Gemcitabine (2’ ,2’-difluorodéoxycytidine) N

N
O
U
V
E
L
L
E
D
R
O
G
U
E
Gemcitabine (2’ ,2’-difluorodéoxycytidine)
Mécanisme d’action, études précliniques et cliniques
● S. Faivre*, V. Diéras**
L
a gemcitabine (2’ ,2’-difluorodéoxycytidine) est un
nouvel antimétabolite, sélectionné pour les études
cliniques du fait de ses avantages en pharmacologie
cellulaire par rapport aux autres antimétabolites et de son
spectre d’activité en préclinique. Rapidement en clinique, ce
nouvel agent a démontré une activité en monothérapie dans un
grand nombre de tumeurs. Son profil de tolérance favorable
permet d’envisager de nombreuses associations.
STRUCTURE ET MÉCANISME D’ACTION
NH2
NH2
N
N
O
N
O
OH
OH
O
La gemcitabine (2’ ,2’-difluorodéoxycytidine) est un analogue
nucléotidique dont la structure chimique s’apparente à celle de
l’aracytine ou Ara-C (figure 1). Ces deux antimétabolites inhibent la prolifération cellulaire en phase S et provoquent un
blocage du cycle cellulaire en phase G1-S. Cependant, la gemcitabine présente plusieurs caractéristiques qui peuvent expliquer son activité dans les tumeurs solides, contrairement à
l’aracytine, dont le spectre d’activité est limité aux hémopathies.
La gemcitabine est une prodrogue très lipophile qui nécessite
une pénétration et une phosphorylation intracellulaires pour
donner lieu à la formation des métabolites actifs, dont le principal est la gemcitabine triphosphate. La déoxycytidine kinase,
qui permet la conversion en métabolites actifs mono-, di-, et
triphosphates, est une enzyme essentielle, puisque son déficit
est impliqué dans la résistance à la gemcitabine.
La gemcitabine inhibe la croissance cellulaire en interférant
avec plusieurs voies métaboliques des acides nucléiques :
– Le principal mécanisme consiste en un phénomène de dissimulation de l’extrémité du brin d’ADN (“masked chain termination”). La forme triphosphate est reconnue par les ADN
polymérases et incorporée sous forme monophosphate dans le
brin d’ADN en cours de synthèse. Cette insertion a la particularité de permettre l’incorporation supplémentaire d’un nucléotide normal avant l’arrêt de la polymérisation (1). Ce mécanisme
explique que les enzymes exonucléases soient inaptes à exciser
le nucléotide aberrant monophosphate, alors que l’Ara-C
monophosphate peut être excisée. Cette différence pourrait
* Département de médecine, Institut Gustave-Roussy, 39, rue CamilleDesmoulins, 94805 Villejuif Cedex.
** Service d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris.
200
N
O
F
OH
OH
Ara-C
OH
F
Gemcitabine
Figure 1. Structure chimique de la gemcitabine et de l’aracytine.
expliquer en partie l’accumulation plus importante et plus prolongée des métabolites de la gemcitabine comparés à ceux de
l’aracytine.
– Les métabolites actifs de la gemcitabine sont inactivés par
désamination. Ce processus est inhibé par des concentrations
élevées de ces mêmes métabolites, conduisant à un phénomène
d’auto-induction de l’activité de la gemcitabine.
– La gemcitabine est également susceptible d’affecter les
réserves endogènes de nucléotides en interférant avec l’activité
ribonucléotide réductase, et inhibe la synthèse d’ARN par
incorporation dans les brins d’ARN (2).
Enfin, la gemcitabine se révèle apte à induire l’apoptose dans
plusieurs modèles cellulaires leucémiques et ovariens.
PHARMACOLOGIE PRÉCLINIQUE
Les études métaboliques comparées entre gemcitabine et aracytine favorisent la gemcitabine, à la fois pour la captation
intracellulaire et pour l’accumulation du métabolite actif triphosphate (3). Comme pour son mode d’action, la gemcitabine
se particularise en outre par les aspects suivants :
– Les métabolites actifs, au premier rang desquels la gemcitabine triphosphate, s’accumulent en intracellulaire pendant des
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
ACTIVITÉ PRÉCLINIQUE
Contrairement à l’aracytine qui possède un spectre d’action
restreint aux hémopathies (leucémies et lymphomes), la gemcitabine a démontré une activité antitumorale contre une grande
variété de tumeurs solides.
Une étude extensive a été réalisée in vitro en utilisant la technique du tumor cloning assay qui teste l’activité d’un composé
sur des colonies de cellules tumorales isolées directement à
partir des patients et cultivées dans un milieu à base d’agar (4).
Sur 315 spécimens testés, dont 44 % évaluables pour les résultats, la gemcitabine s’est montrée active contre des échantillons de cancer bronchique non à petites cellules, de cancer
du sein, de cancer de l’ovaire et de cancer pancréatique
(tableau I). Dans cette étude, le taux de réponse était dépendant de la concentration de gemcitabine. De manière intéressante, l’activité de la gemcitabine est maintenue dans des
lignées cellulaires déficitaires en système de réparation de
l’ADN mismatch repair, et n’est donc potentiellement pas
affectée par les mécanismes de résistance faisant intervenir ce
processus (5).
Plusieurs études in vivo ont confirmé l’activité antitumorale de
la gemcitabine contre de nombreuses tumeurs murines et
humaines :
– une première étude précoce testant la gemcitabine contre des
modèles de tumeurs murines (dont trois leucémiques) a permis
d’observer une activité significative de cette drogue sur toutes
les lignées testées (6) ;
– les études consécutives utilisant des xénogreffes humaines
ont démontré que la gemcitabine était active contre des
tumeurs pancréatiques, bronchiques, colorectales et mammaires (7).
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
60
40
40
20
20
0
10-2
10-1
100
101
102
Inhibition de synthèse de l'ADN (%)
Gemcitabine triphosphate (µM)
60
0
103
Gemcitabine (µM)
Figure 2. Corrélation entre l’accumulation intracellulaire de gemcitabine triphosphate et l’inhibition de la synthèse d’ADN dans des cellules
humaines (d’après W. Plunkett et coll., 3).
200
Gemcitabine triphosphate (µM)
durées prolongées qui sont nécessaires pour que la majorité de
la population tumorale puisse parcourir la totalité du cycle cellulaire.
– Il existe une forte corrélation entre l’accumulation de la
gemcitabine triphosphate et l’inhibition de synthèse de l’ADN,
qui représente le mécanisme principal de l’action biologique
de cette drogue (figure 2). À ce titre, la rétention prolongée
des nucléotides de la gemcitabine est sans doute d’une grande
importance.
– Plusieurs étapes du métabolisme de la gemcitabine sont saturables : il s’agit de l’étape de phosphorylation par la déoxycytidine kinase, mais surtout de l’accumulation intracellulaire de
gemcitabine triphosphate. En effet, si l’accumulation est
concentration-dépendante à faible concentration, elle atteint un
plateau à partir de 15-20 µmol/l (figure 3), et l’augmentation
des concentrations ne permet plus alors d’augmenter l’accumulation intracellulaire. Il a été démontré que cette accumulation intracellulaire optimale de gemcitabine triphosphate était
réalisée lorsque la concentration plasmatique de gemcitabine
se situe entre 20 et 25 µmol/l.
Ces données de pharmacologie précliniques sont d’un grand
intérêt si l’on considère leurs implications cliniques, et favorisent l’allongement de la durée de perfusion plus que l’augmentation des concentrations.
100
0
0
25
50
75
Gemcitabine (µM)
100
Figure 3. Concentration-dépendance et saturabilité de l’accumulation
de la gemcitabine triphosphate dans des cellules leucémiques humaines
(d’après W. Plunkett et coll., 3).
Tableau I. Activité de la gemcitabine in vitro contre des colonies
tumorales humaines (d’après D.D. Von Hoff, 4).
Nombre de réponses**/Nombre “évaluables”
Concentration
Type de tumeur
2,0 µg/ml
20,0 µg/ml
Sein
Côlon
Bronche NPC*
Mélanome
Ovaire
Pancréas
0/27
0/4
3/26
1/4
1/44
1/10
7/25
1/ 4
7/26
2/4
5/42
2/8
*Non à petites cellules.
**Réponse définie par ≤ 50 % de survie des colonies tumorales
formant unité.
201
N
O
U
V
E
L
L
ÉTUDES D’ASSOCIATION PRÉCLINIQUES
La gemcitabine s’est révélée être un composé prometteur en
association à d’autres agents anticancéreux en préclinique. Un
effet cytotoxique synergique est notamment observé sur les
lignées cellulaires tumorales lorsque la gemcitabine est associée au cisplatine, à l’oxaliplatine, à la vindésine, à l’étoposide
ou à la mitomycine C (8, 9, 10). Les mécanismes sous-tendant
cet effet supra-additif sont actuellement encore mal connus. Ils
pourraient concerner le nombre de lésions formées au niveau
de l’ADN, mais aussi les systèmes de réparation de l’ADN.
La gemcitabine est également un puissant agent radiosensibilisant lorsqu’elle est utilisée in vitro sur plusieurs lignées pancréatiques, coliques et bronchiques (11), ce qui explique que
certains auteurs aient proposé des essais d’association radiochimiothérapie avec ce composé.
ÉTUDES CLINIQUES
Les études précliniques indiquaient que la toxicité de la gemcitabine était schéma-dépendante. Ceci a permis de prédire correctement les toxicités observées lors des essais de phases I et II.
Études de phase I
Lorsque la gemcitabine est administrée chaque jour (1 à
12 mg/m2) pendant cinq jours toutes les trois semaines, la toxicité
dose-limitante est représentée par un syndrome grippal avec
fièvre, malaise, céphalées et anorexie. Chez certains patients, à
des doses ≥ 7 mg/m2, des épisodes sévères d’hypotension ont été
observés. La gemcitabine paraît mieux tolérée lorsqu’elle est
administrée toutes les deux semaines, la toxicité dose-limitante
étant la myélosuppression, prédominant sur la lignée plaquettaire, avec une dose maximale tolérée de 5 700 mg/m2. En administration bihebdomadaire pendant trois semaines, différents
symptômes ont été observés : asthénie, fièvre, syndrome pseudogrippal et rash cutané. Une thrombopénie réversible était notée
avec une dose maximale tolérée de 65-75 mg/m2.
Le schéma hebdomadaire pendant trois semaines, suivi d’une
semaine de repos, démontre une activité associée à une toxicité
extrahématologique minimale. La dose maximale tolérée est de
790 mg/m2 chez les patients prétraités et de 1 370 mg/m2 dans
une autre étude, la toxicité dose-limitante étant hématologique
(thrombopénie). La durée de perfusion a été également étudiée :
une perfusion supérieure à une heure entraîne une augmentation
de la myélosuppression et de la cytolyse hépatique (12).
Le schéma retenu pour les études de phase II est l’administration de gemcitabine en perfusion hebdomadaire de trente
minutes pendant trois semaines, suivies d’une semaine de
repos, à des doses comprises entre 750 et 1 500 mg/m2.
Du fait de son activité dans de nombreuses tumeurs, de son profil
de toxicité très favorable et de son potentiel de synergie, de très
nombreuses études de phase I d’associations avec d’autres agents
anticancéreux ont été réalisées : les organoplatines, les taxanes, les
inhibiteurs topo-isomérases I, les vinca-alcaloïdes (vinorelbine),
les alkylants (ifosfamide). Lors de ces très nombreuses études de
phase I d’associations, différents schémas d’administration ont été
testés. Beaucoup de ces essais ne sont publiés que sous forme
d’abstracts et ne seront pas présentés en détail dans cette revue.
202
E
D
R
O
G
U
E
Tolérance
Le profil de tolérance de la gemcitabine est favorable (13). La
toxicité la plus fréquente est une myélosuppression modérée.
Les toxicités de grade 3/4 sont peu fréquentes : anémie
(< 8 %), neutropénie (< 25 %) et thrombopénie (< 5 %). Cette
myélosuppression est généralement de courte durée et sans
signification clinique (incidence d’infection < 2 %). Les autres
toxicités comportent des perturbations biologiques hépatiques
(cytolyse), des nausées et des vomissements, une protéinurie et
une hématurie, des rashs cutanés avec ou sans prurit, une
fièvre, un syndrome grippal et des œdèmes (en l’absence de
cause cardiaque, hépatique ou rénale). Plus rarement, on peut
observer : dyspnée transitoire, alopécie, somnolence, diarrhée,
constipation, mucite.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
Activité en monothérapie
Dans une série d’essais de phase II, la gemcitabine en monothérapie a donné un taux de réponse objective de 20 % chez
des patients présentant un cancer du poumon stades IIIb et IV
(14, 15). Dans la plus grande étude, incluant 161 patients, ce
taux de réponse était associé à une survie médiane de 9,4 mois
(15).
Études de phase II d’association
Dans les études précliniques, il existe une synergie entre la
gemcitabine et le cisplatine, entraînant la réalisation de très
nombreux essais de phase II d’associations où la gemcitabine
était administrée à J1, J8 et J15 et le cisplatine une fois par
mois, selon des schémas différents (tableau II) (16, 17, 18,
19). Les taux de réponse sont compris entre 30 et 59 %. La
survie médiane est comprise entre 8,4 et 15,4 mois et la survie
à un an est comprise entre 40 et 59 %, ce qui se compare favorablement avec les résultats des autres études d’associations
avec le cisplatine. L’administration du cisplatine à J2 ou J15
est associée à un meilleur taux de réponse et une meilleure survie que les autres schémas d’administration (J1 ou J1-J8-J15).
D’autres essais de phase II d’association sont également étudiés avec le carboplatine, la vinorelbine, l’étoposide, l’ifosfamide et les taxanes (paclitaxel et docétaxel). Des associations
comprenant trois agents sont également en cours de développement.
Tableau II. Études de phase II d’association gemcitabine-cisplatine
dans les CPNPC.
Jour
1
Cisplatine
Nombre
30
de patients
Stades III/IV 17/83
Taux de
33
réponse (%)
Survie
9,9
médiane
(mois)
Survie
40
à un an (%)
2
15
15
1, 8, 15
1, 8, 15
48
53
60
40
48
46/54
54
62/38
52
68/32
37
15/85
31
15/85
28
15,4
13
10,2
9,1
8,4
59
55
40
34
30
Gemcitabine 1 000-1 500 mg/m2 J1-J8-J15. Cisplatine 100 mg/m2
J1 ou J2 ou J15 ou 30 mg/m2 J1-J8-J15.
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
Essais de phase III
Gemcitabine versus étoposide-cisplatine : l’activité en monothérapie de la gemcitabine a été également évaluée dans deux
essais randomisés (tableau III). Dans une large étude européenne, 146 patients ont été randomisés entre la gemcitabine et
l’association cisplatine 100 mg/m2 J1 - étoposide 100 mg/m2
J1-J2-J3 (20). Cette étude montre une activité identique dans
les deux bras, avec un profil de tolérance en faveur de la gemcitabine.
Une étude américaine randomise l’association gemcitabinecisplatine versus cisplatine dans les CPNPC stades III/IV
(tableau IV). L’analyse intermédiaire est en faveur d’une
supériorité de l’association gemcitabine-cisplatine (21).
Dans une étude multicentrique espagnole, des patients présentant un CPNPC stade IIIb ou IV, en bon état général, étaient
randomisés entre gemcitabine-cisplatine (1 250 mg/m2 J1 et
J8, 100 mg/m2 J1) et étoposide-cisplatine (100 mg/m2 J1-2-3,
100 mg/m2 J1) (22). Vingt-huit patients (40,6 %) ont présenté
une réponse partielle dans le bras gemcitabine-cisplatine contre
14 (21,9 %) dans le bras étoposide-cisplatine (p = 0,0253). Le
temps jusqu’à progression est plus long dans le bras gemcitabinecisplatine (7,9 mois contre 4,6 mois, p = 0,02). De même, la
tolérance hématologique est meilleure dans le bras gemcitabine.
Un essai comparant gemcitabine-cisplatine versus MIC (mitomycine-ifosfamide-cisplatine) a été réalisé dans les CPNPC de
stades IIIb et IV (23). L’association gemcitabine-cisplatine se
révèle supérieure à l’association MIC en termes de réponse
objective (40 % versus 21 %, p = 0,03), mais sans différence
significative en termes de survie médiane. L’analyse de la qualité de vie est en cours.
Un grand essai de l’ECOG (1 200 patients) a débuté fin 1996 ;
il comprend quatre bras comparant les associations paclitaxelcisplatine, gemcitabine-cisplatine, docétaxel-cisplatine et
paclitaxel-carboplatine. Cet essai devrait préciser la place respective des nouveaux agents cytotoxiques dans le traitement
de première ligne des CPNPC.
Cancers de vessie localement avancés ou métastatiques
Activité en monothérapie
Les résultats de quatre essais de phase II sont présentés dans le
tableau V (24, 25, 26, 27). Dans tous ces essais, la gemcitabine
est administrée à J1, J8 et J15, avec reprise du cycle à J28. Ces
essais de phase II suggèrent donc que la gemcitabine est active
dans les cancers de vessie localement avancés ou métastatiques. Cela est démontré que les patients soient prétraités ou
non par une chimiothérapie de type MVAC ou par une association à base de cisplatine. Les réponses ont été obtenues dans
tous les sites métastatiques, et étaient fréquentes au niveau
hépatique et pulmonaire.
Association gemcitabine-cisplatine en première ligne thérapeutique
Compte tenu des résultats des essais de phase II, il paraissait
donc logique de développer les associations gemcitabinecisplatine. Deux essais d’association sont présentés dans le
tableau VI. Dans le premier, la gemcitabine associée au cisplatine hebdomadaire donne un taux de réponse de 40 %. Ce taux
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
Tableau III. Essais de phase III gemcitabine versus étoposide-cisplatine
CPNPC.
Réponses partielles/
patients évaluables
Taux de réponse en %
(IC 95 %)
Survie médiane (mois)
Toxicité grades 3-4
Neutropénie (%)
Nausées-vomissements (%)
Alopécie (%)
Neutropénie fébrile (%)
Gemcitabine
Cisplatine-étoposide
1000 mg/m2 J1, J8 et J15
100 mg/m2 J1100 mg/m2 J1-2-3
12/66
11/72
18,2 (9,8-30)
15,3 (7,9-25,7)
6,6
7,6
7,4
11,3
2,9
12,7
15,3
28,9
61,8
23,6
Tableau IV. Gemcitabine-cisplatine versus cisplatine dans les CPNPC
stades III/IV.
Cisplatine
Cisplatine 100 mg/m2 J1
100 mg/m2 J1 Gemcitabine 1 000 mg/m2
J1-J8-J15
Taux de réponse objective (%)
9,1
31 p = 0,0001
Temps jusqu’à progression
4,2
6,8 p = 0,0004
(mois)
Survie médiane (mois)
7,6
9,1 p = 0,012
Toxicité grades 3/4
Neutropénie (%)
5
58
Thrombopénie (%)
3
51
Neutropénie fébrile (%)
1,3
3,9
Tableau V. Essais de phase II monothérapie dans les cancers de vessie.
Étude
Pollera
et coll. (24)
De Lena
et coll. (25)
Stadler
et coll. (26)
Moore
et coll. (27)
Dose Chimiothérapie Nombre
(mg/m2) antérieure
de patients
inclus/
évaluables
875-1370 oui (14/15)
15/15
Réponses Réponses
complètes + objectives
réponses
(%)
partielles
1+3
27
1250
oui
34/25
3+4
28
1200
non*
40/38
4+7
29
1200
non*
40/21
2+6
38
*Chimiothérapie adjuvante et néo-adjuvante autorisée en
fonction de l’intervalle libre (6/12 mois).
Tableau VI. Association gemcitabine-cisplatine en première ligne thérapeutique.
Étude
Dose Schéma Nombre
(mg/m2)
de patients
inclus/
évaluables
J1-8-15
tous les
28 jours
G 1 000 G : J1-8-15
C100/75 C : J1
tous les
28 jours
Réponses Réponses Survie
complètes + objectives médiane
réponses
(%)
(mois)
partielles
von der Maase G 1 000
et coll. (28)
C35
44/38
6+9
40
12,1
Stadler
et coll. (29)
16/16
5+7
75
ND
203
N
O
U
V
E
L
L
de réponse n’est pas élevé, mais la durée de réponse et la survie médiane de 12 mois paraissent encourageantes. La toxicité
dans cet essai est acceptable bien que la myélosuppression ait
entraîné des réductions de doses. Les résultats préliminaires de
l’étude gemcitabine associée au cisplatine mensuel, avec un
taux de réponse de 75 %, sont très encourageants. La dose initiale de 100 mg/m2 de cisplatine a dû être réduite à 75 mg/m2,
compte tenu de l’importance de la myélosuppression.
Le protocole MVAC étant considéré comme le standard de la
chimiothérapie des carcinomes vésicaux, cette association a
été choisie pour être comparée à l’association gemcitabinecisplatine dans un essai international multicentrique randomisant 400 patients présentant un cancer de vessie localement
avancé ou métastatique. La gemcitabine est administrée à la
dose de 1 000 mg/m 2 J1-J8-J15 et le cisplatine à celle de
70 mg/m2 J2 (comme dans le MVAC).
Cancers du pancréas
Le traitement des cancers du pancréas avancés ou métastatiques
représente une difficulté majeure en oncologie médicale. De
nombreux essais de phase II évaluant de nouveaux agents anticancéreux n’ont pas permis d’individualiser un agent donnant
un taux de réponse supérieur à 20 %. De ce fait, dans le cadre
de cette pathologie, le contrôle des symptômes tend à devenir
le critère principal d’évaluation.
Activité en monothérapie
Dans le premier essai de phase II publié (30), le taux de réponse est de 11 %. Cependant, les investigateurs ont noté une
amélioration des symptômes (stabilisation ou amélioration du
performance status, diminution de la consommation d’antalgiques) chez un nombre significatif de patients. Cela a été
confirmé dans une seconde étude de phase II (31).
Un nouveau critère de réponse a été défini, “le bénéfice clinique”, comprenant l’évaluation de différents paramètres :
douleurs (intensité et consommation d’antalgiques), performance status, poids. Ce critère de réponse a été adopté dans
l’évaluation des essais cliniques ultérieurs.
Dans une étude randomisée, 126 patients présentant un cancer
du pancréas localement avancé ou métastatique recevaient
1 000 mg/m 2 de gemcitabine par semaine, pendant sept
semaines, suivies d’une semaine de repos, puis une perfusion
hebdomadaire pendant trois semaines par mois, ou
600 mg/m2/semaine de 5-FU (32). Quinze patients (23,8 %)
ont présenté un bénéfice clinique contre seulement 3 (4,8 %)
des patients recevant du 5-FU. La différence est très significative (p = 0,0022). La durée du bénéfice clinique est de
18 semaines pour le groupe gemcitabine et de 13 semaines
pour le groupe 5-FU. La gemcitabine apparaît supérieure au
5-FU en termes de survie médiane (5,65 versus 4,41 mois, p =
0,0025), de survie à 12 mois (18 % versus 2 %) et de réponse
objective (5,4 % versus 0 %). Les deux agents ont été bien
tolérés avec un taux de toxicité grades 2-3 inférieur à 10 %
(neutropénie, élévation des phosphatases alcalines, nauséesvomissements).
Dans un autre essai de phase II, 63 patients présentant un cancer du pancréas ayant progressé sous 5-FU ont été traités par
204
E
D
R
O
G
U
E
gemcitabine selon le même schéma que l’étude randomisée
(33). Dix-sept patients (27 %) ont présenté un bénéfice clinique avec une durée médiane de réponse de 14 semaines et
une survie médiane de 3,85 mois. Le taux de réponse objective
est de 10,5 % (6/57). Le profil de toxicité est acceptable et
similaire à celui de l’étude randomisée.
Études d’association
Les associations de gemcitabine avec le FU, le cisplatine ou
l’épirubicine ont été évaluées dans des études de phase I.
Cancers du sein
Activité en monothérapie
Quatre études de phase II ont été réalisées dans le cancer du
sein métastatique. Le schéma utilisé est l’administration de
gemcitabine en perfusion de 30 min J1, J8 et J15, suivie d’une
semaine de repos. Les différences entre les essais concernent
les caractéristiques des patientes et la posologie de gemcitabine.
La première étude (34) concerne 44 patientes présentant un
cancer du sein avancé ou métastatique ayant reçu une seule
ligne de chimiothérapie (en situation adjuvante ou métastatique) et traitées par gemcitabine 800 mg/m2 J1, J8 et J15. La
dose médiane administrée est de 733 mg/m 2. Parmi les
43 patientes évaluables, on observe 3 réponses complètes et
7 réponses partielles pour un taux de réponse objective de
25 %. Les réponses sont observées au niveau de tous les sites
métastatiques (tissus mous, foie et poumon). Le temps médian
à la première réponse est court : 1,9 mois. D’autres études de
phase II utilisant des doses plus élevées de gemcitabine ont été
réalisées (tableau VII). Les résultats préliminaires de 37 % et
28 % confirment la première étude (35, 36). Une de ces études
a été réalisée chez des patientes présentant un cancer du sein
métastatique, en deuxième ligne après traitement avec anthracyclines ou anthracénedione (36). En outre, 30 % des patientes
ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Trente-deux patientes
(74 %) présentent une maladie viscérale (foie, poumon). Le
taux de réponse objective est de 28 % (IC 95 % : 15-44) et les
réponses sont observées au niveau de tous les sites métastatiques (tissus mous, foie et poumon).
Tableau VII. Essais de phase II de la gemcitabine dans les cancers du
sein métastatiques.
Carmichael
et coll. (34)
Blackstein
et coll. (35)
Spielman
et coll. (36)
Dose
800
1 200
1 200
Chimiothérapie
adjuvante (7/40) adjuvante (21/39) adjuvante (9/42)
antérieure
métastatique (19/40)
Nombre de patientes
44/40
39/35
47/43
incluses/évaluables
Réponses complètes +
3+7
4+9
4+8
partielles
Réponses objectives
25
37,1
28
en % (IC 95 %)
(12,7-41,2)
(23-57)
(15-44)
Durée médiane
13,5 (6-43+)
> 12,7
7 (2-14)
de réponse (mois)
Survie médiane
11,5
> 17,5
15
(mois)
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
Études en association
Dans une étude de phase II associant gemcitabine et doxorubicine, les patientes présentant un cancer du sein métastatique en
première ligne thérapeutique (chimiothérapie adjuvante autorisée) recevaient doxorubicine 25 mg/m2 à J1-J8-J15 et gemcitabine à une dose de départ de 800 mg/m2 à J1-J8-J15, reprise à
J28 (37). Du fait de l’absence de toxicité chez les 6 premières
patientes, la dose de gemcitabine a été augmentée secondairement à 1 000 mg/m2 chez les 6 patientes suivantes. Cependant,
à ce niveau de dose, 2 décès précoces ont été observés (hémorragie et pneumopathie bilatérale) ; la dose de gemcitabine a
alors été réduite à 800 mg/m2 chez les 28 autres patientes. Le
nombre médian de cycles administrés est de 6 (0-8). Chez les
40 patientes évaluables pour l’activité, 5 réponses complètes et
19 réponses partielles ont été observées, pour un taux de
réponse objective de 60 % (IC 95 % : 40-80). Après un suivi
de 21 mois, la survie médiane n’est pas atteinte.
D’autres essais de phase II d’association ont été réalisés,
notamment avec l’épirubicine et les taxanes (14).
Cancers de l’ovaire
Activité en monothérapie
L’activité de la gemcitabine a été rapportée après échec d’un
traitement par organoplatine ou taxane (38, 39). La gemcitabine
800-1 250 mg/m2 était administrée à J1-J8-J15 avec reprise à
J28. En seconde ligne thérapeutique, la gemcitabine donne un
taux de réponse de 19 % et une durée médiane de réponse de
8,1 mois (40).
Études d’association
Plusieurs essais de phase I/II d’association sont en cours,
notamment avec le cisplatine, et confirment l’activité et la tolérance de l’association gemcitabine et cisplatine en première
ligne thérapeutique de cancers de l’ovaire de stades III et IV.
Trois essais de phase II confirment l’activité et la tolérance de
l’association gemcitabine-cisplatine dans les cancers de l’ovaire
stades III-IV en première ligne thérapeutique (tableau VIII).
Dans l’étude allemande, seules les patientes de plus de 60 ans
sont éligibles. La gemcitabine à la dose de 1 250 mg/m2 est
administrée à J1 et J8 et le cisplatine à celle de 75 mg/m2 à J1,
avec reprise à J21.
Autres tumeurs
D’autres essais de phase II en monothérapie et/ou en association sont en cours d’évaluation dans d’autres tumeurs : cancers
du poumon à petites cellules, mésothéliomes, cancers ORL,
cancers digestifs, sarcomes...
Tableau VIII. Associations gemcitabine-cisplatine dans les cancers de
l’ovaire.
Nombre de patientes
incluses/évaluables
Réponses complètes
Réponses partielles
Taux de réponse
objective (%)
Krakowski
et coll. (42)
42/26
Nogue
et coll. (43)
27/26
Bauknecht
et coll. (41)
31/15
7
13
71
5
13
69
4
4
53
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998
Conclusion
La gemcitabine est un nouvel antimétabolite paraissant original de par ses caractéristiques de pharmacologie cellulaire, son
activité antitumorale en monothérapie dans un grand nombre
de tumeurs solides, et son profil de tolérance favorable permettant son intégration dans de nombreux protocoles d’association. Les prochaines études devraient déterminer le rôle de la
gemcitabine : optimalisation du schéma et des associations
(organoplatines, taxanes, anthracyclines, inhibiteurs topo-isomérases I), ainsi qu’une meilleure caractérisation des résistances tumorales.
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C
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La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 5 - octobre 1998