Actualités sur la gemcitabine et le pemetrexed dans les cancers intrathoraciques M

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Actualités sur la gemcitabine et le pemetrexed
dans les cancers intrathoraciques
Update on gemcitabine and pemetrexed in thoracic malignancies
D. Moro-Sibilot*
Résumé : Parmi les différents doublets disponibles, l’association gemcitabine-cisplatine est l’un des acteurs majeurs du traitement des carcinomes non à petites cellules. Son efficacité a été soulignée par les résultats d’une méta-analyse démontrant un
gain en matière de survie sans progression lorsqu’on la compare à des associations plus anciennes. L’association gemcitabinecisplatine a maintenant étendu son indication à la situation néoadjuvante. Des résultats prometteurs sont notés en monothérapie chez les patients âgés et dans des associations sans sel de platine.
Le pemetrexed est un nouvel antifolate qui inhibe au moins trois systèmes enzymatiques dans la voie de synthèse des acides
nucléiques. L’association pemetrexed et cisplatine a démontré son efficacité en termes de survie et de qualité de vie dans les
mésothéliomes pleuraux. Cette association reconnue par la FDA des États-Unis représente maintenant le standard thérapeutique de cette pathologie. Par ailleurs, le pemetrexed a été comparé au docétaxel dans le traitement de seconde ligne des carcinomes non à petites cellules et a montré une efficacité comparable et un meilleur profil de toxicité. L’effet toxique principal du
pemetrexed est la myélosuppression qui peut être très améliorée par la coprescription d’acide folique et de vitamine B12.
Mots-clés : Chimiothérapie - Pemetrexed - Gemcitabine - Cancers bronchiques - Mésothéliomes.
Summary: Among the combination chemotherapeutic regimens that can be used to treat advanced NSCLC, the gemcitabine
cisplatin doublet represents one of the major key players. Its activity has been emphasized by the results of a meta-analysis
demonstrating an improvement in time to progression when compared with older cisplatin containing combinations.
Gemcitabine has extended its use to the neoajuvant setting. Promising results have been achieved in monotherapy in the treatment of elderly patients and recent doublets without cisplatin achieve encouraging results. Pemetrexed (Alimta ®) is a multitargeted antifolate that inhibits at least three enzymes in the nucleic acid synthetic pathways. The US Food and Drug Administration recently approved pemetrexed, in combination with cisplatin, for the first-line treatment of advanced malignant pleural
mesothelioma. Pemetrexed has improved the outlook for patients with mesothelioma by demonstrating a positive impact on
quality of life and by prolonging survival. Moreover, pemetrexed was recently shown to be as efficacious as docetaxel in the
second-line treatment of non-small-cell lung cancer, and its toxicity profile was preferable. The main toxicity seen with pemetrexed
is myelosuppression, which is considerably reduced by coadministration of folic acid and vitamin B12.
Keywords: Chemotherapy - Pemetrexed - Gemcitabine - Lung cancer - Mesothelioma.
a gemcitabine est un des agents thérapeutiques principaux
dans la prise en charge des carcinomes bronchiques non
à petites cellules (CBNPC). Sa place est étudiée aux différents stades de ce cancer et intégrée aux autres stratégies disponibles. La gemcitabine est rejointe maintenant par le pemetrexed,
qui va probablement prendre une place importante dans la prise
en charge des cancers bronchiques. L’ASCO 2003 a été l’occasion
de faire le point sur les dernières études concernant ces médicaments.
L
* UF d’oncologie thoracique, CHU de Grenoble, Inserm U578.
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
CHIMIOTHÉRAPIE DES CARCINOMES BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES :
LES DOUBLETS CONTENANT UN SEL DE PLATINE
L’association gemcitabine-cisplatine est une des pierres angulaires de la chimiothérapie des carcinomes bronchiques non à
petites cellules (CBNPC). Son efficacité, reproductible d’un essai
à l’autre, et son profil favorable de toxicité en font l’un des schémas les plus recommandés en première ligne thérapeutique.
L’étude de l’ECOG suggère un avantage significatif de survie sans
progression (1). Cette constatation est à la base d’une méta-analyse
de treize essais randomisés présentée lors de la World Conference
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on Lung Cancer (WCLC 2003) (sélection des essais disponibles
au 31/12/2002) (2). Les essais qui ont été comparés aux associations comportant de la gemcitabine sont divisée en deux sousgroupes, le premier comportant du cisplatine seul ou associé à des
agents de première ou seconde génération tels que : étoposide, ifosfamide, mitomycine, vinblastine (5 essais, environ 1 900 patients),
le second avec du cisplatine associé à des agents de troisième génération tels que vinorelbine, taxanes (8 essais environ 2 600 patients).
Cette méta-analyse montre que l’association cisplatine-gemcitabine
permet une amélioration modeste mais significative de la survie
sans progression et de la survie globale (figure 1). Cette amélio-
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ration est claire en ce qui concerne les associations plus anciennes
du sous-groupe 1. En ce qui concerne les associations de troisième
génération, l’association cisplatine-gemcitabine est au moins aussi
efficace en ce qui concerne la survie globale ; il existe en revanche
aussi dans ce sous-groupe une amélioration significative de la
survie sans progression. L’association gemcitabine-carboplatine
a été consacrée en 2002, avec deux présentations (3, 4) (tableau I ).
Ainsi, R.M. Rudd (3) avait présenté la comparaison du classique
MIP au doublet gemcitabine-carboplatine, avec un avantage significatif en termes de survie en faveur de l’association gemcitabinecarboplatine (médiane de survie de 10,2 mois contre 6,9 mois ;
p = 0,0043). C. Sederholm (4), quant à lui, avait comparé l’association gemcitabine-carboplatine à la gemcitabine seule, et montré un bénéfice en termes de réponse objective, de survie sans
progression et de survie médiane. En 2003, deux études (5, 6) ont
comparé l’association gemcitabine-carboplatine répétée toutes
les trois semaines (selon des modalités proches de celles des schémas de Rudd et de Sederholm) au même schéma thérapeutique
répété toutes les quatre semaines. Les données présentées dans le
tableau II montrent des résultats en faveur du schéma sur trois
semaines. L’association gemcitabine-carboplatine est donc une
bonne alternative à l’association gemcitabine-cisplatine.
La gemcitabine a été étudiée avec un autre sel de platine, l’oxaliplatine. L’association gemcitabine-oxaliplatine (GEMOX) est
déjà reconnue en oncologie digestive mais encore non évaluée
en oncologie thoracique. L. Crino (7) a présenté une étude chez
54 patients traités par gemcitabine 1 000 mg/m2 à J1, J8 et oxaliplatine 130 mg/m2 à J1 tous les 21 jours. Cette association, dont
il faut poursuivre l’évaluation dans cette indication, apparaît
d’ores et déjà comme efficace et bien tolérée.
Une approche combinée associant gemcitabine-carboplatine et
un anticorps monoclonal anti-EGFR (cetuximab) a été présentée (8). Cette association est bien tolérée, les principaux effets
secondaires restent ceux que l’on observe avec chacun des médicaments utilisé isolément, sans synergie de toxicité.
Le pemetrexed est un antimétabolite inhibant trois enzymes clés
du métabolisme des folates (DHFR, TS et GARFT) et prochainement disponible pour les études cliniques. Son rôle en oncologie thoracique s’avère prometteur. Son activité sur les CBNPC
en monothérapie a été montrée (9-12).
Figure 1. Méta-analyse comparant l’association gemcitabine-sel de platine à d’autres associations de chimiothérapie. Les données à gauche de
la ligne médiane sont en faveur de l’association gemcitabin-sel de platine.
Tableau I. Études comparant l’association gemcitabine-carboplatine soit à la gemcitabine seule, soit au schéma MIP.
Efficacité
Traitement
Nombre de patients
C. Sederholm et al. (ASCO 2002 ; abstract 1162)
Gemcitabine 1 250 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J1
Cycle 3 semaines
Gemcitabine 1 250 mg/m2
J1, J8
Cycle 3 semaines
R.M. Rudd et al. (ASCO 2002 ; abstract 1164)
Gemcitabine 1 200 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J1
Cycle 3 semaines
Mitomycine 6 mg/m2 J1, J8
Ifosfamide 3 mg/m2 J1
Cisplatine 50 mg/m2 J1
Cycle 3 semaines
164
170
212
210
Taux de RO
29,6 %*
11,5 %
41 %
41 %
Médiane de SSP
6 mois*
4 mois
5,4 mois
5 mois
Médiane de SG
10 mois*
9 mois
10,2 mois*
6,9 mois
41 %
32 %
38 %
28 %
Survie à 1 an
RO : réponse objective ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; * p < 0,05.
148
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
Tableau II. Comparaison de deux schémas de gemcitabine-carboplatine répétés toutes les trois semaines ou toutes les quatre semaines.
Efficacité
Traitement
Nombre de patients
C.K. Obasaju et al. (ASCO 2003; abstract 2603)
Gemcitabine 1 100 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J8
Cycle 4 semaines
G.A. Masters et al. (ASCO 2003; abstract 2670)
Gemcitabine 1 000 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J1
Cycle 3 semaines
Gemcitabine 1 100 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J8
Cycle 4 semaines
Gemcitabine 1 000 mg/m2
J1, J8
Carboplatine ASC 5 J1
Cycle 3 semaines
258
215
48
52
22,8 %
32,7 %
23 %
40 %
Médiane de SSP
–
–
3,7 mois
4,9 mois
Médiane de survie globale
–
–
8,7 mois
7,3 mois
Neutropénie grade 3/4
9,1 %
10,7 %
13 %
24 %
Thrombopénie grade 3/4
8,3 %
14,4 %
18 %
26 %
Taux de RO
RO : réponse objective ; SSP : survie sans progression.
Tableau III. Comparaison docétaxel-gemcitabine à vinorelbine et cisplatine (* p < 0,01).
Décès
Médiane (mois) IC 95 %
Gem-Doc
(n = 155)
Cis-V
(n = 156)
131
130
11,3 (10,0-12,6)
9,8 (8,2-12,0)
Survie à 1 an (%)
47
43
Réponse (%)
31
35,9
Effet indésirable sérieux (%)
21,9
35,9*
Neutropénie grade 3-4 (%)
52,3
83,4
Une étude (13) associe ce médicament au carboplatine ou à l’oxaliplatine. Ces deux associations se distinguent, dans ce travail, par
un taux de réponse proche de 30 %, qui est comparable à celui
des doublets modernes contenant du cisplatine, tout en présentant
une toxicité hématologique et non hématologique moins importante. Ces résultats montrent la bonne capacité d’association du
pemetrexed.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CARCINOMES BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES : DOUBLETS SANS CISPLATINE
Depuis les comparaisons de chimiothérapie des années 90, le traitement de référence des CBNPC est un doublet comportant un sel
de platine. Cette association avec un sel de platine, bien codifiée,
reste néanmoins complexe d’utilisation. En effet, la nécessité
d’une hydratation abondante et les effets secondaires du cisplatine restreignent souvent son utilisation à l’hospitalisation continue. L’utilisation ambulatoire, préférable en termes de qualité de
vie pour le patient et plus simple en termes d’organisation, fait
alors appel au carboplatine. L’administration du carboplatine est
plus simple mais son équivalence au cisplatine n’est que supposée, sans avoir jamais été vraiment démontrée. Il est donc tentant
d’essayer d’associer les nouveaux médicaments de chimiothérapie et de se passer du cisplatine. Plusieurs essais ont étudié les
doublets sans platine associant gemcitabine et docétaxel. V. GeorLa Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
goulias (14) a été le premier à comparer l’association gemcitabine-docétaxel à l’association docétaxel-cisplatine, ces deux
modalités thérapeutiques ayant des résultats relativement comparables en matière de réponse et de survie. En 2002, S. Kakolyris (15) avait présenté les résultats préliminaires d’une étude
de phase III multicentrique randomisée comparant l’association
gemcitabine J1 et J8 et docétaxel J8 au schéma vinorelbine J1 et
J8 et cisplatine J8. Les cycles de traitement ont été renouvelés
tous les 21 jours. Deux cent cinquante et un patients (219 évaluables) ont été randomisés. L’étude montrait des résultats comparables entre l’association gemcitabine-docétaxel et vinorelbinecisplatine. Les résultats de l’étude française pilotée par J.L. Pujol
comparant dans une étude de phase III, gemcitabine 1 000 mg/m2
J1 et J8 associé à docétaxel 85 mg/m2 J8 à l’association vinorelbine 30 mg/m2 hebdomadaire et cisplatine 100 mg/m2 J1 ont été
présentés lors de la WCLC (tableau III) ( 1 6 ). Cette étude ne
démontre pas d’avantage net en termes de survie sans progression du doublet “sans platine”. En revanche, elle montre sa bien
meilleure tolérance par rapport au doublet cisplatine-vinorelbine.
Les résultats ont été présentés en 2003 lors de la World Conference on Lung Cancer.
En 2003 également, plusieurs études se sont intéressées à cette
association, trois de phase II (17-19) et une de phase III (20). Cette
dernière étude clinique compare gemcitabine-cisplatine à gemcitabine-docétaxel, mais les résultats préliminaires présentés sont
trop peu matures pour être commentés. Par contre, les principales
caractéristiques des trois études de phase II sont, elles, présentées
dans le tableau IV. Les résultats de ces différentes phases II sont
assez hétérogènes et ne permettent pas de conclure sur l’utilité de
ces associations. En revanche, l’association concomitante gemcitabine à J1 et J8 et docétaxel est possible sans excès de toxicité.
Y. Horio (21) a présenté une comparaison de l’association gemcitabine 1 000 mg/m2 J1, J8 et carboplatine aire sous la courbe
(ASC) 5 J1 dans un cycle de trois semaines (64 patients) à l’association sans sel de platine gemcitabine 1 000 mg/m2 J1, J8 et vinorelbine 25 mg/m2 J1, J8 dans un cycle de trois semaines
(64 patients).
Les résultats de cette étude ressemblent beaucoup à ceux d’autres
études comparant un doublet traditionnel à un doublet sans sel
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Tableau IV. Schéma thérapeutique et caractéristiques de survie de plusieurs études de phase II associant gemcitabine et docétaxel.
Abstract
(ASCO 2003)
Nombre de patients
2785
22
2846
2698
Gemcitabine
Docétaxel
RO
Médiane de survie
800 mg/m2 J1, J8
40 mg/m2 J1, J8
41 %
8,6 mois
26
1 000 mg/m J1, J8
35 mg/m J1, J8
45 %
12,5 mois
43
1 000 mg/m2 J1, J8
36 mg/m2 J1, J8
10 %
7,75 mois
2
de platine. En effet, la tolérance est meilleure avec le doublet
gemcitabine-vinorelbine, puisqu’il y a significativement moins
de neutropénies, thrombopénies et anémies de grade 3-4. D’autre
part, on retrouve une absence de différence significative en termes
de survie entre les modalités thérapeutiques “avec et sans” sel de
platine. Cette absence de significativité en termes de survie ressemble malheureusement à celle des autres études comparatives
où le doublet “sans cisplatine” n’améliore pas la survie des
patients.
Une autre étude de phase II (22) comparant vinorelbine-cisplatine,
gemcitabine-cisplatine et gemcitabine-vinorelbine conduit à des
conclusions similaires, et rejoint celles de l’étude publiée par
C. Gridelli (23).
L’avenir nous dira si ces schémas sont à même de nous faire sortir
de l’ère des doublets contenant du cisplatine.
CHIMIOTHÉRAPIE DES PATIENTS ÂGÉS
La proportion des sujets âgés augmente. Le cancer est avant tout
une maladie liée au vieillissement. Celui-ci s’accompagne d’une
altération progressive, mais variable, des fonctions de l’organisme, ce qui entraîne des modifications significatives dans le
métabolisme et la pharmacocinétique des médicaments. À ce jour,
il n’y a pas de standard consensuel de traitement du cancer bronchique pour les patients âgés. Cependant, plus de 60 % des cancers
bronchiques apparaissent chez des patients de plus de 60 ans (dont
environ un tiers chez les personnes âgées de 70 ans et plus). Peu
d’études se sont intéressées spécifiquement au traitement des
patients âgés, et un certain nombre des faits connus actuellement
sont le résultat de l’analyse du sous-groupe des patients âgés au
sein d’une population de patients cancéreux de tous âges.
La grande majorité des phases III disponibles ont été réalisées en
Italie. De ces études, il ressort que la monochimiothérapie par
gemcitabine ou vinorelbine est probablement le traitement le plus
adapté. D’autre part, le fait d’associer gemcitabine et vinorelbine
n’améliore pas l’efficacité comparativement à une monochimiothérapie par gemcitabine ou vinorelbine (24). Une monochimiothérapie reste donc pour l’instant un standard pour les CBNPC
évolués des patients âgés. En 2003, une étude française (25) a
comparé une monothérapie par gemcitabine 1 000 mg/m2
J1, J8, J15 dans un cycle de quatre semaines à la gemcitabine
1 125 mg/m2 J1, J8 dans un cycle de trois semaines. Les résultats de cette comparaison sont présentés dans le tableau V. La
dose-intensité administrée est élevée et similaire dans les deux
groupes de patients. Le profil de toxicité est à peu près similaire,
sauf en ce qui concerne les thrombopénies, les diarrhées et les
150
2
Tableau V. Comparaison gemcitabine-monothérapie chez les personnes âgées selon un protocole répété toutes les trois semaines ou
toutes les quatre semaines.
E. Quoix et al.
(ASCO 2003; abstract 2530)
Nombre de patients
Âge
Gemcitabine
4 semaines
Gemcitabine
3 semaines
42
39
74,9 ans
75,2 ans
Sexe masculin/féminin
36/6
31/8
Stade (IIIb/IV)
16/26
11/28
Indice de Karnofsky (60-70/> 80)
8/34
11/28
Pourcentage de réponses objectives
14,3 %
28,2 %
Temps jusqu’à progression
2,7 mois
3 mois
Médiane de SSP
5,1 mois
6,8 mois
toxicités de grade 3-4, qui sont sensiblement plus fréquentes, mais
sans différence statistiquement significative, dans le groupe de
patients traités par le schéma “4 semaines”. Le profil d’efficacité
favorise le schéma “3 semaines”, qui apparaît donc comme le
schéma le mieux adapté.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CARCINOMES BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES (CBNPC)
EN SITUATION PÉRI-OPÉRATOIRE
Une méta-analyse des études randomisées de chimiothérapie réalisées entre janvier 1965 et décembre 1991 (26) a montré que la
chimiothérapie adjuvante réduisait le risque de décès de 3 % à
2 ans et de 5 % à 5 ans. Cette méta-analyse a été à la base de l’étude
internationale multicentrique IALT (International Adjuvant Lung
Trial), présentée par T. Le Chevalier (27), et étudiant, chez des
patients opérés, l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante. Le
choix du traitement était laissé à l’initiative de chaque centre
investigateur, tant en ce qui concerne la stratégie en matière de
radiothérapie adjuvante que le choix des médicaments de chimiothérapie. Cependant, la dose totale prévue de cisplatine devait
être de 300 à 400 mg/m2 et le cisplatine devait être associé soit à
l’étoposide, soit à un vinca-alcaloïde. Mille huit cent soixantesept patients ont été randomisés avec et sans chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie adjuvante, dans cette grande étude randomisée, améliore la survie à 5 ans de 5 %. Cette étude sera un
des éléments de réflexion pour la définition d’un nouveau standard dans les stades opérables. Toutefois, les médicaments associés au cisplatine étaient l’étoposide (56 %), la vinorelbine (27 %),
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
Tableau VI. Principales études de l’association gemcitabine-cisplatine utilisée en néoadjuvant.
Efficacité
Traitements
Nombre de patients
Cycles
Nombre de patients
RO clinique
RO pathologique
Survie à 1 an
C.H. Yang (29)
M. Van Kooten (30)
M. Van Zandwijk (31)
M.R. Migliorino (32)
S. Antonio et al.
(ASCO 2003; abstr. 2669)
Gemcitabine
1 000 mg/m2
J1, J8, J15
Gemcitabine
1 250 mg/m2
J1, J8, J15
Gemcitabine
1 000 mg/m2
J1, J8, J15
Gemcitabine
1 250 mg/m2
J1, J8
Gemcitabine
1 250 mg/m2
J1, J8
Cisplatine 90 mg/m2 J15
Cisplatine 100 mg/m2 J1
Cisplatine 100 mg/m2 J2
Cisplatine 70 mg/m2 J2
Cisplatine 75-100 mg/m2 J8
4 semaines
4 semaines
4 semaines
3 semaines
3 semaines
52
29
47
70
62
63,5 %
62 %
70,2 %
57,1 %
68,5 %
5 % (RC)
38,8 % (RC + RP)
53 % (RC + RP)
23 % (RC + RP)
–
66 %
61 %
69 %
67 %
77 %
RO : réponse objective ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle.
la vinblastine (11 %) et la vindésine (6 %). Actuellement, l’utilisation de chimiothérapies plus efficaces et moins toxiques serait
à recommander. On sait que la chimiothérapie néoadjuvante améliore la survie dans les petits stades I et II depuis l’étude de
A. Depierre (28). On sait également que la chimiothérapie adjuvante l’améliore aussi. Des essais sont en cours, notamment
l’essai IFCT 0002 comparant, d’une part, deux stratégies différentes : l’une à la fois pré- et postopératoire et l’autre uniquement
préopératoire ; d’autre part, deux associations de chimiothérapie
différentes : paclitaxel-carboplatine et gemcitabine-cisplatine.
L’association gemcitabine-cisplatine a été l’objet d’une évaluation
approfondie en situation néoadjuvante. Plusieurs essais de phase II
ont été conduits chez des patients ayant un CBNPC de stade IIIa
ou IIIb. Un taux important de réponse allant jusqu’à 70 % (29-32),
avec un profil de toxicité acceptable, a été observé. Une étude
italienne (33) a évalué l’association gemcitabine-cisplatine chez
62 patients porteurs de stades IIIa N2/IIIb. Le protocole de traitement comportait deux cycles de gemcitabine 1 250 mg/m2 J1, J8
et cisplatine 75-100 mg/m2 J8 répétés toutes les trois semaines.
Après deux cycles de traitement, les patients étaient réévalués. Ceux
en réponse ou stabilisés continuaient alors un troisième cycle de
chimiothérapie, puis soit étaient opérés, soit étaient irradiés, soit,
enfin, sortaient du protocole dans le cas d’une progression. Cette
nouvelle étude confirme l’efficacité importante de ce protocole
en situation néoadjuvante, avec un taux de réponse de 68,5 % qui
se compare favorablement avec ceux des études antérieures sur
le même sujet (tableau VI). La tolérance au traitement a été
bonne.
Une étude (34) compare, chez 571 patients en progression après
une première ligne de chimiothérapie, l’administration de docétaxel à celle du pemetrexed. Dans cette étude, la plus grande réalisée en seconde ligne, le pemetrexed est comparable au docétaxel en termes de réponse et de survie (tableau VII ; figure 2 ).
Cette efficacité est obtenue avec moins d’effets secondaires, que
Tableau VII. Caractéristiques cliniques, thérapeutiques et de survie
des deux groupes de patients traités dans l’étude comparant docétaxel
et pemetrexed en seconde ligne thérapeutique.
N.H. Hanna et al. (34)
Docétaxel
(n = 288)
Pemetrexed
(n = 283)
57 ans
59 ans
ECOG PS 0,1 (%)
13/87
11,7/88,3
Stade (IV)
74,7 %
74,9 %
RC ou RP en 1re ligne
36,5 %
35,6 %
Âge médian
Pourcentage
de réponses/stabilisations
8,8/46,4 %
9,1/45,8 %
Médiane de survie
2,9 mois
2,9 mois
Survie à 1 an
29,7 %
29,7 %
RC : réponse complète ; RP : réponse partielle.
CHIMIOTHÉRAPIES DE SECONDE LIGNE
La chimiothérapie de seconde ligne est souvent proposée aux
patients en rechute ou en progression après une première ligne de
chimiothérapie. En dépit de sa fréquence, les recommandations
thérapeutiques à ce stade sont encore mal définies, une des raisons
principales en étant le petit nombre d’agents thérapeutiques efficaces à ce moment de la maladie. Le docétaxel est actuellement
le seul médicament enregistré dans cette indication dans les d i f f érentes agences du médicament européennes et nord-américaines.
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
Figure 2. Courbe de survie sans progression des patients traités par
pemetrexed ou docétaxel.
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Tableau VIII. Caractéristiques de toxicité (en pourcentage de patients) des deux groupes de patients traités dans l’étude comparant docétaxel à
pemetrexed en seconde ligne thérapeutique.
Grade 3/4
MTA (pemetrexed)
Docétaxel
p
Neutropénie
5,3
40,1
< 0,01
Neutropénie fébrile
1,9
12,7
< 0,001
Infection
0
3,3
< 0,001
Thrombocytopénie
2
<1
NS
Anémie
4,2
4,3
NS
Alopécie
6,4
37,7
< 0,01
Hématologique
Non hématologique
Tableau IX. Conséquences du traitement des deux groupes de patients traités dans l’étude comparant docétaxel à pemetrexed en seconde ligne
thérapeutique.
MTA (pemetrexed)
Docétaxel
p
31,7 %
40,6 %
= 0,032
Total hospitalisation neutro-fébrile
1,5 %
13,4 %
= 0,001
GCSF
2,6 %
19,2 %
= 0,001
Érythropoïétine
–
–
NS
Transfusion globules rouges
–
–
NS
1 hospitalisation pour effet II
ce soit sur le plan hématologique ou non hématologique, moins de
recours à l’hospitalisation et moins de recours aux traitements
concomitants (tableaux VIII et IX).
CHIMIOTHÉRAPIE DES MÉSOTHÉLIOMES
Le mésothéliome pleural se présente souvent, au diagnostic, comme
une maladie inopérable. La chimiothérapie en représente alors le
traitement de référence. Jusqu’en 2002, un nombre relativement
faible de médicaments, à l’efficacité en outre limitée, étaient disponibles. Parmi ceux-ci, le cisplatine, l’adriamycine, le méthot r exate, le docétaxel, la gemcitabine, la mitomycine et la vinorelbine
ont des taux de réponse en phase II dépassant 10 % en monothérapie.
Cependant, au-delà de cette activité, il n’a pas encore été démontré que la chimiothérapie améliorait la durée de vie des patients s o u ffrant de mésothéliome. Le pemetrexed associé au cisplatine a
démontré son intérêt dans un essai de phase III présenté pendant
le congrès de l’ASCO 2002. Cette étude randomisée internationale (35), la première de cette taille dans les mésothéliomes, a comparé l’association pemetrexed-cisplatine au cisplatine seul. Quatre
cent cinquante-six patients ont été inclus d’avril 1999 à mars 2001
(448 patients éligibles). Ils ont été traités soit par pemetrexed
500 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2, soit par cisplatine 75 mg/m2
en monothérapie. Après les 117 premiers patients, l’existence d’un
excès de toxicité du traitement par pemetrexed et cisplatine et la
corrélation forte entre cette toxicité et un taux élevé d’homocystéine sérique (lequel témoigne d’un déficit fonctionnel en folates)
ont entraîné une modification du protocole, avec la systématisation d’un traitement par acide folique et vitamine B12 avant et pendant la chimiothérapie. Le taux de réponse de l’association pemetrexed-cisplatine était élevé, à 41 %, alors que celui du cisplatine
152
était à 17 %. La supplémentation en acide folique et vitamine B12,
prescrite pour réduire la toxicité du traitement, n’a pas diminué
l’efficacité. Au contraire, c’est dans ce groupe de 167 patients que
le taux de réponse a été le plus élevé, à 46 %. De même, la supplémentation en acide folique et vitamine B12 a efficacement contribué à une réduction du profil de toxicité de l’association pemetrexed et cisplatine. L’ensemble des paramètres de survie a été amélioré
de façon significative par l’association pemetrexed et cisplatine,
puisque la médiane de survie a été de 12,1 mois dans le groupe de
patients traités par pemetrexed et cisplatine et de seulement 9,3 mois
chez les patients traités par cisplatine seul.
Deux présentations ont revisité cette étude en 2003 : l’une s’est
intéressée à l’étude de la qualité de vie (36), alors que l’autre a évalué les facteurs pronostiques de la survie (37).
Tableau X. Différents sous-groupes de pronostic dans l’étude comparant pemetrexed et cisplatine à cisplatine seul dans les mésothéliomes.
(GB : leucocytes ; KPS : index de Karnofsky).
R.J. Gralla et al. (36)
Profil patient
Nombre
de patients
Survie
médiane
KPS élevé, stade avancé,
épithélial, GB bas
54
20 mois
KPS élevé, stade avancé,
épithélial, GB bas
73
12,6 mois
KPS élevé, stade précoce
61
17,3 mois
KPS élevé, stade avancé,
autre type histologique
49
7,5 mois
KPS bas, épithélial
129
8,4 mois
KPS bas, autre type histologique
68
5,7 mois
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004
Tableau XI. Contrôle des symptômes dans l’étude comparant pemetrexed et cisplatine à cisplatine seul dans les mésothéliomes. (GB : leucocytes ;
KPS : index de Karnofsky.)
J.T. Symanowski et al. (37)
Échelle LCSS Meso (remplie par le patient)
Symptômes thoraciques
Douleur
53
< 0,001
Dyspnée
65
< 0,001
Toux
35
< 0,001
Fatigue
72
= 0,01
58
= 0,017
Niveau d’activité
–
NS
Les facteurs pronostiques ont successivement été étudiés par analyse univariée sur les critères potentiels (âge, stade, sexe, supplémentation vitaminique, géographie, race, index de Karnofsky, stade,
histologie, date du diagnostic, taux de leucocytes, RT), puis par analyse multivariée sur les critères significatifs. L’association du pemetrexed au cisplatine améliore la survie des patients présentant les meilleurs facteurs pronostiques (index de Karnofsky élevé, stade avancé,
type épithélial, taux de leucocytes bas) (tableau X).
En ce qui concerne la qualité de vie, celle-ci a été évaluée (36)
en utilisant l’échelle LCSS Meso et l’amélioration des symptômes. Le taux de retour des questionnaires est excellent, puisque
ceux-ci étaient disponibles chez 431 des 448 patients. Les résultats à 1 8 semaines montrent une amélioration significative de la
qualité de vie globale (p = 0,012), ainsi qu’une amélioration des
symptômes (p = 0,0004) (tableau XI).
Le pemetrexed associé au cisplatine représente probablement
l’association de référence dans cette indication ; il peut actuellement être obtenu par le biais d’une “Autorisation temporaire d’utilisation” nominative.
CONCLUSION
L’intérêt de l’association gemcitabine-cisplatine est conforté par
de nouvelles études démontrant une efficacité reproductible. Une
méta-analyse a confirmé un avantage en matière de survie sans
progression quand on la compare à des schémas thérapeutiques
plus anciens. Le carboplatine associé à la gemcitabine représente
une alternative au doublet gemcitabine-cisplatine, avec notamment
un bon profil de tolérance. La question des doublets sans sel de
platine n’est pas complètement résolue. L’efficacité de l’association gemcitabine-cisplatine est également démontrée en induction.
Le pemetrexed (Alimta ®) confirme être un médicament bien
toléré et à l’efficacité prometteuse, tant dans les CBNPC que dans
les mésothéliomes.
É
F
É
R
E
N
C
E
S
B
I
B
L
I
O
G
R
A
p
Anorexie
Symptômes généraux
R
Pourcentage de patients à l’inclusion
P
H
I
Q
U
E
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N OUVELLES
DE
L
’INDUSTRIE
© D’après La Lettre du Cancérologue 2003;12(Suppl. 3):4-10.
PHARMACEUTIQUE
C ommu niqu és de s con féren ces de press e, s ympo siums, man ife station s org anisé s p ar l’in du strie ph armace utiqu e
La vaccination au cœur
de la santé publique
Dans le cadre du MEDEC 2004, les laboratoires
Aventis Pasteur MSD ont organisé une Journée
d’amphi sur le thème “La vaccination au cœur de
la santé publique”, présidée par les Prs P. Reinert
(Créteil) et D. Floret (Lyon).
La première partie de cette manifestation a été
consacrée à la coqueluche : “Pourquoi des rappels vaccinaux tardifs ?” Plus de trente ans après
la mise en place de la vaccination anticoquelucheuse, il a été observé, en France, une augmentation du nombre de cas de coqueluche liée à
l’absence de rappel vaccinal après 18 mois. La
plupart des cas de coqueluche grave surviennent
chez des enfants de moins de 6 mois, trop jeunes
pour avoir eu le temps d’être vaccinés. Les contaminateurs sont, dans 35 à 50 % des cas, leurs
parents ou leurs frères et sœurs qui ne sont plus
154
protégés et présentent des formes souvent frustes
de la maladie. La mise au point de vaccins acellulaires mieux tolérés permet de faire des rappels tardifs. La diminution de la morbi-mortalité
coquelucheuse passe par la vaccination précoce
des nourrissons dès l’âge de 2 mois, un second
rappel vers 11-13 ans, et un rappel chez l’adulte
jeune pour ceux qui n’ont pu en bénéficier, non
pas pour eux-mêmes mais pour éviter qu’ils ne
contaminent de très jeunes enfants de leur
entourage.
Repevax®, nouvelle combinaison vaccinale (diphtérie à dose réduite, tétanos, coqueluche acellulaire et poliomyélite inactivée) bientôt disponible,
devrait permettre une vaccination de rappel des
adultes contre la coqueluche au moment des
rendez-vous classiques DTP ou TP.
La deuxième partie de cette journée a permis de
présenter Varivax®, nouveau vaccin pour l’enfant
contre la varicelle. La varicelle est une infection
virale fréquente, hautement contagieuse et généralement bénigne. Toutefois, elle peut se compliquer dans 3 à 5 % des cas, avec hospitalisation
et parfois décès. Varivax®, utilisé depuis 1995 aux
États-Unis, a démontré une excellente efficacité, associée à une bonne tolérance. Les études
ont montré une efficacité contrôlée de 95 à 100 %
sur une période de 2 ans et une efficacité à long
terme comprise entre 83 et 94 % sur un suivi de
7 à 9 ans. Aux États-Unis, la vaccination généralisée par Varivax® a permis de faire diminuer
de plus de 80 % l’incidence de la varicelle. La
vaccination dans les 3 à 5 jours qui suivent une
exposition à la varicelle peut en empêcher la survenue ou en modifier le développement. L’administration par voie sous-cutanée du vaccin est
très immunogène. Les anticorps antivaricelle persistent au moins 6 ans après la vaccination.
L’association avec d’autres vaccins pédiatriques,
type ROR, ne modifie pas la réponse immunitaire.
Varivax® a obtenu son AMM en France, où il est
indiqué chez les sujets âgés de plus de un an.
MP
La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 4 - juillet-août 2004