ÉPIDÉMIOLOGIE public, et qu’aucune solution n’ait été pour l’instant retenue pour l’améliorer.

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La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
ÉPIDÉMIOLOGIE
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par
cancer dans les pays occidentaux. L’incidence des cancers
bronchiques continue de croître, avec une incidence et une
mortalité qui ont amorcé une baisse chez les hommes, alors
que leur augmentation continue chez les femmes. En Europe,
la mortalité masculine a atteint un pic ou a commencé à baisser,
sauf en Hongrie, en France et en Espagne (1). En revanche,
l’incidence et la mortalité augmentent chez les femmes, avec
cependant une exception en Grande-Bretagne et en Irlande, où
la mortalité diminue. Aux États-Unis, la même observation
peut être faite (2), avec une incidence et une mortalité en
baisse chez les hommes et en hausse chez les femmes
(figure 1). Ces modifications épidémiologiques sont en grande
partie le reflet de variations dans l’usage du tabac et de l’effi-
cacité des mesures de prévention et d’information contre le
tabagisme. Au-delà des effets déjà connus des carcinogènes de
la fumée de tabac, une publication (3) fait état de l’utilisation
de filtres de cigarettes défectueux par certains manufacturiers.
Ces filtres entraîneraient un relargage des fibres du filtre et de
particules carbonées. Les particules libérées dans la fumée sont
très nombreuses, d’une taille variant de 5 à 120 microns. La
pathogénicité de ces fibres n’est pas connue, et elle mériterait
d’être étudiée. Il semble en outre que ce défaut soit connu
depuis longtemps, n’ait pas été porté à la connaissance du
public, et qu’aucune solution n’ait été pour l’instant retenue
pour l’améliorer.
En 1994, une étude (4) avait estimé que la pollution particu-
laire atmosphérique pouvait être responsable du décès de
50 000 à 100 000 Américains chaque année. La même équipe
de recherche présente cette année une étude sur l’influence de
la pollution atmosphérique sur la mortalité globale et la morta-
lité par cancer bronchique, ainsi que la mortalité par affection
cardiaque ou respiratoire (5). Dans cette étude, les données
médicales concernant 500 000 personnes habitant dans une
centaine de grandes villes américaines et suivies de 1982 à
1998 ont été corrélées avec les données concernant la pollution
atmosphérique. Le délai de suivi a été suffisamment long pour
pouvoir estimer la mortalité de maladies apparaissant lente-
ment, comme par exemple les cancers bronchiques. Le taux de
dioxyde de soufre et de petites particules était associé à la mor-
talité globale, à la mortalité par cancer bronchopulmonaire et à
la mortalité par affection cardiaque ou respiratoire. Les fines
particules (mesurant moins de 2,5 microns de diamètre) sont
un des reflets de la combustion des hydrocarbures automo-
biles, domestiques ou industriels. Chaque élévation de
10 µg/m3en fines particules dans la pollution de l’air était
associée à une hausse d’environ 4 % de la mortalité toutes
causes confondues, de 6 % de la mortalité par maladie car-
diaque ou respiratoire et de 8 % de la mortalité par cancer
bronchopulmonaire. Ces derniers résultats tenaient compte du
tabagisme et des expositions professionnelles des sujets suivis.
La relation la plus nette entre cancer bronchique et pollution
était notée chez les non-fumeurs, et les auteurs estiment que
l’impact de la pollution sur l’incidence des cancers bron-
chiques est du niveau de celui entraîné par le tabagisme passif.
La lutte contre le tabagisme commence à porter ses
fruits, avec une diminution de l’incidence des cancers
bronchiques et de la mortalité qui leur est liée chez les
hommes. Il est dommage que le même phénomène ne
soit pas observé dans la population féminine, où le tabagisme croît,
tout comme l’incidence des cancers bronchiques et de la mortalité.
On découvre, en revanche, que la pollution majore la mortalité par
cancer bronchique.
Enfin, il paraîtrait que les filtres de certaines cigarettes sont
défectueux depuis longtemps...
Cela laisse rêveur...
Prise en charge des cancers bronchiques :
avancées diagnostiques et thérapeutiques en 2002
● D. Moro-Sibilot*
* Groupe de recherche sur le cancer bronchique, INSERM EA9924, DMAS
pneumologie, BP217X, 38043 Grenoble Cedex 9.
r
é
f
l
e
x
i
o
n
Figure 1. Évolution de la mortalité et de l’incidence des cancers bron-
chopulmonaires dans les 2 sexes aux États-Unis.
1
20
1
00
80
60
40
20
0
Années
Incidence chez les hommes
Incidence chez les femmes
Mortalité chez les hommes
Mortalité chez les femmes
1973
1975
1977
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
199
9
CANCERS BRONCHIQUES

238
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
LES LÉSIONS PRÉNÉOPLASIQUES
Depuis la publication princeps de Saccomano (6) en 1974, les
stades précoces de la carcinogenèse bronchique conduisant aux
carcinomes épidermoïdes ont été établis. L’épithélium bron-
chique soumis aux carcinogènes du tabac évolue vers le cancer
en passant par des étapes successives : hyperplasie, métaplasie,
puis dysplasie, et, enfin, carcinome in situ, puis invasif. Ces
lésions prénéoplasiques sont souvent méconnues, car elles se
développent silencieusement dans les bronches. Environ 25 %
d’entre elles donnent des modifications macroscopiques
visibles lors d’une endoscopie, et la majorité restent occultes
jusqu’au diagnostic de cancer établi. Depuis quelques années,
l’utilisation des systèmes d’endoscopie à fluorescence a permis
de mieux connaître ces lésions (7). Ces systèmes couplent une
analyse en lumière blanche à une analyse en autofluorescence
après illumination de la muqueuse par une source laser. C’est
la différence d’autofluorescence entre la muqueuse normale et
la muqueuse pathologique qui permet la détection de ces
lésions prénéoplasiques autrefois méconnues.
Ces nouvelles techniques, utilisées en pratique courante, don-
nent par ailleurs une vue plus précise de leur potentiel évolutif.
Ainsi, trois publications récentes permettent de mieux com-
prendre ce potentiel évolutif et les possibilités thérapeutiques
existantes. Venmans (8) présente les résultats du suivi de
9 patients porteurs de carcinomes in situ des bronches. Ces
patients ont été suivis régulièrement en endoscopie à fluores-
cence pendant au moins 6 mois. Durant la période de l’étude,
5 patients (56 %) ont évolué vers un carcinome invasif ;
d’autre part, chez 4 patients (44 %), 8 nouvelles lésions sont
apparues sur des sites distincts de celui du carcinome in situ,
ce qui témoigne parfaitement de la théorie de la “carcinogenèse
par champ” affectant l’ensemble de l’épithélium respiratoire
exposé aux carcinogènes du tabac. Ces résultats sont confortés
par ceux d’une étude française (9) comportant un nombre plus
important de patients (104 sujets à haut risque de cancer bron-
chique), avec non seulement des carcinomes in situ mais aussi
des lésions prénéoplasiques plus précoces. Ces 104 patients
étaient porteurs de lésions prénéoplasiques uniques ou mul-
tiples (416 au total). Ils ont été suivis pendant 2 ans avec des
endoscopies à fluorescence itératives. Pendant la durée de
l’étude, 28 des 32 carcinomes in situ (87 %) ont persisté ou
progressé vers un cancer invasif. Parmi les dysplasies sévères,
une proportion plus faible (10/27, 37 %) a persisté ou évolué
vers une histologie plus agressive. En revanche, le potentiel
évolutif des lésions prénéoplasiques de bas grade paraît beau-
coup plus faible, puisque seules les lésions de bas grade
accompagnant une lésion de haut grade localisée sur une partie
distincte de l’arbre bronchique ont progressé vers un grade
plus élevé (9 lésions sur 147, 6,1 %).
En pratique, cela veut dire que les lésions uniques de bas grade
peuvent être simplement surveillées avec un intervalle assez
espacé, alors que les dysplasies sévères doivent être étroite-
ment surveillées et traitées dans le cas d’une persistance ou
lorsqu’elles s’aggravent. Les carcinomes in situ doivent, pour
leur part, bénéficier d’emblée d’un traitement endobronchique.
Une étude du Groupe d’endoscopie de langue française a fait
le point sur l’intérêt de la cryothérapie dans le traitement des
carcinomes in situ (10). Trente-cinq patients porteurs de carci-
nomes in situ des bronches diagnostiqués par biopsie lors
d’une bronchoscopie ont été traités par cryothérapie. Ce geste
thérapeutique local a été réalisé lors d’une bronchoscopie
rigide à l’aide de sondes de cryothérapie. La tolérance à la pro-
cédure est excellente. Celle-ci permet d’obtenir un taux de
réponse complète à un an de 91 %. À 4 ans, seulement 28 %
des patients ont rechuté. Ces résultats sont les premiers obte-
nus dans cette indication curative. Le traitement local est une
option thérapeutique logique chez ces patients, car les lésions
sont souvent multiples et multifocales. Cette multiplicité rend
illusoire la réalisation d’un geste chirurgical. La cryothérapie
apparaît maintenant comme un geste efficace et bien supporté
à côté de techniques concurrentes telles que la photothérapie
dynamique, qui est plus difficile à mettre en œuvre, ou la ther-
mocoagulation, qui peut se compliquer de sténoses bron-
chiques cicatricielles.
Les stades précoces de la cancérogenèse bronchique
ainsi que leur potentiel évolutif sont de mieux en
mieux connus. Plusieurs centres français sont main-
tenant équipés de système d’endoscopie à fluores-
cence et sont en mesure de diagnostiquer et de surveiller ces
lésions autrefois souvent méconnues.
Très souvent, ces mêmes centres sont équipés de système de
cryothérapie, de thermocoagulation ou de photothérapie dyna-
mique et sont ainsi à même de traiter de façon curative les lésions
les plus évolutives.
LA CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS BRONCHIQUES NON À
PETITES CELLULES (CBNPC)
Les résultats de l’étude ECOG 1594 ont été publiés cette année
(11). Cette étude compare le schéma de référence de l’ECOG
comportant paclitaxel et cisplatine à 3 modalités thérapeu-
tiques : l’association paclitaxel-carboplatine, l’association
gemcitabine-cisplatine et l’association docétaxel-cisplatine.
Les résultats de cette étude, présentés à l’ASCO 2000, sont
bien connus de tous : ils concluent à une absence de différence
en termes de survie globale entre ces 4 associations (figure 2).
CANCERS BRONCHIQUES
action
Cisplatine-paclitaxel
Cisplatine-gemcitabine
Cisplatine-docétaxel
Carboplatine-paclitaxel
Temps (mois)
0
100
80
60
40
20
010 20 30
40
Survie (%)
Figure 2. Survie globale des 4 groupes de patients dans l’étude ECOG
1594.

239
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Cette étude a soulevé le problème de la toxicité de ces doublets
de chimiothérapie chez les patients ayant un mauvais “état des
performances” (PS > 1). En effet, cette étude randomisée a
rapidement restreint ses critères d’inclusion aux patients de
PS 0 ou 1 du fait d’un excès de toxicité et de mortalité chez les
patients de PS 2 ou plus. Ces résultats vont dans le même sens
que ceux de Soria (12), qui avait montré que le bénéfice de la
chimiothérapie par cisplatine et vinorelbine était restreint aux
patients en bonne forme (PS 0 ou 1) (tableau I). Ces constata-
tions sont en revanche remises en question par l’étude du
CALGB (13) présentée à l’ASCO 2002. Cette étude comporte
un schéma protocolaire très complet évaluant non seulement la
réponse et les paramètres de survie habituels mais aussi les cri-
tères de qualité de vie et médico-économiques. Cinq cent
quatre-vingt-quatre patients de stades IIIB et IV ont été rando-
misés dans deux groupes, paclitaxel 225 mg/m2et carboplatine
AUC6 ou paclitaxel 225 mg/m2en monothérapie. Un maxi-
mum de six cycles de traitement toutes les 3 semaines a été
prévu dans cet essai. L’analyse statistique a prévu une stratifi-
cation selon l’état des performances ECOG 0, 1 et 2 et l’âge
<70 ans. Cette étude a démontré la supériorité du doublet par
rapport à la monothérapie, tant en termes de réponse (29 %
contre 17 %) que de survie. Comme cela était prévisible, la
toxicité hématologique a été plus marquée, mais néanmoins
tolérable (neutropénie de grades 3-4 : 62 % contre 32 %,
thrombopénie grade 3-4 : 12 % contre 1 %) chez les patients
traités par carboplatine et paclitaxel.
La supériorité du doublet est observée y compris chez les
patients de PS 2 ou âgés de plus de 70 ans. Le bénéfice en
termes de survie sans progression est observé pour l’ensemble
du groupe de patients, mais aussi pour les malades à risque
(PS > 1 et âge > 70 ans). Cette étude marque le début d’une
controverse, car elle va à l’encontre des recommandations
habituelles d’utilisation de la chimiothérapie dans ces popula-
tions de malades à risque.
Pour les patients de PS 0 ou 1, le standard thérapeutique est un
doublet comportant un sel de platine et le docétaxel, le pacli-
taxel, la gemcitabine ou la vinorelbine. Cependant, les incon-
vénients des traitements comportant du cisplatine, tels que la
nécessité d’une hydratation, les nausées et vomissements, la
néphrotoxicité, la neurotoxicité et la toxicité cochléaire, font
rechercher de nouvelles associations sans sel de platine. Plu-
sieurs travaux présentés ces deux dernières années tentent de
répondre à cette question. Une étude publiée par Kosmidis
(14) a comparé l’association paclitaxel et carboplatine au dou-
blet gemcitabine et paclitaxel dans un essai randomisé de
phase III. Cinq cent neuf patients de stades IIIb et IV dont
l’état des performances selon l’OMS était compris entre 0 et 2
ont été inclus. Les taux de réponse (28 % pour gemcitabine et
paclitaxel contre 35 % pour paclitaxel et carboplatine), la sur-
vie sans progression et la survie globale (médiane de 10,4 mois
et survie à un an de 41,7 % pour gemcitabine et paclitaxel
contre une médiane de 9,8 mois et une survie à un an de
41,4 % pour paclitaxel et carboplatine) ont été similaires. Les
toxicités de grades 3 et 4 ont été peu nombreuses et similaires
dans les deux groupes de patients traités.
Les résultats préliminaires d’une étude de phase III multicen-
trique randomisée comparant l’association docétaxel et gemcita-
bine au schéma vinorelbine et cisplatine ont été présentés au
congrès de l’ASCO 2002 (15). L’association cisplatine-vinorel-
bine utilisée dans cette étude n’est pas classique, car le cisplatine
est administré à J8. Les cycles de traitement ont été renouvelés
tous les 21 jours et la prescription de facteurs de croissance
hématopoïétiques était systématique. Deux cent cinquante et un
patients (219 évaluables) ont été randomisés. Ces résultats mon-
trent, là aussi, une relative similitude de l’association docétaxel-
gemcitabine et de l’association vinorelbine-cisplatine.
Parmi les autres études de phase III déjà disponibles, celle de
l’EORTC (16) comparant l’association cisplatine-paclitaxel à
cisplatine-gemcitabine et à paclitaxel-gemcitabine et l’étude
espagnole (17) comparant cisplatine-gemcitabine à cisplatine-
gemcitabine-vinorelbine et à gemcitabine-vinorelbine suivis de
ifosfamide-vinorelbine ne sont pas très enthousiasmantes et ne
font pas pencher la balance en faveur des schémas thérapeu-
tiques sans cisplatine.
La chimiothérapie de référence des cancers bron-
chiques non à petites cellules est un doublet compor-
tant un sel de platine et le docétaxel, la gemcitabine,
le paclitaxel ou la vinorelbine. Il ne semble pas y avoir
d’avantage à utiliser un troisième médicament. Peut-on se passer
du cisplatine ? Pas encore, les données n’étant pas suffisantes
pour permettre de prononcer le divorce.
LES TRAITEMENTS CIBLÉS DES CBNPC
Le récepteur à l’epidermal growth factor (EGF-R) est exprimé
dans les cellules tumorales des CBNPC et représente une cible
thérapeutique potentielle. Le ZD1839 (Iressa®), un médica-
ment administré par voie orale, est le premier d’une famille
d’inhibiteurs de l’EGF-R.
Ce médicament de la famille des quinazolines est un inhibiteur
de tyrosine kinase qui exerce son action sur la partie endo-
membranaire de l’EGF-R. Les études précliniques ont montré
que le ZD1839 était actif sur des CBNPC xénogreffés et que,
d’autre part, l’association du ZD1839 à une chimiothérapie
avait un effet thérapeutique additif ou supra-additif.
Chez l’homme, le ZD1839 a été testé chez des patients por-
teurs de CBNPC en rechute après chimiothérapie et en associa-
tion avec la chimiothérapie chez des patients non prétraités.
Les études de phase I ont démontré le bon profil de tolérance
du ZD1839 (18). Les doses retenues, après les études de
phase I, pour des études ultérieures étaient de 250 et 500 mg/j.
L’activité était confirmée sur les CBNPC, avec 10 patients
répondeurs et 13 stables sur 100 patients en phase I.
PS 0-1 PS 2
Médiane Survie Médiane Survie
de survie à 1 an de survie à 1 an
Vinorelbine-cisplatine 43 sem 38 % 18 sem. 17 %
Vindésine-cisplatine 33 sem 29 % 18 sem. 13 %
Vinorelbine seule 36 sem 34 % 17 sem. 15 %
Tableau I. Médiane de survie et survie à un an en fonction du traite-
ment et de l’état des performances.
action

240
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
Cette efficacité est à la base des études de phase II IDEAL1
(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer) (centres
européens et japonais) (19, 20) et IDEAL2 (États-Unis) (21,
22). Les objectifs de ces deux grandes études étaient de déter-
miner l’efficacité et la tolérance du ZD1839 chez des patients
localement avancés ou métastatiques, prétraités par chimiothé-
rapie et en rechute après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie
(IDEAL1 : 209 patients), ou bien après 2 lignes ou plus de chi-
miothérapie (IDEAL2 : 216 patients). Dans les deux études,
les doses de 250 et 500 mg étaient comparées. Les deux études
n’ont pas montré de différence d’efficacité entre la posologie
de 250 mg/j et celle de 500 mg/j ; en revanche, la dose de
250 mg/j a été bien mieux supportée cliniquement.
Le traitement à la dose de 250 mg/j a été efficace dans les deux
études, avec des taux de réponse respectivement de 18,4 % et
11,8 % dans IDEAL1 et IDEAL2. Le nombre des cycles de
chimiothérapie antérieure n’a pas influencé la réponse au
ZD1839. La médiane de survie sans progression a été respecti-
vement de 2,7 mois et 1,9 mois dans les études IDEAL1 et
IDEAL2. La survie médiane, dans ce groupe de patients de
très mauvais pronostic, a été respectivement de 7,6 mois et
6,5 mois dans IDEAL1 et IDEAL2. Dans IDEAL1, 40,3 % des
patients ont présenté une amélioration de leurs symptômes et
de leur qualité de vie. Un chiffre comparable de 43,1% est
observé dans IDEAL2, avec une amélioration relativement
rapide des symptômes (figure 3). Le profil de toxicité est com-
parable à ce qui a été observé dans les études de phase I, avec
des diarrhées, une éruption acnéiforme, un prurit et une séche-
resse cutanée. La majorité de ces événements indésirables
étaient mineurs, de grades 1 et 2.
Dans des études de phase I, le ZD1839 a été associé soit au
doublet carboplatine-paclitaxel soit au doublet cisplatine-gem-
citabine (23, 24). Les études de pharmacocinétique n’ont pas
montré d’interaction délétère entre les différents médica-
ments ; de même, il n’y a pas eu d’augmentation de la toxicité.
Celle-ci a été, en fait, celle attendue avec ces médicaments.
Deux études internationales ont été mises en place (Iressa®
NSCLC Trial Assessing Combination Treatment [INTACT]
1 et 2). Les objectifs de ces deux études sont d’évaluer l’effi-
cacité et la tolérance du ZD1839 (250 et 500 mg en une prise
quotidienne) contre placebo en association avec soit cisplatine-
gemcitabine (INTACT1), soit carboplatine-paclitaxel
(INTACT2). Les patients sélectionnés pour ces deux études
souffrent d’un cancer bronchique non à petites cellules locale-
ment avancé ou métastatique non prétraité par chimiothérapie.
Ces deux études n’ont pas démontré de synergie significative
de la combinaison concomitante chimiothérapie Iressa®.
Pour construire l’avenir à partir du bénéfice obtenu avec le
ZD1839, il est nécessaire de comprendre pourquoi certains
patients souffrant de tumeurs exprimant EGF-R ne répondent
pas au traitement. Les pistes de recherche sont d’évaluer
l’expression de l’EGF-R ou des récepteurs de sa famille, de
quantifier son activation ou d’identifier ses mutations ou les
modifications de ses voies de signalisation chez les patients
qui développent une résistance aux inhibiteurs de l’EGF-R.
Le ZD1839 (Iressa®) peut désormais être obtenu par
l’intermédiaire d’une ATU. Il est indiqué en monothéra-
pie par voie orale à la dose de 250 mg/j. Les patients
en rechute après une ou plusieurs lignes de chimio-
thérapie sont susceptibles d’en bénéficier, au prix d’effets secon-
daires modérés.
LES TRAITEMENTS COMBINÉS DANS LES CBNPC
La chirurgie est, depuis plus de 50 ans, le traitement de réfé-
rence des CBNPC de stades I et II. Ses résultats, en termes de
guérison, sont assez constants et reproductibles.
Cependant, l’étude attentive des nombreuses séries chirurgi-
cales montre qu’environ 1 patient sur 2 va voir rechuter sa
maladie et décéder. Pour les stades I et II, le site principal de
rechute est métastatique, témoignant d’une grande agressivité
de ces tumeurs, même lors des plus petits stades. L’essai
français MIP 91, coordonné par A. Depierre et incluant
375 patients, a étudié l’impact d’une chimiothérapie préopéra-
toire chez des patients porteurs de CBNPC opérables. Ses
résultats ont été récemment publiés (25). Cet essai comparait
deux stratégies : chimiothérapie par mitomycine-ifosfamide-
platine (MIP) (2 cycles) suivie de chirurgie comparée à chirur-
gie première. Les patients répondeurs au schéma MIP rece-
vaient 2 cycles supplémentaires de chimiothérapie en
postopératoire immédiat. Une radiothérapie postopératoire
était effectuée si la résection avait été incomplète et/ou si les
ganglions du curage médiastinal étaient envahis. Le taux de
réponse globale a été de 64 % (réponse complète 11 %). La
médiane de survie est, avec un recul médian de 80 mois, de
26 mois dans le bras chirurgie seule et de 36 mois dans le bras
chimiothérapie néoadjuvante (p = 0,15). Il existe une interac-
tion entre le traitement administré et les stades, avec un béné-
fice de la chimiothérapie néoadjuvante observé exclusivement
sur les stades N0-N1 (p = 0,02). Un excès de décès est
observé, bien que non significatif, pendant la période de traite-
ment (150 jours), exclusivement chez les patients N2. Au-delà
de cette période de 150 jours, l’effet de la chimiothérapie est
positif sur la survie (p = 0,04). Les résultats de cette étude vont
à l’encontre des résultats plus anciens et bien connus de Roth
et Rosell ; ils suggèrent que le bénéfice de la chimiothérapie
préopératoire est observé dans les stades I et II plutôt que
dans les stades III (N2). L’essentiel du bénéfice de la chimio-
CANCERS BRONCHIQUES
action
Médiane = 2 semaines
(%)
123456789101112131415161718 semain
es
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Figure 3. Délai d’apparition de l’amélioration clinique dans l’étude IDEAL 2.

241
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
thérapie dans l’étude de Depierre ne va pas dans le sens d’une
amélioration du contrôle local, mais d’une diminution du
risque de rechute métastatique (p = 0,01).
Les stades IIIB, en revanche, sont traditionnellement considé-
rés comme inopérables et, dans cette indication, le standard
thérapeutique reconnu est l’association d’une chimiothérapie
et d’une radiothérapie. En dépit de progrès dans les modalités
d’administration et d’association de ces deux modalités théra-
peutiques, le principal problème reste un taux de contrôle local
insuffisant. La chirurgie après traitement d’induction apparaît
de ce fait comme un moyen d’améliorer ce contrôle local.
Une étude française de phase II (26) a évalué l’intérêt de la
chirurgie après traitement d’induction par deux cycles de cis-
platine, 5-FU et vinblastine associé à une radiothérapie hyper-
fractionnée à la dose de 42 Gy (en 2 sessions de 21 Gy). Qua-
rante patients souffrant d’un stade IIIB prouvé par
médiastinoscopie ou thoracotomie ont été inclus, et les patients
répondeurs au traitement d’induction ont été opérés. Vingt-
neuf patients (73 %) ont répondu au traitement d’induction et
ont été opérés. Vingt-trois patients (58 % de l’effectif initial)
ont eu une résection complète de leur tumeur.
Après un suivi minimum de 48 mois, la survie à 5 ans est de
19 % pour l’ensemble de la population. En revanche, la survie
à 5 ans est de 42 % chez les patients qui n’avaient pas d’enva-
hissement ganglionnaire médiastinal au moment de l’opération
et qui ont pu bénéficier d’une réponse complète.
En analyse multivariée, le statut ganglionnaire après traitement
d’induction apparaît comme un important facteur pronostique.
L’analyse de cette étude ainsi que d’autres études antérieures
(tableau II) laisse penser qu’une atteinte N2/N3 après traite-
ment d’induction est un marqueur d’une atteinte métastatique
occulte et que la chirurgie n’est que rarement suivie d’une
longue survie chez ces patients.
Le concept de traitement d’induction a également été étudié
par Rusch (30) chez les patients souffrant de tumeurs de l’apex
étendues au défilé cervico-thoracique. D’avril 1995 à sep-
tembre 1999, 111 patients souffrant de tumeurs de l’apex pul-
monaire de stade T3-4 N0-1 prouvé par médiastinoscopie ont
été traités par deux cycles de cisplatine et étoposide adminis-
trés de façon concomitante à une radiothérapie à la dose de
45 Gy. Les patients en réponse ou dont la maladie était stable
après traitement d’induction (95 patients) ont été opérés 3 à
5semaines après la fin du traitement d’induction, puis deux
nouvelles cures de chimiothérapie ont été administrées. Sur les
95 patients éligibles pour la chirurgie, 83 ont été thoracotomi-
sés et 76 ont eu une résection complète de leur tumeur. Deux
décès postopératoires sont à déplorer.
La survie à 2 ans est de 55 % pour l’ensemble des patients et de
70 % pour les patients en rémission complète après chirurgie.
Les traitements d’induction suivis de chirurgie des stades loca-
lement avancés permettent d’obtenir des taux de survie à 5 ans
assez prometteurs, au prix d’une morbi-mortalité thérapeutique
significative. L’addition de l’ensemble de ces modalités théra-
peutiques semble être à même d’améliorer le contrôle local de
la maladie ainsi que le contrôle de la maladie métastatique
occulte. Il faut toutefois signaler que tous les patients ne sont
pas aptes à bénéficier de ces modalités thérapeutiques, et une
sélection semble nécessaire. Par ailleurs, une équipe de chirur-
gie thoracique entraînée à ces gestes chirurgicaux lourds est
indispensable.
Une conséquence inattendue, mais déjà rapportée, de ces trai-
tements combinés est la plus grande incidence des métastases
cérébrales chez ces patients. Une nouvelle étude rétrospective
(31) a étudié 42 patients de stade IIIA/IIIB traités par une asso-
ciation concomitante d’étoposide, de cisplatine et de radiothé-
rapie, puis opérés. Le premier site de rechute à distance est le
cerveau (26 % des patients). Cette rechute survient dans tous
les cas dans un délai de 2 ans, avec un délai médian de surve-
nue de 7,5 mois.
Après traitement d’induction préopératoire par chi-
miothérapie et radiothérapie, près d’un quart des
patients présentent une rechute cérébrale. Cela doit
faire discuter de façon systématique la réalisation de
tomodensitométries ou d’IRM cérébrales de surveillance dans le
suivi de ces patients. Ainsi, une prise en charge plus précoce de
ces métastases permettra peut-être une amélioration de la survie
de certains de ces patients.
Cela doit par ailleurs faire discuter la réalisation d’essais cliniques
évaluant le rôle potentiel de la radiothérapie prophylactique cra-
nio-encéphalique.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Nombre % de réponse % Survie
de patients clinique de résection
Grunenwald (26) 40 73 58 19 % à 5 ans
Albain (27) 51 59* 24 24 % à 3 ans
Eberhardt (28) 42 64* 45 26 % à 4 ans
Thomas (29) 29 62 68 26 % à 3 ans
Tableau II. Études de traitements multimodalités dans les stades IIIB.
* Taux de réponse incluant les stades IIIA et IIIB.
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