Pas de trastuzumab Trastuzumab Probabilité de survie globale 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Mois depuis diagnostic 32 mois Dawood SS ; Abstract 1018 Trastuzumab, une révolution 1.0 Herceptin + paclitaxel Paclitaxel Probability of survival 0.8 0.6 0.4 0.2 +40% 17.9 0 0 5 10 15 24.8 20 25 30 Time (months) 35 40 45 Slamon NEJM 2001 Smith 2001 Trastuzumab en adjuvant Romond, NEJM 2005 Trastuzumab adjuvant • Consensus Saint-Gallen • pT1b, mais pas pT1aN0? • 1 an • < 1 an pour l’instant infra-optimal – attente résultats de PHARE • > 1 an pour l’instant non – attente HERA • Avec chimiothérapie • Concomitant Goldhirsch, Ann Oncol 2011 • Coût de santé majeur environ 30000 euros/patiente en situation adjuvante Cisplatine et cancer TN • 27 patientes • Cisplatine 75mg/m² 4 cycles • 28% pCR • Taux basal faible mRNA BRCA1 = facteur pronostique Silver, J Clin Oncol 2010 Cisplatine et cancer TN • Registre 6903 patientes • 102 patientes porteuses mutation BRCA1 • 24% pCR • Mais 83% pCR (10/12) si traitement par Cisplatine Byrski, J Clin Oncol 2010 Inhibiteurs d’EGFR: identifier la bonne cible Cibler surexpression EGFR? Giaccone , JCO 2004 Cancer colique: mutations Kras 0% réponse 40% réponses Mutations Kras Réponse au cetuximab Cancer colorectal Pas de relation expression EGFR et réponse cetuximab Lièvre, JCO 2008 Allegra, JCO 2009 Cancer BP: mutation EGFR Cisplatine‐ Gemcitabine = chimiothérapie N=1093 patients Giaccone , JCO 2004 Cancer BP: mutation EGFR dans le domaine kinase Mutation L858R Lignée dérivée patiente adénoC, non fumeuse Lynch, NEJM 2004 Paez, Science 2004 Médiane survie= 30,5 vs 23,6 mois Carboplatine‐paclitaxel vs gefitinib Mutation EGFR 100% patients Maemondo, NEJM 2010 • Toxicités/altération de la qualité de vie • Coût économique (médicament, gestion des toxicités) – plusieurs milliers de patients traités inutilement par gefitinib pour CBP Toxicités cutanées • L’un des symptômes les plus fréquents • Nouvelles thérapeutiques dites « ciblées » • Effet de classe: éruption acnéiforme et inhibiteurs EGFR • Syndrome main‐pied Wyatt Am J Clin Dermatol 2006 Fréquence des éruptions acnéiformes Etude Agent thérapeutique Type tumoral Dermatite acnéiforme (tous grades/gr 3-4) (%) Cunningham, 2004 cetuximab CCR 80/9,4 Van Cutsem, 2007 panitumumab CCR 62/0 Ranson, 2002 Gefitinib Phase I 53/1,6 Soulières, 2004 Erlotinib H&N 79/10,4 Vanoefer, 2004 Matuzumab Phase I 64/0 ~65% Toxicité cutanée des inhibiteurs d’EGF-R Etude Agent thérapeutique Type tumoral Dermatite acnéiforme (tous grades/gr 3-4) (%) Cunningham, 2004 cetuximab CCR 80/9,4 Van Cutsem, 2007 panitumumab CCR 62/0 Ranson, 2002 Gefitinib PhaseI 53/1,6 Soulières, 2004 Erlotinib H&N 79/10,4 Vanoefer, 2004 Matuzumab phaseI 64/0 Éruption acnéïforme Éruption papulopustuleuse acnéiforme, pustules confluentes De Van Cutsem et al, Ann Oncol 2005 xérose Paronychie et granulome pyogénique de l’ongle Et puis… Trichomégalie Téléangiectasies De Van Cutsem et al, Ann Oncol 2005 Inhibiteur d’ALK: exemple de développement réussi • 134 lignées CBP: 14 inhibiteurs de kinase • 2 sensibles à un inhibiteur d’ALK • Gène de fusion (EML4)‐ALK • Modèle de transgénèse conditionelle • 7% patients porteurs du gène de fusion • Phase I crizotinib: 90% contrôle tumoral Mc Dermott, Cancer Res 2008 Soda, PNAS 2008 Kwak, NEJM 2010
