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THS et risque de cancer du sein
▼ THS et risque de cancer du sein :
données épidémiologiques récentes et commentaires
● A. Lesur*, S. Saint-Léger**
L’
article de C. Schairer publié dans le Journal of the
American Medical Association (JAMA) de janvier
2000 (1), suivi, quelques jours plus tard, de celui de
R. Ross dans le Journal of the National Cancer Institute (2),
sur “THS et cancer du sein” a déclenché une nouvelle polémique à travers les médias. La question du lien possible entre
THS et risque augmenté de cancer du sein n’est pourtant pas
nouvelle, et nombreuses ont été les publications antérieures.
Déjà, en 1989, L. Bergkvist (3) (avec C. Schairer comme coauteur) publiait, dans le New England Journal of Medicine,
une étude très inquiétante sur l’utilisation du THS, et particulièrement des progestatifs, répercutée dans Paris Match. Les
auteurs avaient pourtant qualifié eux-mêmes les résultats de
non significatifs quant aux estroprogestatifs en raison du peu
de cas concernés : 3,9 % de la population étudiée.
En octobre 1997, la presse féminine s’alarmait à la publication
de la méta-analyse du Lancet (4) qui mettait en évidence une
augmentation très modérée, mais réelle, du risque. Celle-ci est
du même ordre que celle enregistrée chez les patientes ayant
une ménopause tardive, fait épidémiologique dont on sait qu’il
expose à une légère augmentation du risque de cancer du sein
(avec, en miroir, une protection relative due à une ménopause
précoce).
La méta-analyse concerne 51 études sur 21 pays : sur
161 116 femmes étudiées, 52 705 ont eu un cancer du sein.
Les résultats sont toujours exprimés en risque relatif. Si le
THS est pris pendant 1 à 4 ans, le risque relatif est de 1,023
par année, et s’il est pris pendant 5 ans ou plus, il est de 1,35.
Comme dans les autres études, on constate que le surrisque
disparaît étonnamment 5 ans après l’arrêt du THS. Dans cette
étude, le nombre de cancers générés en sus par le THS a été
calculé : si l’incidence cumulée entre 50 et 70 ans est de
45 cancers pour 1 000 femmes, on note, pour 5 ans d’utilisation, 2 cancers de plus, pour 10 ans d’utilisation, 6 cancers de
plus, et, pour 15 ans d’utilisation, 12 cancers de plus.
L’étude de C. Schairer publiée récemment dans le JAMA est
une étude prospective par certains aspects, mais rétrospective
en ce qui concerne les caractéristiques des traitements pris
(biais de mémorisation). Il y a une hétérogénéité très importante des groupes, aussi bien en nombre qu’en durée de suivi. Il
s’agit cependant d’une étude portant sur une population importante : 46 355 femmes. Elles ont été suivies en moyenne 10 ans
* Centre Alexis-Vautrin, av. de Bourgogne-Brabois, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy.
** CHI André-Grégoire, 56, bd de la Boissière, 931065 Montreuil.
La Lettre du Gynécologue - n° 256 - novembre 2000
(1 à 16 ans). L’âge moyen était de 58 ans, et 2 082 cancers ont
été trouvés. La proportion de patientes se répartissait ainsi :
44 % de patientes sans THS, 38 % de femmes sous estrogènes
purs, 4 % seulement de femmes sous traitement estroprogestatif. On connaît de longue date l’aversion des américains pour
les progestatifs, et, malgré la démonstration quasi expérimentale (dans les années 1960) de l’effet cancérigène d’Équigyne®
sur l’endomètre des femmes ménopausées non compensées en
progestatifs, la mode reste aux estrogènes seuls. Cela
s’explique aussi par le taux important d’hystérectomies.
Les résultats sont tout à fait comparables à ceux explicités dans
la méta-analyse de 1997. Le risque relatif pour les patientes
prenant un traitement estrogénique seul est de 1,1, et de
1,3 pour les patientes sous estroprogestatifs. Il n’est pas certain
que ces deux résultats soient statistiquement différents entre
eux. Il est rapporté également que le risque augmentait de 1 %
par année d’utilisation d’estrogènes seuls et de 8 % par année
d’utilisation d’estroprogestatifs, ce qui a fait écrire à
W.C. Wilett et G. Colditz, dans leur éditorial du même numéro
de JAMA, que l’augmentation était approximativement de
80 % à 10 ans et de 160 % à 20 ans. Ces chiffres très alarmants
ont été repris dans un article du Monde quelques jours plus tard.
Une partie des réactions à ces études sur les traitements hormonaux est liée à la difficulté de compréhension des notions
de risque relatif et de risque absolu, qui ont pourtant été explicitées à plusieurs reprises (5). Un risque relatif de 1,3 ne veut
pas dire qu’il y a 30 % de cancers en plus, mais que 3 femmes
de plus sur 100 auront un cancer.
Comme précédemment, on trouve que le surrisque du cancer
du sein à l’arrêt du traitement disparaît après 2 ans pour les
femmes sous estrogènes seuls, et dès la première année pour
les femmes sous estroprogestatifs, ce qui est étrange en cancérologie (si l’on prend l’exemple de l’endomètre, le surrisque
après arrêt du traitement persiste).
COMMENTAIRES
Le débat se situe en fait à deux niveaux :
– Le traitement hormonal substitutif dans sa globalité augmente-t-il le risque de faire un cancer du sein ?
– L’adjonction de progestatifs est-elle toxique ?
En bref, le risque serait-il tel qu’il hypothéquerait les bénéfices
connus et reconnus du THS sur le bien-être physique, psychique et mental des femmes ?
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L’incidence du cancer du sein a subi une augmentation sensible depuis 30 ans : elle est actuellement de 33 000 nouveaux
cas par an en France. C’est le cas dans tous les pays occidentalisés, et l’explication de cette incidence augmentée n’est pas
univoque. Le dépistage quasi généralisé par mammographie et
la meilleure surveillance des femmes, ainsi que le meilleur
recueil des cas dans des registres, sont probablement en partie
en cause. Cela n’explique pas tout, raison pour laquelle certains voient dans le changement du mode de vie des femmes
modernes une explication : la femme moderne a des règles
plus précocement, a moins de grossesses que son arrièregrand-mère, les a beaucoup plus tardivement, a souvent une
ménopause tardive, et elle manie volontiers trente ans de traitement contraceptif hormonal et au moins quinze ans de THS
de la ménopause. Les conditions de vie et l’environnement ont
changé.
Cependant, même si certains incriminent les hormones, force est
d’admettre qu’il n’a jamais pu être démontré que la pilule,
même avec des doses d’estrogènes artificiels élevées, était en
cause. En ce qui concerne le THS, aucune augmentation du type
de celle enregistrée entre tabac et cancer du poumon n’a pu être
mise en évidence. Pour les statisticiens, un risque relatif jusqu’à
2 peut être non significatif. De surcroît, toutes les études sur ces
traitements de la ménopause se heurtent à des biais épidémiologiques nombreux, et ont la même critique de fond : il ne s’agit
pas de patientes randomisées, et on ne tient pas compte des différents facteurs de risque de cancer du sein dans les groupes étudiés. Les populations ne sont donc pas homogènes, les données
sont en général insuffisantes et la qualité des informations peut
être remise en cause ; il existe des biais d’inclusion, des biais de
détection, sachant que les femmes sous THS ne ressemblent pas
dans leur comportement social à celles qui ne prennent pas de
traitement et sont beaucoup mieux suivies. Il existe également
un biais dû au poids et à la consommation d’alcool, qui, du fait
de l’augmentation majeure des pics d’estradiol après ingestion
d’alcool, peut être mise en cause.
Enfin, dans l’augmentation du risque relatif au cours de la
prise, il est important de prendre en compte l’augmentation
spontanée du risque de cancer du sein avec l’âge, une femme
de 70 ans ayant un risque plus grand de faire un cancer du sein
qu’une femme de 50 ans.
Par ailleurs, toutes les études font état d’un meilleur pronostic
des cancers survenus sous THS et d’une amélioration globale
de la mortalité toutes causes confondues chez les patientes
sous THS (6-7).
En ce qui concerne les progestatifs, de nombreux auteurs se sont
exprimés sur cette question depuis la publication des articles de
C. Schairer et de R. Ross (8-10). Il existe une grande variété de
formes galéniques et de possibilités d’association thérapeutique
en termes de THS de la ménopause. La voie est toujours orale
(bien que certains prescripteurs préconisent la voie vaginale
pour Utrogestan®), et il existe une différence importante entre
les norstéroïdes et les norprégnanes. Les Américaines n’utilisent
pratiquement jamais de norprégnanes, qui sont les molécules les
plus utilisées en Europe. L’article de Magnusson (11) avait mis
en évidence un effet délétère des norstéroïdes, qui n’existe pas,
semble-t-il, avec les norprégnanes.
Lorsque les Américains ont utilisé Équigyne® seul, l’effet can40
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cérigène sur l’utérus ne s’est pas fait attendre très longtemps. Il
a été rapidement visualisé, et de façon incontestable. Il n’a pas
été enregistré de phénomène identique sur le sein, quel que soit
le traitement. Il n’a notamment pas été noté d’augmentation
majeure de l’incidence du cancer du sein chez les patientes
ayant présenté des cancers de l’utérus dans ces conditions. La
France est un pays notoirement connu pour utiliser en grande
quantité des progestatifs en préménopause et en périménopause ; elle n’a pas un taux supérieur de cancers du sein par
rapport aux autres pays.
Ainsi, même s’il demeure quelques incertitudes, on peut affirmer que le THS semble avoir à long terme le même effet sur
l’augmentation du risque de cancer du sein qu’une ménopause
très tardive (ce qui est a priori logique) ; cependant, il ne faut
pas perdre de vue la qualité de vie apportée par le THS.
Chaque année, 400 000 Françaises atteignent la cinquantaine.
Il y a 10 000 000 de femmes ménopausées en France, dont
1 700 000 reçoivent un THS. L’observance est actuellement
meilleure grâce à la diversité des formes galéniques ; le suivi
de ces patientes est bon, permettant de découvrir des lésions à
un stade précoce, et de meilleur pronostic. Il faut rester cependant vigilant sur l’association avec l’alcool, qui pourrait être
au THS de la ménopause ce qu’est le tabac pour la pilule estroprogestative : le tabac augmente de façon notoire le nombre
des accidents thrombotiques sous contraception orale ; il se
pourrait que l’alcool augmente le risque de cancer du sein chez
les patientes sous THS (12).
Quoi qu’il en soit, le praticien se doit de répercuter une information loyale, claire et complète sur les bénéfices et incertitudes du THS à ses patientes. Cela nécessite du temps et de la
conviction.
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1. Schairer C, Lubin J, Troisi R et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000 ; 283 (4) : 485-91.
2. Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of HRT on breast cancer risk : estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92
(4) : 328-32.
3. Bergkvist L et al. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen progestin replacement. NEJM 1985 ; 321 (5) : 293-320.
4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer
and hormone replacement therapy : collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and
108 411 women without breast cancer. Lancet 1997 ; 350 : 1047-59.
5. Hill C. THS : mesure des risques et des bénéfices. Gynécologie Pratique
1999 ; 117 : 1-4.
6. Bonnier P et al. Impact of menopausal hormone-replacement therapy on clinical and laboratory characteristics of breast cancer. Int J Cancer (Pred Oncol)
1998 ; 79 : 278-82.
7. Grodstein F, Meir Sc D, Qtampfer J, Colditz GA, Wilett WC. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1769-77.
8. Jamin C. L’hormonothérapie substitutive augmente-t-elle le risque de cancer
du sein ? Le Quotidien du Médecin 2000 ; 6648 : 10.
9. Rozenbaum H. Conférence de presse de l’Association française de l’étude de
la ménopause (AFEM), Paris, 17 février 2000. Genesis 2000 ; 54 : 22.
10. Tamborini A. THS aujourd’hui et demain. Abstract Gyneco 2000 ; 236 : 17-9.
11. Magnusson C. et al. Breast-cancer risk following long-term estrogen- and
estrogen-progestin-replacement therapy. J Cancer 1999 ; 81 : 399-44.
12. Ginsburg EL et al. Cancer du sein et traitement hormonal substitutif, la
méta-analyse du Lancet (oct. 97) : réanalyse de données de 51 études épidémiologiques réunissant 52 705 femmes avec cancer du sein et 108 411 femmes sans
cancer du sein. JAMA 1996 ; 276 : 1747-51.
La Lettre du Gynécologue - n° 256 - novembre 2000