Lire l'article complet

C
A
N
C
E
e
s
è
h
t
Syn
R
S
B
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
Cancer bronchique :
quoi de neuf entre septembre 1997
et septembre 1998 ?
D. Moro*, A. Depierre**
U
ne rétrospective des nouveautés de l’année 1998 n’a
d’intérêt que si elle s’inscrit dans une suite logique
par rapport aux années précédentes. Vous trouverez
donc ici la suite de la rétrospective 1996-1997.
70
60
50
La prévention reste un objectif important dans les cancers
bronchiques. Cette prévention comporte plusieurs aspects : la
lutte contre le tabagisme, l’évaluation des moyens de dépistage, la recherche de molécules de chimioprévention et l’évaluation de moyens thérapeutiques pour les cancers traités à des
stades très précoces, enfin la compréhension et l’identification
des mécanismes de la cancérogenèse, à la fois au niveau bronchique et pulmonaire. La lutte contre le tabagisme s’est enrichie ces dernières années des dispositions de la loi Evin. Les
premiers effets de cette loi se font sentir, car si le tabagisme
baisse régulièrement dans la population adulte depuis les
années 70, l’infléchissement est plus net depuis l’application
de la loi Evin (figure 1). Il faut cependant déplorer l’augmentation du tabagisme chez les femmes, dont la proportion se
rapproche maintenant de celle des hommes (1).
La chimioprévention par le rétinol et le bêtacarotène a été
abandonnée depuis les résultats négatifs des études CARET et
ATBC (2), l’absence d’intérêt du bêtacarotène ayant encore été
mise en évidence cette année dans une population de travailleurs exposés à l’amiante (3). Ces études ont étonnamment
montré l’impact délétère de ces molécules sur une population
de fumeurs, et cela en dépit du fait qu’un caractère protecteur a
été attribué à des taux sanguins élevés de bêtacarotène. Cela ne
doit donc pas faire changer la recommandation diététique
d’apport quotidien en fruits et légumes. D’autres essais de chimioprévention sont en cours et, en particulier, un essai de prévention par l’acide 13-cis-rétinoïque des seconds cancers primitifs après un cancer non à petites cellules (CNPC) de stade I
(4). D’autres molécules, notamment le sélénium, sont actuellement à l’étude. Le sélénium intervient dans le système oxydant/anti-oxydant du glutathion.
* Service de pneumologie, CHU de Grenoble.
** Service de pneumologie, CHU de Besançon.
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 6 - décembre 1998
40
30
20
10
0
19
1973
1974
1975
1976
1977
1978
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
98
PRÉVENTION, DÉPISTAGE ET CHIMIOPRÉVENTION
% de fumeurs (Quotas)
% de fumeurs Hommes (Quotas)
% de fumeurs Femmes (Quotas)
Figure 1. Poucentage de fumeurs dans la population adulte.
Une étude récente a évalué l’intérêt d’une supplémentation en
sélénium sur le risque de survenue d’un cancer chez des
patients suivis après un cancer de la peau (5). Cette étude a
randomisé 1 312 patients dans deux groupes, placebo et sélénium, à la dose de 200 µg par jour (sous forme de levure de
bière). Les recommandations diététiques sont habituellement
de 70 µg par jour chez les hommes et de 55 µg par jour chez
les femmes. L’incidence des cancers était plus faible dans le
groupe traité par sélénium avec, en particulier, moins de cancers de la prostate (13 contre 35 dans le groupe placebo), de
cancers colorectaux (8 contre 19) et de cancers bronchiques
(12 contre 26). Cet essai conforte une étude chinoise plus
ancienne qui avait noté une diminution de l’incidence et de la
mortalité par cancer de l’estomac dans un groupe supplémenté
en anti-oxydants, dont le sélénium. Une grande étude (PRECISE : PREvention of Cancer Intervention with SElenium) va
étudier l’effet d’une supplémentation en sélénium sur une
cohorte de 52 000 individus.
La cancérogenèse par étape est un phénomène bien connu dans
les carcinomes épidermoïdes des bronches, avec des étapes
251
C
A
N
C
E
R
S
B
morphologiques successives qui vont du tissu normal au carcinome invasif en passant par l’hyperplasie, la métaplasie, la
dysplasie et le carcinome in situ.
L’existence d’une lésion prénéoplasique n’est pas certaine
pour les adénocarcinomes. Les hyperplasies alvéolaires atypiques représentent un précurseur potentiel (6, 7). Elles ont été
retrouvées dans 2 % des cas d’une série autopsique de patients
non cancéreux (6). Ces lésions présentent des atypies sur le
plan cytologique et, par ailleurs, des immunomarquages mettent en cause le rôle possible de p53 et c-erbΒ-2 dans leur
développement. Des anomalies de K-ras avec une transversion G-T ont aussi été observées (7).
LA RADIOTHÉRAPIE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES
L’année 1998 apportera quelques changements importants
dans notre pratique quotidienne. En effet, deux méta-analyses
viennent de mieux cerner la place de la radiothérapie, tout
d’abord en postopératoire, dans les carcinomes non à petites
cellules, et à titre prophylactique des rechutes cérébrales dans
les carcinomes à petites cellules.
L’étude PORT (8) est une méta-analyse des données individuelles de neuf essais cliniques randomisés étudiant l’intérêt de
la radiothérapie postopératoire après exérèse complète d’un carcinome bronchique non à petites cellules. Deux mille cent vingthuit patients ont été analysés en “intention de traiter”. Sept cent
sept sont décédés dans le groupe traité par radiothérapie (total
1 056 patients), alors qu’il a été observé 661 décès parmi les
1 072 patients du groupe sans radiothérapie. L’étude montre un
effet délétère sur la survie de la radiothérapie postopératoire
(figure 2). À deux ans, la radiothérapie entraîne une diminution
de la survie de 55 % à 48 %. L’analyse des sous-groupes
démontre un effet délétère plus marqué chez les patients de
stades I et II, N0 et N1 ; en revanche, il n’y a pas de preuve
d’un effet adverse chez les patients ayant une atteinte N2.
La question de l’intérêt de la radiothérapie prophylactique
cranio-encéphalique (PCI) restait sans réponse depuis plusieurs
années et, jusqu’à présent, il existait une sorte de consensus pour
penser qu’elle diminuait le risque de rechute cérébrale sans améliorer la survie. Une méta-analyse des données individuelles de
987 patients randomisés entre 1977 et 1995 dans sept essais cliniques a été présentée (9). Avec un suivi médian de 5,9 ans, on
observe une réduction de la mortalité de 16 % en faveur de la
PCI et une augmentation de 5,4 % de la survie à trois ans (de
15,3 % à 20,7 %) (figure 3). La PCI augmente l’intervalle sans
métastases cérébrales (p < 0,0001) et la survie sans récidive
(p < 0,0001). Le bénéfice de la PCI est observé dans tous les
sous-groupes étudiés (âge, PS, extension de la maladie, type du
traitement d’induction). L’effet de la PCI semble plus important
quand celle-ci est administrée tôt et à des doses importantes. Il
reste maintenant à déterminer par de futurs essais cliniques le
timing et la dose optimale de cette radiothérapie.
Depuis les études de Dillman et de Le Chevalier, la démonstration a été faite de la supériorité de l’association chimioradiothérapie sur la radiothérapie seule. L’essai 8808 du RTOG, dont
les résultats à cinq ans ont été présentés à l’ASCO (10), vient
conforter ces résultats. Il s’agit de la réplique exacte de l’essai
252
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
1,0
0,8
0,6
pas de radiothŽrapie
0,4
radiothŽrapie postopŽratoire
0,2
0
0
12
24
36
48
60
mois
Figure 2. Survie globale avec et sans radiothérapie postopératoire (métaanalyse PORT).
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
sans PCI
avec PCI
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
mois depuis la randomisation
Figure 3. Effet de la radiothérapie prophylactique cranio-encéphalique
sur la survie.
de Dillman pour le bras chimiothérapie-radiothérapie. La réalisation d’un deuxième essai pour confirmer le premier est un
fait rare, qui souligne l’importance des conclusions de
l’essai de Dillman sur nos pratiques. Cet essai comparait une
association de cisplatine 100 mg/m2 à J1-J29 et vinblastine
5 mg/m 2 par semaine sur cinq semaines, suivie, à J50, par
une radiothérapie à 60 Gy/2 Gy par fraction (152 patients),
et deux fractionnements différents de radiothérapie, respectivement de 60 Gy/2 Gy par fraction (152 patients) et
69,6 Gy en bifractionné/1,2 Gy par fraction (154 patients).
Quatre cent cinquante-huit patients ont été inclus [stades II
(26) et IIIA irrésécables (206), IIIB (226)]. La toxicité
aiguë post-radiothérapie de grade supérieur ou égal à 3 est
plus fréquente dans le groupe bifractionné ; de la même
manière, les séquelles postradiques tardives sont plus fréquentes dans le groupe chimioradiothérapie et dans le groupe
bifractionné. L’association chimiothérapie et radiothérapie
donne les meilleurs résultats en termes de survie par rapport
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 6 - décembre 1998
aux autres modalités de radiothérapie qui s’avèrent comparables (p = 0,04). Le plus grand bénéfice est obtenu pour les
patients jeunes et les tumeurs non épidermoïdes.
L’association séquentielle de chimiothérapie et de radiothérapie, de par la reproductibilité de ses résultats, peut être considérée comme une référence dans le traitement des cancers
pulmonaires de stade III inopérables. La durée de la chimiothérapie et ses modalités restent à préciser ; on sait tout au plus
que cette chimiothérapie ne doit pas être trop prolongée et
qu’elle doit sûrement contenir un sel de platine. Si les alcaloïdes de la pervenche représentent la classe thérapeutique la
plus utilisée dans cette indication, la place des taxanes et de la
gemcitabine sera à préciser.
Parmi les voies de recherche en radiothérapie des CBNPC, le
bifractionnement cherche encore son positionnement, tout
comme la chimiopotentialisation, dont les résultats sont discordants selon les études. Une voie intéressante sera peut-être la
radiothérapie conformationnelle. Cette dernière optimise le
contrôle local en ciblant parfaitement la tumeur tant sur le plan
local que ganglionnaire, tout en minimisant le risque de toxicité sur les tissus sains avoisinants. La minimisation de l’effet
sur les tissus sains permettra une escalade de dose sans augmenter la toxicité (11).
LA CHIMIOTHÉRAPIE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES
La chimiothérapie des CBNPC s’est enrichie ces dernières
années de l’apport de la vinorelbine, des taxanes et de la gemcitabine. Ces molécules donnent des taux de réponse importants en monothérapie et leur toxicité est facile à gérer. Le
paclitaxel, la gemcitabine et la vinorelbine ont tous été associés au cisplatine et, dans tous les cas, l’association s’est avérée supérieure à l’utilisation du cisplatine seul, que ce soit en
termes de taux de réponse ou de survie sans progression (1214). Des comparaisons de ces associations à des schémas plus
anciens ont été publiées (15, 16), démontrant leur apport en
termes de réponse et de qualité de vie. Ces associations doivent maintenant être comparées entre elles, tant sur le plan de
leur efficacité que sur le plan médico-économique, pour déterminer le ou les standards thérapeutiques de demain.
Plusieurs modalités d’administration de la gemcitabine et
du cisplatine ont été proposées dans la littérature ces dernières années. F.A. Shepherd et coll. (17) ont analysé les six
études de phase II combinant de la gemcitabine et du cisplatine. Ces études associent gemcitabine 1 000-1 500 mg/m2
en 30 minutes à J1-J8-J15 toutes les quatre semaines et cisplatine 100 mg/m2 à J1, J2 ou J15, ou bien 30 mg/m2 à J1,
J8 et J15. Une analyse de régression logistique de différents
facteurs pronostiques incluant les modalités d’administration du cisplatine a été réalisée. Celle-ci a montré que
l’administration du cisplatine à J2 ou J15 était associée à un
meilleur taux de réponse que les autres modalités d’administration (42 % contre 29 %, p = 0,034). D’autre part, une
analyse de régression de Cox a mis en évidence un gain de
survie pour les patients traités en J2 ou J15 (p = 0,002).
Le concept d’intensification thérapeutique reste contesté dans
les cancers à petites cellules (CPC). L’année 1998 a vu débuter le programme d’action concertée CLEOPATRE qui étuLa Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 6 - décembre 1998
diera ce concept avec trois modalités différentes de traitement
intensifié. Deux études randomisées sont en faveur de ce
concept d’intensification. Une étude randomisée de phase III
chez 403 patients compare une chimiothérapie par doxorubicine 40 mg/m 2, cyclophosphamide 1 g/m 2, étoposide i.v.
120 mg/m2 à J1, suivis d’étoposide oral 240 mg/m2 à J2 et
J3, administrée toutes les deux semaines (bras intensifié,
201 patients) ou toutes les trois semaines (bras contrôle,
202 patients) (18). Dans le bras intensifié, du G-CSF est
prescrit à la dose de 263 µg de J4 à J14. Le nombre de
patients pouvant recevoir quatre cures puis six est comparable dans les deux groupes. Une augmentation de l’intensité de dose de 33 % est obtenue dans le bras intensifié, au
prix d’une plus grande fréquence des thrombopénies de grades
III-IV (43 % contre 7 % dans le groupe contrôle). Il n’y a pas
de différence dans l’étude de la qualité de vie entre les deux
groupes de patients, pas plus que de surmortalité dans un groupe par rapport à l’autre. Le taux de réponse objective est similaire, respectivement de 89 % dans le groupe intensifié et 86 %
dans le groupe contrôle. En revanche, l’intensification semble
apporter un bénéfice en matière de survie, puisque, à 12 mois,
47 % des patients sont en vie dans le groupe intensifié contre
39 % dans le groupe contrôle. Cet avantage semble se maintenir au moins pendant 30 mois (log rank : p = 0,043).
Un essai a comparé, dans un plan factoriel 2 x 2, l’administration de carboplatine, ifosfamide, étoposide et vincristine toutes
les quatre semaines et toutes les trois semaines (bras intensifié, ainsi que l’administration de GM-CSF ou du placebo pendant quatorze jours entre les cycles de chimiothérapie) (19).
Cette étude montre un avantage de survie en faveur du traitement toutes les trois semaines (p = 0,0014) avec une médiane
de survie passant de 443 à 351 jours et une survie à deux ans de
33 % contre 18 %. En revanche, le GM-CSF n’a pas diminué
l’incidence des complications de la myélosuppression.
Parmi les nouvelles stratégies médicamenteuses des cancers
bronchiques, il n’y a pas pour l’instant de résultat publié
concernant les très médiatiques agents anti-angiogéniques.
Toutefois, il faut noter les résultats impressionnants observés
chez une patiente traitée par du TNP470 (inhibiteur de l’angiogenèse) pour des métastases pulmonaires en lâcher de ballons
d’un carcinome épidermoïde du col utérin et qui demeure en
rémission complète 30 mois après le début du traitement (20).
Le TNP470 continue d’être en investigation.
■
R
É
F
É
R
E
N
C
E
S
B
I
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
1. Baudier F., Guilbert P., Grizeau D. et coll. La consommation de tabac en
France : évolutions récentes dans la population adulte. BEH 1998; 17 : 5-8.
2. Omenn G.S. Chemoprevention of lung cancer : the rise and demise of betacarotene. Ann Rev Public Health 1998 ; 19 : 73-99.
3. Klerk N.H., Musk A.W., Ambrosini G.L., Eccles J.L., Hansen J., Olsen N.,
Watts V.L., Lund H.G., Pang S.C., Beilby J., Hobbs M.S. Vitamin A and cancer
prevention II : comparison of the effects of retinol and beta-carotene. Int J
Cancer 1998 ; 75 (3) : 362-7.
4. Lippman S.M., Lee J.J., Karp D.D. et coll. Phase-III intergroup trial of 13cis-retinoic acid to prevent second primary tumors in stage-I non-small cell
lung cancer (NSCLC) : interim report of NCI I91-0001. Proc ASCO 1998 ; 17 :
456a (abstr. 1753).
5. Combs G.F., Clark L.C., Turnbull B.W. et coll. Reduction of cancer risk with
an oral supplement of selenium. Biomed Environ Sci 1997 ; 10 : 227-34.
253
C
A
N
C
E
R
S
B
6. Sterner D.J., Mori M., Roggli V.L., Fraire A.E. Prevalence of
pulmonary atypical alveolar cell hyperplasia in an autopsy population : a
study of 100 cases. Mod Pathol 1997 ; 10 : 469-73.
7. Cooper C.A., Carby F.A., Bubb V.J., Lamb D., Kerr K.M., Wyllie A.H. The
pattern of K-ras mutation in pulmonary adenocarcinoma defines a new pathway
of tumour development in the human lung. J Pathol 1997 ; 181 : 401-4.
8. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer : systematic review
and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled
trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998 ; 352 : 257-63.
9. Arriagada R., Auperin A., Pignon J.P. et coll. Prophylactic cranial
irradiation overview (PCIO) in patients with small cell lung cancer in complete
remission. Proc ASCO 1998 ; 17 : 457a (abstr. 1758).
10. Sause W., Kolesar P., Taylor S. et coll. Five-year results ; phase III trial of
regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer, RTOG 8808,
ECOG 4588, SWOG 8992. Proc ASCO 1998 ; 17 : 453a (abstr. 1743).
11. Armstrong J., Raben A., Zelefski M. et coll. Promising survival with three
dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung cancer.
Radiother Oncol 1997 ; 44 : 17-22.
12. Sandler A., Nemunaitis J., Dehnam C. et coll. Phase III study of cisplatin
(C) with or without gemcitabine (G) in patients with advanced non-small cell
lung cancer. Proc ASCO 1998 ; 17 : 454a (abstr. 1747).
13. Wozniak A.J., Crowley J.J., Balcerzak S.P. et coll.. Randomized trial
comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced
non-small cell lung cancer : a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol
1998 ; 16 : 2459-65.
254
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
14. Gatzemeier U., von Pawel J., Gottfried M. et coll. Phase III comparative study of
high-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patients with
advanced non-small cell lung cancer. Proc ASCO 1998 ; 17 : 454a (abstr. 1748).
15. Giaccone G., Splinter T.A.W., Debruyne C. et coll. Randomized study of
paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2133-41.
16. Crinò L., Conte P., De Marinis F. et coll. A randomised trial of
gemcitabine-cisplatin (GP) versus mitomycin, ifosfamide and cisplatin (MIC) in
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter phase III study.
Proc ASCO 1998 ; 17 : 455a (abstr. 1750).
17. Shepherd F.A., Anglin G., Abratt R. et coll. Influence of gemcitabine (Gem)
and cisplatin (CP) schedule on response and survival in advanced non-small
cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 1998 ; 17 : 472a (abstr. 1816).
18. Thatcher N. , Sambrook R.J., Stephens R.J. et coll. Dose intensification (DI)
with G-CSF improves survival in small cell lung cancer (SCLC) : results of a
randomized trial. Proc ASCO 1998 ; 17 : 456a (abstr. 1754).
19. Steward W.P., von Pawel J., Gatzemeier U., Woll P., Thatcher N., Koschel
G., Clancy L., Verweij J., de Wit R., Pfeifer W., Fennelly J., von Eiff M., Frisch
J. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and dose
intensification of V-ICE chemotherapy in small-cell lung cancer : a prospective
randomized study of 300 patients. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 642-50.
20. Kudelka A.P., Verschraegen C.F., Loyer E. Complete remission of
metastatic cervical cancer with the angiogenesis inhibitor TNP-470. N Engl J
Med 1998 ; 338 (14) : 991-2.
La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 6 - décembre 1998