Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale

dossier thématique
Cancer de la vessie
chez le sujet âgé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
3131
Chimiothérapie chez le sujet âgé
atteint d’une tumeur urothéliale
Chemotherapy to elderly people with urothelial carcinoma
G. Roubaud*, P. Beuzeboc**
* Institut Bergonié,
Bordeaux.
** Institut Curie, Paris.
Généralités
Avec le vieillissement de la population, le problème
de la prise en charge des tumeurs va devenir de
plus en plus crucial. La projection aux États-Unis de
l’incidence des cancers entre 2010 et 2030 prévoit
une augmentation de 67 % du nombre de cas chez
les sujets âgés de plus de 65 ans (1). Sommes-nous
préparés à prendre en charge de façon optimale cette
population en forte augmentation ? Les sujets âgés sont
sous-représentés dans les essais thérapeutiques et peu
d’études leur sont spécifi quement dédiées, comme le
montre très clairement l’analyse de L. Talarico et al., à
partir des données de 55 essais enregistrés ayant inclus
28 766 patients (2). Parmi celles que nous sommes en
droit de poser fi gurent celles-ci : faut-il traiter le cancer
de ces patients âgés ? Quels sont ceux qui vont mourir ?
En cas de traitement, lesquels sont vulnérables à des
toxicités ? Comment modifi er le traitement en fonction
de leur état organique, de leur statut fonctionnel, de
leur état cognitif, de leur situation sociale ? Comment
les changements physiologiques et les comorbidités
liés à l’âge aff ectent-ils les choix de chimiothérapie,
la toxicité et la réponse thérapeutique ?
De façon générale, peut-on prédire
latoxicité d’une chimiothérapie ?
A. Hurria et al. (3) ont publié un score prédictif de
toxicités de grades 3 à 5, fondé sur l’addition de points
attribués à diff érents facteurs cliniques, biologiques, et
variables gériatriques (tableau I, p. 32). La somme des
points attribués à chaque facteur pronostique permet
d’identifi er les patients âgés à bas risque (0 à 5 points :
30 %), à risque intermédiaire (6 à 9 points : 52 %) ou
à haut risque (10 à 19 points : 83 %) de toxicité de
grades 3 à 5 liée à la chimiothérapie (fi gure 1, p. 32).
De façon plus spécifi que, comment
déterminer une éligibilité au cisplatine ?
Une défi nition des patients “unfi t” à une chimio thérapie
à base de cisplatine a fait l’objet récemment d’un
consensus se fondant sur une revue de la littérature
Points forts
highlights
» Rares et hétérogènes sont les données dont nous disposons dans
la littérature sur les sujets âgés atteints d’une tumeur urothéliale.
» Le patient âgé peut être éligible à une chimiothérapie à base
de cisplatine.
» S’il ne l’est pas, l’alternative est : gemcitabine + carboplatine ou
gemcitabine seule.
» L’évaluation doit être faite au cas par cas, avec l’aide d’un
oncogériatre et d’outils d’évaluation gériatrique.
» Il est nécessaire de réaliser des essais prospectifs pour ce groupe
de patients en les stratifi ant selon des scores d’autonomie et de
comorbidités.
Mots-clés : Chimiothérapie – Tumeur urothéliale – Patient âgé –
Oncogériatrie – Non éligible pour le cisplatine.
We can only fi nd poor and heterogenous data related
to the elderly patient with urothelial carcinoma in the
litterature.
Elderly people could be fit for a cisplatin-based
chemotherapy.
For unfit patient, the alternative treatment will be:
gemcitabine + carboplatine or gemcitabine.
Individual evaluation is required, with geriatric
assessments.
Prospective trials are to be developed with elderly
patients stratifi ed according to geriatric scores.
Keywords: Chemotherapy – Bladder cancer – Elderly
people – Geriatry – Unfi t for cisplatin.

dossier thématique
Cancer de la vessie
chez le sujet âgé
Figure 1. Prévalence de la toxicité de grades 3 à 5 selon un score prédictif permettant de distinguer les
patients à faible risque, à risque intermédiaire et à haut risque.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
3232
100
80
60
40
20
0-3 4-5 8-96-7 12-1910-11
0
Score prédictif
Toxicités de grades3-5 (%)
Haut (83 %)
Intermédiaire (52 %)
Bas (30 %)
25 % 32 %
50 % 54 %
77 % 89 %
et les recommandations de 120 oncologues spécialisés
dans les tumeurs urologiques (4) :
✓OMS/ECOG PS 2 ;
✓clairance de la créatinine < 60 ml/mn ;
✓perte d’acuité auditive ≥ 2 (environ 25 db) ;
✓neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ;
✓ insuffisance cardiaque NYHA (New York Heart
Association) de classe III.
En revanche, l’âge seul n’est pas utilisé pour classer le
patient inéligible au cisplatine.
La fonction rénale diminue avec l’âge
et lacréatinine n’est pas une mesure
adéquate de la fonction rénale
La formule de Cockroft et Gault (CG) pour calculer
la clairance de la créatinine n’est pas validée chez
les patients âgés (5). Il faut utiliser la formule MDRD
(Modifi cation of the Diet in Renal Disease) [tableau II] (6).
Les pathologies cardiovasculaires
associées sont fréquentes
L’hypertension artérielle est la plus fréquente des
comorbidités dans la population âgée (prévalence
de 50 à 70 % à 65 ans). L’insuffisance cardiaque est
la cause d’hospitalisation la plus commune à 65 ans.
Il faut évaluer la fraction d’éjection, éviter les surcharges
hydro-sodées et assurer une surveillance étroite.
Le risque de neuropathie
Le risque de neuropathie est lié au cumul des doses
des sels de platine. Il s’aggrave dans 30 % des cas après
arrêt du traitement.
L’ototoxicité
L’ototoxicité est évaluée par un audiogramme (fi gure 2).
L’utilisation de facteurs de croissance
En ce qui concerne le risque médullaire, il existe des
recommandations internationales portant sur l’utili-
sation de facteurs de croissance.
Tableau I. Facteurs prédictifs de toxicité. Facteurs de risque pour des
toxicités de grades 3-5 (stratifi cation par points).
Facteurs
Scores
Catégories
Âge > 72 ans
2
Âge
Cancer génito-urinaire
2
Tumeur
Dose standard
2
Traitement
Polychimiothérapie
2
Hémoglobine
(homme < 11g/dl, femme < 10g/dl)
3
Biologie
Clairance de la créatinine < 34
3
Chutes dans les 6 mois
3
Variables
Perte auditive
2
Évaluation
Limité dans son périmètre
demarche à un bloc
2
Gériatrique
Assistance requise pour prise
desmédicaments
1
Diminution de l’activité sociale
1
Tableau II. Variation de la clairance de la créatinine à créatininémie iden-
tique en fonction de l’âge.
Âge
(ans)
Créatinine
(mg/l)
Clairance de la créatinine
(ml/mn)
40
14
79
50
14
71
60
14
63
70
14
55
80
14
47
90
14
39
100
14
32

Figure 2. Presbyacousie : perte de l’acuité auditive avec l’âge.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
3333
45
40
35
30
25
20
15
10
5
21-34 35-44 45-54 65-8455-64
0
Âge
Presbyacousie (%)
Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale
La chimiothérapie des cancers urothéliaux
des sujets âgés (tableau III)
Proposer une chimiothérapie à un patient atteint d’une
tumeur urothéliale reste souvent une décision délicate
pour 2 raisons.
✓ Les molécules administrées : la chimiothérapie
standard en péri-opératoire et en phase métastatique
(première ligne) reste une polychimiothérapie à base
de cisplatine qui nécessite un état général correct,
une bonne fonction cardiaque pour tolérer l’hyper-
hydratation de cette molécule et une bonne fonction
rénale.
✓ Le patient : la médiane d’âge au diagnostic des
tumeurs urothéliales est de 70 ans environ et touche
une population ayant des comorbidités cardio-
vasculaires dans le spectre des pathologies liées au
tabac (cardiopathie ischémique et/ou hypertensive,
néphropathie vasculaire). Lorsqu’un patient est consi-
déré unfi t, l’alternative est une polychimiothérapie à
base de carboplatine, moins effi cace notamment en
termes de survie (13), voire une monochimiothérapie
par gemcitabine. La réfl exion portant sur les patients
âgés (> 75 ans) recoupe souvent celle menée sur le cas
du patient unfi t.
La chimiothérapie
peut être proposée dans 2 situations :
péri-opératoire etmétastatique
La chimiothérapie péri-opératoire :
a-t-on des données exploitables en clinique ?
Les études randomisées n’ont pas établi de sous-
groupe chez les plus de 75 ans (voire n’ont pas inclus
de patients âgés) nous permettant de démontrer
le bénéfice d’un tel traitement dans les tumeurs
uro théliales à haut risque métastatique. Toutefois,
l’étude de H.B. Grossmann et al. (14) comparant la
chimiothérapie M-VAC (méthotrexate, vinblastine,
doxorubicine, cisplatine en néo-adjuvant) + cystec-
tomie à la cystectomie seule a retrouvé, dans le bras
M-VAC, une survie inférieure dans le sous-groupe des
plus de 65 ans comparativement à celle des moins
de 65 ans (61 mois versus 104 mois). L’étude du
MRC en phase néo-adjuvante a inclus environ 40 %
de patients de plus de 65 ans sans en dégager des
données précises (15).
La chimiothérapie en phase métastatique
A. Bamias et al. (8) se sont intéressés à la population
des plus de 75 ans sous l’angle des patients unfit
Tableau III. Résultats d’essais portant sur la chimiothérapie chez des patients atteints d’une tumeur urothéliale métastatique et étant âgés et/ou unfi t pour le cisplatine.
Essais
n (caractéristique
delapopulation)
Protocole
Taux
deréponse (%)
Médiane desurvie
(mois)
Toxicité
degrades3-4
Outil gériatrique
d’évaluation
N.Tanji etal. 2010 (7)
12 (>80 ans)
Gemcitabine+ cisplatine
40,5
14
Hématologique
Non
A. Bamias etal. 2004 (8)
56 (unfi t)
Gemcitabine+ carboplatine
36
7,2
16 à 28 %
2 décès toxiques
Non
A. Bamias etal. 2007 (9)
34 (unfi t)
Gemcitabine+ carboplatine
24
9,8
NR
Oui
B.Castagneto etal. 2004 (10)
25 (71-87 ans)
Gemcitabine
45,5
8
6 %
Oui
M.De Santis etal. 2012 (11)
238 (unfi t)
Gemcitabine+ carboplatine
M-CAVI
41,2
30,3
9,3
8,1
9,3 %
21,2 %
ND
S. Culine etal. 2011 (12)
44 (unfi t)
Gemcitabine
Non

dossier thématique
Cancer de la vessie
chez le sujet âgé
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
3434
pour le cisplatine. Une première étude de phase II
a testé l’effi cacité d’une chimiothérapie par gemci-
tabine 1 000 mg/m2 + carboplatine, ASC (aire sous
la courbe) 4, administrée tous les 21 jours, dans une
population (n = 56) défi nie par un Performance Status
(PS) supérieur ou égal à 2, et/ou un âge supérieur à
75 ans et/ou une clairance de la créatinine inférieure
à 50 ml/mn : la médiane de survie globale était de
7,2 mois, 2 décès toxiques ayant été constatés ;
les principales toxicités de grades 3-4 étaient l’anémie
(18 %), la thrombopénie (16 %) et la neutropénie
(27 %). Les auteurs de l’étude concluaient à un choix
raisonnable pour ce type de protocole. La même
équipe (9) a testé, dans une nouvelle phase II, l’asso-
ciation gemcitabine 1 250 mg/m2 + carboplatine,
ASC 2,5, tous les 15 jours (n = 38). Une évaluation
gériatrique était incluse pour les plus de 70 ans. L’étude
stratifi ait les patients en 3 groupes selon les scores
d’évaluation gériatrique ADL (Activity of Daily Living)
et IADL (Instrumental Activity of Daily Living) et le score
de comorbidités (groupe 1 : absence de dépendance
ou de comorbidité ; groupe 2 : dépendant sur le score
IADL, ou 1 ou 2 comorbidités ; groupe 3 : dépendant
sur le score ADL et au moins 2 comorbidités).
Une meilleure survie sans progression était retrouvée
dans les groupes 1 et 2 (6,9 mois) que dans le groupe 3
(1,9 mois). B. Castagneto et al. (10) ont testé, dans une
phase II, la gemcitabine en monochimiothérapie chez
25 patients âgés de 71 à 87 ans, non sélectionnés : le
taux de réponse était de 45,5 %, la médiane de survie
étant de 8 mois et 4 toxicités de grades 3-4 (1 digestive
et 3 neutropénies) ayant été constatées. Il n’y avait pas
de modifi cation du statut fonctionnel de la personne
âgée. À l’inverse, N. Tanji et al. (7) ont évalué la faisa-
bilité d’une association par gemcitabine + cisplatine
chez 12 patients de plus de 80 ans ; les résultats sont
comparables avec ceux des patients de moins de
75 ans, la médiane de survie étant de 14 mois et le taux
de réponse objective supérieur à 40 %. Les toxicités
de grades 3-4 étaient seulement hématologiques et
il n’a pas été rapporté de décès toxique.
M. de Santis et al. (11) viennent de publier les résultats
de la première étude randomisée de phase II/III de
l’EORTC comparant 2 combinaisons de chimio thérapie
à base de carboplatine chez 238 patients métasta-
tiques unfi t au cisplatine. Il n’a pas été retrouvé de
diff érence signifi cative en termes de médiane de survie
globale entre l’association gemcitabine, carboplatine
(9,3 mois) et le M-CAVI (méthotrexate, carboplatine,
vinblastine ; 8,1 mois) [p = 0,64]. L’incidence des
toxicités aiguës sévères était plus importante avec
le M-CAVI.
L’oxaliplatine a-t-il une place ?
L’étude V01 du GETUG (12), comparant la gemcitabine
seule au GEMOX (gemcitabine, oxaliplatine) chez des
patients unfi t, a été arrêtée après 44 patients : le GEMOX
n’avait pas atteint l’objectif fixé de 7 réponses à la
première étape du protocole (plan de Fleming). L’âge
moyen était de 76 ans.
Discussion
Les données de la littérature concernant les personnes
âgées restent peu concluantes sur l’indication péri-
opératoire et se confondent avec celles des patients
unfi t pour l’indication métastatique. Cependant, l’âge
seul ne suffi t pas à défi nir un patient unfi t au cisplatine
et il est important en pratique de traiter à leur juste
mesure ces sujets non nécessairement fragiles. Il nous
faut donc considérer chaque personne âgée sous l’angle
d’une évaluation oncogériatrique en ayant recours
à des outils effi caces standardisés. Cette évaluation
permet de faire la part entre l’âge et les comorbi-
dités, inconstamment associés. Car l’âge n’est ni un
facteur pronostique de survie ni un facteur prédictif de
réponse à une chimiothérapie dans les études portant
sur les tumeurs urothéliales, tout âge confondu. Plus
précisément, dans le sous-groupe de patients de plus
de 75 ans, C. Bolenz et al. (16) ont montré de manière
rétrospective (n = 206), que l’état général (indice de
Karnofsky, PS < 80 %, p = 0,001), le diagnostic à un
stade plus avancé du carcinome urothélial (p = 0,019)
et un score de comorbidités (score de Charlson) plus
élevé (p = 0,007) constituaient 3 facteurs pronostiques
indépendants de survie.
L’analyse en sous-groupes, voire la stratifi cation de
grandes études randomisées pour une population
d’au moins 75 ans, nous permettraient de disposer
de données plus robustes. À l’image de la patho-
logie prostatique, il pourrait se construire des essais
prospectifs posant clairement la question des modalités
de la chimiothérapie chez les plus de 75 ans en
défi nissant l’objectif principal le plus approprié (survie
globale, survie spécifi que, survie sans progression ou
qualité de vie avec autonomie ?) et en stratifi ant selon
des scores d’évaluation gériatrique comme l’a instauré
en 2004 l’étude de A. Bamias (8). ■

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
33
Chimiothérapie chez le sujet âgé atteint d’une tumeur urothéliale
1. Smith BD, Smith GL, Hurria A, Hortobagyi GN, Buchholz TA.
Future of cancer incidence in the United States: burdens upon
an aging, changing nation. J Clin Oncol 2009;27(17):2758-65.
2. Talarico L, Chen G, Pazdur R. Enrollment of elderly patients
in clinical trials for cancer drug registration: a 7-year experience
by the US Food and Drug Administration. J Clin Oncol 2004;
22(22):4626-31.
3. Hurria A, Togawa K, Mohile SG et al. Predicting chemo-
therapy toxicity in older adults with cancer: a prospective
multicenter study. J Clin Oncol 2011;29(25):3457-65.
4. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J et al. Treatment of
patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin-
based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;29(17):2432-8.
5. Launay-Vacher V, Zimner-Rapuch S, Moranne O. How to
evaluate renal function in cancer patients. Bull Cancer 2012.
[Epub ahead of print]
6. Launay-Vacher V, Zimner-Rapuch S, Amet S, Janus N,
Deray G. [aMDRD formula is the method of choice for estimating
the glomerular filtration rate, even in the “very old”: comment
on the article by Andro et al.]. Rev Med Interne 2011;32(6):
391-2.
7. Tanji N, Fukumoto T, Miura N et al. Combined chemo therapy
with gemcitabine and cisplatin for metastatic urothelial carci-
nomas in patients 80 years of age and over. Anticancer Res
2010;30(9):3839-43.
8. Bamias A, Linardou H, Aravantinos G et al. Gemcitabine
and carboplatin combination as first-line treatment in elderly
patients and those unfit for cisplatin-based chemotherapy with
advanced bladder carcinoma: phase II study of the Hellenic
Co-operative Oncology Group. Urology 2004;64(3):479-84.
9. Bamias A, Lainakis G, Kastritis E et al. Biweekly carboplatin/
gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer who
are unfit for cisplatin-based chemotherapy: report of efficacy,
quality of life and geriatric assessment. Oncology 2007;73(5-6):
290-7.
10. Castagneto B, Zai S, Marenco D et al. Single-agent gemci-
tabine in previously untreated elderly patients with advanced
bladder carcinoma: response to treatment and correlation
with the comprehensive geriatric assessment. Oncology 2004;
67(1):27-32.
11. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III
trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/
carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial
cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC
study 30986. J Clin Oncol 2012;30(2):191-9.
12. Culine S, Fléchon A, Guillot A et al. Gemcitabine or gemci-
tabine plus oxaliplatin in the first-line treatment of patients
with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium
unfit for cisplatin-based chemotherapy: a randomized phase 2
study of the French Genitourinary Tumor Group (GETUG V01).
Eur Urol 2011;60(6):1251-7.
13. Dogliotti L, Cartenì G, Siena S et al. Gemcitabine plus
cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin as first-line
chemotherapy in advanced transitional cell carcinoma of
the urothelium: results of a randomized phase 2 trial. Eur Urol
2007;52(1):134-41.
14. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al . Neoadjuvant
chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy
alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;
349(9):859-66.
15. Mead GM, Russell M, Clark P et al. A randomized trial
comparing methotrexate and vinblastine (MV) with cisplatin,
methotrexate and vinblastine (CMV) in advanced transi-
tional cell carcinoma: results and a report on prognostic
factors in a Medical Research Council study. MRC Advanced
Bladder Cancer Working Party. Br J Cancer 1998;78(8):
1067-75.
16. Bolenz C, Ho R, Nuss GR et al. Management of elderly
patients with urothelial carcinoma of the bladder: guideline
concordance and predictors of overall survival. BJU Int 2010;
106(9):1324-9.
Références (suite de la p. 34)