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CANCERS BRONCHIQUES
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La Lettre du Cancérologue - volume VII - n° 6 - décembre 1998
ne rétrospective des nouveautés de l’année 1998 n’a
d’intérêt que si elle s’inscrit dans une suite logique
par rapport aux années précédentes. Vous trouverez
donc ici la suite de la rétrospective 1996-1997.
PRÉVENTION, DÉPISTAGE ET CHIMIOPRÉVENTION
La prévention reste un objectif important dans les cancers
bronchiques. Cette prévention comporte plusieurs aspects : la
lutte contre le tabagisme, l’évaluation des moyens de dépis-
tage, la recherche de molécules de chimioprévention et l’éva-
luation de moyens thérapeutiques pour les cancers traités à des
stades très précoces, enfin la compréhension et l’identification
des mécanismes de la cancérogenèse, à la fois au niveau bron-
chique et pulmonaire. La lutte contre le tabagisme s’est enri-
chie ces dernières années des dispositions de la loi Evin. Les
premiers effets de cette loi se font sentir, car si le tabagisme
baisse régulièrement dans la population adulte depuis les
années 70, l’infléchissement est plus net depuis l’application
de la loi Evin (figure 1). Il faut cependant déplorer l’augmen-
tation du tabagisme chez les femmes, dont la proportion se
rapproche maintenant de celle des hommes (1).
La chimioprévention par le rétinol et le bêtacarotène a été
abandonnée depuis les résultats négatifs des études CARET et
ATBC (2), l’absence d’intérêt du bêtacarotène ayant encore été
mise en évidence cette année dans une population de tra-
vailleurs exposés à l’amiante (3). Ces études ont étonnamment
montré l’impact délétère de ces molécules sur une population
de fumeurs, et cela en dépit du fait qu’un caractère protecteur a
été attribué à des taux sanguins élevés de bêtacarotène. Cela ne
doit donc pas faire changer la recommandation diététique
d’apport quotidien en fruits et légumes. D’autres essais de chi-
mioprévention sont en cours et, en particulier, un essai de pré-
vention par l’acide 13-cis-rétinoïque des seconds cancers pri-
mitifs après un cancer non à petites cellules (CNPC) de stade I
(4). D’autres molécules, notamment le sélénium, sont actuelle-
ment à l’étude. Le sélénium intervient dans le système oxy-
dant/anti-oxydant du glutathion.
Une étude récente a évalué l’intérêt d’une supplémentation en
sélénium sur le risque de survenue d’un cancer chez des
patients suivis après un cancer de la peau (5). Cette étude a
randomisé 1 312 patients dans deux groupes, placebo et sélé-
nium, à la dose de 200 µg par jour (sous forme de levure de
bière). Les recommandations diététiques sont habituellement
de 70 µg par jour chez les hommes et de 55 µg par jour chez
les femmes. L’incidence des cancers était plus faible dans le
groupe traité par sélénium avec, en particulier, moins de can-
cers de la prostate (13 contre 35 dans le groupe placebo), de
cancers colorectaux (8 contre 19) et de cancers bronchiques
(12 contre 26). Cet essai conforte une étude chinoise plus
ancienne qui avait noté une diminution de l’incidence et de la
mortalité par cancer de l’estomac dans un groupe supplémenté
en anti-oxydants, dont le sélénium. Une grande étude (PRECI-
SE : PREvention of Cancer Intervention with SElenium) va
étudier l’effet d’une supplémentation en sélénium sur une
cohorte de 52 000 individus.
La cancérogenèse par étape est un phénomène bien connu dans
les carcinomes épidermoïdes des bronches, avec des étapes
* Service de pneumologie, CHU de Grenoble.
** Service de pneumologie, CHU de Besançon.
Cancer bronchique :
quoi de neuf entre septembre 1997
et septembre 1998 ?
D. Moro*, A. Depierre**
0
1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
10
20
30
40
50
60
70
1980 1981
% de fumeurs (Quotas)
% de fumeurs Hommes (Quotas)
% de fumeurs Femmes (Quotas)
Figure 1. Poucentage de fumeurs dans la population adulte.
S
ynthèse
U

CANCERS BRONCHIQUES
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morphologiques successives qui vont du tissu normal au carci-
nome invasif en passant par l’hyperplasie, la métaplasie, la
dysplasie et le carcinome in situ.
L’existence d’une lésion prénéoplasique n’est pas certaine
pour les adénocarcinomes. Les hyperplasies alvéolaires aty-
piques représentent un précurseur potentiel (6, 7). Elles ont été
retrouvées dans 2 % des cas d’une série autopsique de patients
non cancéreux (6). Ces lésions présentent des atypies sur le
plan cytologique et, par ailleurs, des immunomarquages met-
tent en cause le rôle possible de p53 et c-erbΒ-2 dans leur
développement. Des anomalies de K-ras avec une transver-
sion G-T ont aussi été observées (7).
LA RADIOTHÉRAPIE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES
L’année 1998 apportera quelques changements importants
dans notre pratique quotidienne. En effet, deux méta-analyses
viennent de mieux cerner la place de la radiothérapie, tout
d’abord en postopératoire, dans les carcinomes non à petites
cellules, et à titre prophylactique des rechutes cérébrales dans
les carcinomes à petites cellules.
L’étude PORT (8) est une méta-analyse des données indivi-
duelles de neuf essais cliniques randomisés étudiant l’intérêt de
la radiothérapie postopératoire après exérèse complète d’un car-
cinome bronchique non à petites cellules. Deux mille cent vingt-
huit patients ont été analysés en “intention de traiter”. Sept cent
sept sont décédés dans le groupe traité par radiothérapie (total
1 056 patients), alors qu’il a été observé 661 décès parmi les
1 072 patients du groupe sans radiothérapie. L’étude montre un
effet délétère sur la survie de la radiothérapie postopératoire
(figure 2). À deux ans, la radiothérapie entraîne une diminution
de la survie de 55 % à 48 %. L’analyse des sous-groupes
démontre un effet délétère plus marqué chez les patients de
stades I et II, N0 et N1 ; en revanche, il n’y a pas de preuve
d’un effet adverse chez les patients ayant une atteinte N2.
La question de l’intérêt de la radiothérapie prophylactique
cranio-encéphalique (PCI) restait sans réponse depuis plusieurs
années et, jusqu’à présent, il existait une sorte de consensus pour
penser qu’elle diminuait le risque de rechute cérébrale sans amé-
liorer la survie. Une méta-analyse des données individuelles de
987 patients randomisés entre 1977 et 1995 dans sept essais cli-
niques a été présentée (9). Avec un suivi médian de 5,9 ans, on
observe une réduction de la mortalité de 16 % en faveur de la
PCI et une augmentation de 5,4 % de la survie à trois ans (de
15,3 % à 20,7 %) (figure 3). La PCI augmente l’intervalle sans
métastases cérébrales (p < 0,0001) et la survie sans récidive
(p < 0,0001). Le bénéfice de la PCI est observé dans tous les
sous-groupes étudiés (âge, PS, extension de la maladie, type du
traitement d’induction). L’effet de la PCI semble plus important
quand celle-ci est administrée tôt et à des doses importantes. Il
reste maintenant à déterminer par de futurs essais cliniques le
timing et la dose optimale de cette radiothérapie.
Depuis les études de Dillman et de Le Chevalier, la démonstra-
tion a été faite de la supériorité de l’association chimioradiothé-
rapie sur la radiothérapie seule. L’essai 8808 du RTOG, dont
les résultats à cinq ans ont été présentés à l’ASCO (10), vient
conforter ces résultats. Il s’agit de la réplique exacte de l’essai
de Dillman pour le bras chimiothérapie-radiothérapie. La réali-
sation d’un deuxième essai pour confirmer le premier est un
fait rare, qui souligne l’importance des conclusions de
l’essai de Dillman sur nos pratiques. Cet essai comparait une
association de cisplatine 100 mg/m2à J1-J29 et vinblastine
5 mg/m2par semaine sur cinq semaines, suivie, à J50, par
une radiothérapie à 60 Gy/2 Gy par fraction (152 patients),
et deux fractionnements différents de radiothérapie, respec-
tivement de 60 Gy/2 Gy par fraction (152 patients) et
69,6 Gy en bifractionné/1,2 Gy par fraction (154 patients).
Quatre cent cinquante-huit patients ont été inclus [stades II
(26) et IIIA irrésécables (206), IIIB (226)]. La toxicité
aiguë post-radiothérapie de grade supérieur ou égal à 3 est
plus fréquente dans le groupe bifractionné ; de la même
manière, les séquelles postradiques tardives sont plus fré-
quentes dans le groupe chimioradiothérapie et dans le groupe
bifractionné. L’association chimiothérapie et radiothérapie
donne les meilleurs résultats en termes de survie par rapport
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
12 24 36
mois
pas de radiothŽrapie
radiothŽrapie postopŽratoire
48 60
Figure 2. Survie globale avec et sans radiothérapie postopératoire (méta-
analyse PORT).
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
01224364860728496
sans PCI
avec PCI
mois depuis la randomisation
Figure 3. Effet de la radiothérapie prophylactique cranio-encéphalique
sur la survie.

aux autres modalités de radiothérapie qui s’avèrent compa-
rables (p = 0,04). Le plus grand bénéfice est obtenu pour les
patients jeunes et les tumeurs non épidermoïdes.
L’association séquentielle de chimiothérapie et de radiothéra-
pie, de par la reproductibilité de ses résultats, peut être consi-
dérée comme une référence dans le traitement des cancers
pulmonaires de stade III inopérables. La durée de la chimio-
thérapie et ses modalités restent à préciser ; on sait tout au plus
que cette chimiothérapie ne doit pas être trop prolongée et
qu’elle doit sûrement contenir un sel de platine. Si les alca-
loïdes de la pervenche représentent la classe thérapeutique la
plus utilisée dans cette indication, la place des taxanes et de la
gemcitabine sera à préciser.
Parmi les voies de recherche en radiothérapie des CBNPC, le
bifractionnement cherche encore son positionnement, tout
comme la chimiopotentialisation, dont les résultats sont discor-
dants selon les études. Une voie intéressante sera peut-être la
radiothérapie conformationnelle. Cette dernière optimise le
contrôle local en ciblant parfaitement la tumeur tant sur le plan
local que ganglionnaire, tout en minimisant le risque de toxici-
té sur les tissus sains avoisinants. La minimisation de l’effet
sur les tissus sains permettra une escalade de dose sans aug-
menter la toxicité (11).
LA CHIMIOTHÉRAPIE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES
La chimiothérapie des CBNPC s’est enrichie ces dernières
années de l’apport de la vinorelbine, des taxanes et de la gem-
citabine. Ces molécules donnent des taux de réponse impor-
tants en monothérapie et leur toxicité est facile à gérer. Le
paclitaxel, la gemcitabine et la vinorelbine ont tous été asso-
ciés au cisplatine et, dans tous les cas, l’association s’est avé-
rée supérieure à l’utilisation du cisplatine seul, que ce soit en
termes de taux de réponse ou de survie sans progression (12-
14). Des comparaisons de ces associations à des schémas plus
anciens ont été publiées (15, 16), démontrant leur apport en
termes de réponse et de qualité de vie. Ces associations doi-
vent maintenant être comparées entre elles, tant sur le plan de
leur efficacité que sur le plan médico-économique, pour déter-
miner le ou les standards thérapeutiques de demain.
Plusieurs modalités d’administration de la gemcitabine et
du cisplatine ont été proposées dans la littérature ces der-
nières années. F.A. Shepherd et coll. (17) ont analysé les six
études de phase II combinant de la gemcitabine et du cispla-
tine. Ces études associent gemcitabine 1 000-1 500 mg/m2
en 30 minutes à J1-J8-J15 toutes les quatre semaines et cis-
platine 100 mg/m2à J1, J2 ou J15, ou bien 30 mg/m2à J1,
J8 et J15. Une analyse de régression logistique de différents
facteurs pronostiques incluant les modalités d’administra-
tion du cisplatine a été réalisée. Celle-ci a montré que
l’administration du cisplatine à J2 ou J15 était associée à un
meilleur taux de réponse que les autres modalités d’admi-
nistration (42 % contre 29 %, p = 0,034). D’autre part, une
analyse de régression de Cox a mis en évidence un gain de
survie pour les patients traités en J2 ou J15 (p = 0,002).
Le concept d’intensification thérapeutique reste contesté dans
les cancers à petites cellules (CPC). L’année 1998 a vu débu-
ter le programme d’action concertée CLEOPATRE qui étu-
diera ce concept avec trois modalités différentes de traitement
intensifié. Deux études randomisées sont en faveur de ce
concept d’intensification. Une étude randomisée de phase III
chez 403 patients compare une chimiothérapie par doxorubi-
cine 40 mg/m2, cyclophosphamide 1 g/m2, étoposide i.v.
120 mg/m2à J1, suivis d’étoposide oral 240 mg/m2à J2 et
J3, administrée toutes les deux semaines (bras intensifié,
201 patients) ou toutes les trois semaines (bras contrôle,
202 patients) (18). Dans le bras intensifié, du G-CSF est
prescrit à la dose de 263 µg de J4 à J14. Le nombre de
patients pouvant recevoir quatre cures puis six est compa-
rable dans les deux groupes. Une augmentation de l’intensi-
té de dose de 33 % est obtenue dans le bras intensifié, au
prix d’une plus grande fréquence des thrombopénies de grades
III-IV (43 % contre 7 % dans le groupe contrôle). Il n’y a pas
de différence dans l’étude de la qualité de vie entre les deux
groupes de patients, pas plus que de surmortalité dans un grou-
pe par rapport à l’autre. Le taux de réponse objective est simi-
laire, respectivement de 89 % dans le groupe intensifié et 86 %
dans le groupe contrôle. En revanche, l’intensification semble
apporter un bénéfice en matière de survie, puisque, à 12 mois,
47 % des patients sont en vie dans le groupe intensifié contre
39 % dans le groupe contrôle. Cet avantage semble se mainte-
nir au moins pendant 30 mois (log rank : p = 0,043).
Un essai a comparé, dans un plan factoriel 2 x 2, l’administra-
tion de carboplatine, ifosfamide, étoposide et vincristine toutes
les quatre semaines et toutes les trois semaines (bras intensi-
fié, ainsi que l’administration de GM-CSF ou du placebo pen-
dant quatorze jours entre les cycles de chimiothérapie) (19).
Cette étude montre un avantage de survie en faveur du traite-
ment toutes les trois semaines (p = 0,0014) avec une médiane
de survie passant de 443 à 351 jours et une survie à deux ans de
33 % contre 18 %. En revanche, le GM-CSF n’a pas diminué
l’incidence des complications de la myélosuppression.
Parmi les nouvelles stratégies médicamenteuses des cancers
bronchiques, il n’y a pas pour l’instant de résultat publié
concernant les très médiatiques agents anti-angiogéniques.
Toutefois, il faut noter les résultats impressionnants observés
chez une patiente traitée par du TNP470 (inhibiteur de l’angio-
genèse) pour des métastases pulmonaires en lâcher de ballons
d’un carcinome épidermoïde du col utérin et qui demeure en
rémission complète 30 mois après le début du traitement (20).
Le TNP470 continue d’être en investigation. ■
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