Chimiothérapie des cancers du pancréas métastatiques

EVIDENCE-BASED MEDICINE
Cancérologie
Chimiothérapie des cancers
du pancréas métastatiques
L. Choné (Nancy)
Ce qu’il faut retenir
La plupart des patients atteints d’un cancer du pancréas présentent des
métastases au moment du diagnostic. La gemcitabine, qui ne permet
d’espérer des taux de réponse que de l’ordre de 5 à 10 %, est restée
pendant plus de 10 ans la molécule de référence dans cette situation.
Très récemment, le protocole FOLFIRINOX (5-FU, oxaliplatine et irinotécan) a permis d’obtenir des taux de réponse de plus de 30 % associés
à une augmentation de la survie sans progression et pour la première
fois de la survie globale. Ce protocole est actuellement le traitement de
référence chez les patients métastatiques en bon état général et avec
un taux de bilirubine proche de la normale.
niveau
de preuve
1b
L
e pronostic du cancer du pancréas reste très
sombre, avec une survie relative à 1 an de 23 %
et de 6 % à 5 ans. La plupart des patients (85 à
90 %) sont inopérables au moment du diagnostic,
avec une survie dans ces situations de 6 à 10 mois
chez les patients présentant une maladie localement
avancée et de 3 à 6 mois en situation métastatique
(60 % des patients).
Le 5-FU est resté pendant plus de 20 ans le seul
traitement actif dans le cancer du pancréas avancé,
jusqu’à la publication de H.A. Burris et al., en 1997,
qui a permis de consacrer la gemcitabine comme
traitement de référence dans ces situations (1).
Questions non résolues
»» Les résultats du protocole FOLFIRINOX sont-ils transposables aux cancers
du pancréas en situation localement avancée, qui ont un pronostic spontané
légèrement plus favorable que celui des adénocarcinomes métastatiques ?
»» Le pronostic des patients opérés est également médiocre, avec une survie
globale à 5 ans ne dépassant guère 20 %. Le protocole FOLFIRINOX
a-t-il une place en situation adjuvante ou néoadjuvante ? (Un essai va
prochainement tenter de répondre à cette question.)
»» Peut-on améliorer les résultats de la chimiothérapie chez les patients
qui ne sont pas en mesure de recevoir un traitement par FOLFIRINOX ?
46 | La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 1 - janvier-février 2012
Les résultats de ce traitement étaient cependant
modestes, avec un taux de réponse de 5 à 10 %
et une médiane de survie globale de l’ordre de
6 mois. De multiples études de phase III ont par
la suite comparé la gemcitabine seule à la gemcitabine associée à d’autres molécules sans réussir
à en améliorer les résultats. En 2007, l’association
erlotinib + gemcitabine a cependant réussi à montrer
une amélioration statistiquement significative de
la survie globale et de la survie sans progression
chez les patients en maladie métastatique sans
amélioration des taux de réponse par rapport à la
gemcitabine seule (2). Mais le bénéfice clinique de
l’association restant tout à fait modeste (survie
globale passant de 5,91 à 6,24 mois), la gemcitabine seule est restée un traitement de référence.
En 2009, l’association gemcitabine + capécitabine
s’est révélée dans un essai de phase III également
supérieure à la gemcitabine seule en termes de taux
de réponse (19,1 % versus 12,4 %, p = 0,03) et de
survie sans progression, mais sans amélioration de
la survie globale (3).
Cependant, l’année 2011 aura été celle d’une
avancée majeure dans le traitement de l’adénocarcinome pancréatique métastatique avec la publication par T. Conroy et al. d’une étude de phase III
comparant le traitement de référence par gemcitabine à une polychimiothérapie associant oxaliplatine
+ irinotécan + 5-FU (FOLFIRINOX) [4]. La chimiothérapie par FOLFIRINOX a permis pour la première
fois d’augmenter significativement la survie globale
(médiane de 11,1 mois versus 6,8 mois ; HR = 0,57 ;
IC95 : 0,45-0,73 ; p < 0,001). La médiane de survie
sans progression était également augmentée,
passant de 3,3 à 6,4 mois (HR = 0,47 ; IC95 : 0,370,59 ; p < 0,001), de même que le taux de réponse
(9,4 versus 31,6 % ; p = 0,001). La survie à 1 an était
de 48,4 % dans le bras FOLFIRINOX versus 20,6 %
dans le bras gemcitabine. La polychimiothérapie
était cependant plus toxique, avec significativement
plus de neutropénies fébriles (5,4 versus 1,2 %),
de diarrhées (12,7 versus 1,8 %), de nausées (14,5
versus 8,3 %) et de neuropathies périphériques (9
versus 0 %). Néanmoins à 6 mois, les patients sous
FOLFIRINOX avaient une qualité de vie significa-
Cancérologie
tivement préservée par rapport aux patients sous
gemcitabine (détérioration de la qualité de vie de 31
versus 66 % ; HR = 0,47 ; IC95 : 0,3-0,7 ; p < 0,001).
La polychimiothérapie retardait la dégradation de
la qualité de vie dans tous les domaines.
Ces résultats exceptionnels font du FOLFIRINOX
le nouveau standard de traitement du cancer du
pancréas métastatique chez les patients en bon état
général (OMS 0/1), avec une bilirubine inférieure
à 1,5 N.
EVIDENCE-BASED MEDICINE
Références bibliographiques
1. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in
survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy
for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J
Clin Oncol 1997;15(6):2403-13.
2. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced
pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-6.
3. Cunningham D, Chau I, Stocken DD et al. Phase III randomized
comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol
2009;27:5513-8.
4. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med
2011;364:1817-25.
Thérapies ciblées dans les tumeurs
neuroendocrines pancréatiques
bien différenciées
C. Lepère (Paris)
Ce qu’il faut retenir
Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) bien
différenciées correspondent dans la nouvelle classification OMS 2010, fondée sur le grade tumoral, aux TNEP
de grade 1 (index de prolifération cellulaire Ki 67 ≤ 2 %
ou indice mitotique < 2) et de grade 2 (Ki 67 3-20% ou
indice mitotique 2-20).
Ce sont des tumeurs rares, le plus souvent non fonctionnelles et métastatiques au moment du diagnostic. Le traitement symptomatique des tumeurs fonctionnelles est
fondé sur les analogues de la somatostatine (glucagonome,
VIPome) et les inhibiteurs de la pompe à protons à forte
dose (syndrome de Zollinger-Ellison).
Le traitement de référence est la chirurgie qui doit être
discutée, même au stade métastatique.
En cas de TNEP bien différenciée à Ki 67 bas, chez un patient
asymptomatique avec métastases hépatiques non résé-
cables mais envahissement peu important, une abstention
thérapeutique sous surveillance est licite en absence de
localisations osseuses. Un traitement antitumoral sera
indiqué en cas d’évolutivité.
En cas de métastases hépatiques exclusives ou prédominantes évolutives, la chimioembolisation constitue un
traitement de choix. La chimiothérapie de référence dans
les formes avancées est la streptozotocine associée à la
doxorubicine (ou au 5-FU) [1].
En cas d’échappement, il existe 2 nouvelles possibilités
thérapeutiques dans les TNEP différenciées, avancées et
progressives : le sunitinib (antityrosine-kinase multicible) et
l’évérolimus (inhibiteur de m-Tor), thérapies ciblées qui ont
des propriétés antiangiogéniques et antiprolifératives. Dans
cette situation, ces 2 molécules ont montré leur efficacité
en améliorant significativement la survie sans progression.
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 1 - janvier-février 2012 | 47