L Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules avancés

388 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
Prise en charge actuelle
des cancers bronchiques
non à petites cellules avancés
en première ligne
Actual first-line management of advanced non-small-cell
lung cancer
P. Tomasini*, L. Greillier*, F. Barlesi*
* Service d’oncologie multidiscipli-
naire & innovations thérapeutiques
– Inserm U911 CRO2, université de la
Méditerranée – Assistance Publique
Hôpitaux de Marseille.
L
a prise en charge actuelle des cancers bron-
chiques non à petites cellules (CBNPC) de
stade IV devient plus complexe au fur et à
mesure que nos connaissances sur les bases biolo-
giques de cette maladie progressent et que les
médicaments ciblant ces anomalies démontrent
leur efficacité et obtiennent une autorisation de
mise sur le marché (AMM).
S’il est clair que des progrès ont été effectués en
termes d’efficacité concernant la prise en charge
de ces malades, ils restent insuffisants et justifient
que la meilleure prise en charge actuelle soit d’abord
l’inclusion dans un essai clinique.
Dans les autres cas, c’est une réflexion séquen-
tielle qui peut guider la prise en charge actuelle
des CBNPC avec d’abord la recherche de l’existence
d’un biomarqueur prédictif de l’efficacité d’une
thérapie ciblée, puis, en son absence, celle d’une
indication à la combinaison chimiothérapie-béva-
cizumab, et enfin, celle d’éléments permettant de
sélectionner la meilleure combinaison de chimio-
thérapie exclusive.
Stratégies individualisées
sur un biomarqueur
Les concepts de “cible” et de “thérapie ciblée” ont
été introduits en cancérologie afin de comprendre
l’onco genèse et d’avoir une action thérapeutique
directe sur son ensemble et non plus uniquement sur
la prolifération tumorale, cible des chimio thérapies
standards.
Le concept de “biomarqueur” a été introduit afin de
guider le diagnostic mais surtout afin d’individualiser
la prise en charge thérapeutique des patients atteints
de CBNPC. Un biomarqueur est une anomalie quali-
tative ou quantitative caractéristique d’un cancer ou
de certaines de ses propriétés, anomalie détectée
par des examens de biologie. Un marqueur prédictif
permet de prévoir la réponse à certains traitements
et ainsi de ne proposer ce traitement qu’aux patients
qui en tireront le plus de bénéfice. L’EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor) est actuellement le seul
biomarqueur validé pour guider la stratégie théra-
peutique des patients atteints d’un CBNPC de
stade IV.
L’existence de mutations oncogéniques de l’EGFR a
été découverte en 2004. Celles-ci sont alors appa-
rues comme un nouveau facteur prédictif de réponse
aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK de
l’EGFR) [1]. Le gène de l’EGFR est surexprimé dans
60 % des CBNPC et il est muté dans environ 12 %
de ces cancers. Les principales mutations rencon-
trées (dans près de 90 % des cas) sont la délétion
de l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R de
l’exon 21. Ces mutations activent la voie de signa-
lisation de l’EGFR et favorisent ainsi la prolifération
tumorale et la résistance à l’apoptose médiées par
l’EGFR (2). Ces mutations sont plus fréquemment
rencontrées chez les femmes, les Asiatiques, les
non-fumeurs, ainsi qu’en cas d’adénocarcinome (3).

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 389
Points forts
»La prise en charge des CBNPC avancés est de plus en plus complexe.
» Il est nécessaire d’individualiser au maximum la stratégie thérapeutique en recherchant la présence
d’un biomarqueur prédictif de l’efficacité d’une thérapie ciblée (mutation de l’EGFR) ou l’indication d’un
traitement par bévacizumab.
»Il faut sélectionner la meilleure combinaison de chimiothérapie en fonction de l’âge, de l’état général
et de l’examen anatomopathologique.
»Les stratégies de maintenance sont maintenant validées.
Mots-clés
Cancer bronchique
non à petites cellules
Première ligne
Biomarqueur
Biopathologie
Highlights
» The management of
advanced non-small-cell lung
cancer is more and more
complex.
» Individualisation of the
therapeutic strategy by the way
of a predictive biomarker (EGFR
mutation) or the indication of
bevacizumab is necessary.
» Selection of the best asso-
ciation of chemotherapy on the
basis of age, performans status
and pathological exams.
» Maintenance strategies are
validated.
Keywords
Non-small-cell lung cancer
First-line therapy
Biomarker
Biopathology
Deux thérapies ciblées anti-EGFR ont reçu l’AMM
dans le traitement du CBNPC de stade IV. Il s’agit
de deux ITK de l’EGFR : le géfitinib et l’erlotinib. En
première ligne de traitement des CBNPC, ces deux
molécules ont d’abord été évaluées en association
avec la chimiothérapie. L’étude TRIBUTE (Tarceva®
Responses in conjunction with paclitaxel and carbo-
platin) est un essai de phase III comparant une
chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel seule
ou en association avec de l’erlotinib à la posologie
de 150 mg/j chez des patients atteints de CBNPC
de stade IV, quel que soit le statut mutationnel de
l’EGFR. Elle n’a montré aucune différence statisti-
quement significative entre les deux bras en termes
de survie globale (SG) ou de temps jusqu’à progres-
sion. En revanche, il semblait y avoir un bénéfice
dans le bras recevant l’erlotinib chez les patients
présentant une mutation de l’EGFR (4). De même,
l’étude INTACT (Iressa® NSCLC Trial Assessing Combi-
nation Treatment) n’a pas démontré de différences
en termes de SG ou de temps jusqu’à progression
entre une chimiothérapie de type carboplatine et
paclitaxel seule et cette chimiothérapie associée à
du géfitinib à la posologie de 500 ou 250 mg/j (5).
Le géfitinib a également été étudié en monothérapie
en comparaison d’une chimiothérapie standard de
première ligne. Ainsi, l’étude IPASS (Iressa® for Pan
ASian Study) a démontré une supériorité, en termes
de survie sans progression (SSP), du géfitinib sur
une chimiothérapie de type carboplatine + pacli-
taxel chez les patients ayant une mutation de
l’EGFR [HR = 0,48 ; IC
95
: 0,36-0,64 ; p < 0,0001].
En revanche, chez ceux n’ayant pas de mutation
de l’EGFR, la chimiothérapie est supérieure au
géfitinib en termes de SSP (HR = 2,85 ; IC
95
: 2,05-
3,98 ; p < 0,0001). Cette étude a également mis en
évidence le fait que les critères cliniques fréquem-
ment associés aux mutations de l’EGFR ne sont pas
suffisants pour guider la stratégie thérapeutique et
que le bénéfice à un ITK de l’EGFR en première ligne
est limité aux cas présentant une mutation activa-
trice (6). Ces données ont été confirmées par d’autres
études de phase III comparant le géfitinib à une
chimiothérapie de type cisplatine + docétaxel (7).
À la suite de ces études, la stratégie thérapeutique
de première ligne du CBNPC de stade IV doit être
guidée par la recherche de mutation de l’EGFR. Les
patients ayant une mutation activatrice doivent
recevoir un ITK de l’EGFR. Le seul disposant, à
l’heure actuelle, de l’AMM en première ligne dans
le CBNPC est le géfitinib. En revanche, les patients
non mutés doivent bénéficier d’une chimiothérapie
standard.
Au sujet de la recherche de biomarqueurs, l’Institut
national du cancer (INCa) a élaboré de nouvelles
recommandations, qui sont entrées en vigueur en
janvier 2011. Il est ainsi recommandé de rechercher
l’existence des mutations activatrices de l’EGFR,
de la mutation T790M de l’EGFR, de mutations
des gènes KRAS, BRAF, HER2, PI3KCA et de la
translocation EML4-AKT chez tous les patients
ayant un adénocarcinome bronchique. En effet,
E.L. Kwak et al. ont étudié l’inhibition de ALK par
le crizotinib dans une population de patients
atteints de CBNPC et présentant une translocation
EML4-ALK. Le taux de réponse objective après en
moyenne 6 mois de traitement était de 57 % (8).
Le crizotinib pourrait donc constituer la prochaine
thérapie bioguidée.
Stratégies individualisées
sur une base biopathologique
Deux stratégies thérapeutiques sont actuellement
limitées aux CBNPC de type non épidermoïde : la
combinaison d’un doublet de platine avec le bévaci-
zumab et l’utilisation en combinaison ou en mono-
thérapie du pémétrexed.
Un seul traitement antiangiogénique a actuellement
une AMM en oncologie thoracique : le bévacizumab.
Cinq études de phase II/III ont démontré l’effica-
cité de cet anticorps monoclonal chez des patients
traités pour un CBNPC de stade IV en première
ligne, en association avec un doublet de chimio-
thérapie à base de sels de platine (9-14). Un excès
de toxicité, attribué au caractère épidermoïde de la
tumeur, dans la première étude de phase II (13) a
conduit à l’exclusion de ce type tumoral de la suite
du développement du bévacizumab. C’est l’étude
de A. Sandler et al. (9) qui a ensuite montré une
augmentation de la SSP (HR = 0,66 ; IC95 : 0,57-0,77 ;
p < 0,001) et de la SG en faveur de la combinaison
chimiothérapie + bévacizumab. Cette étude était une

390 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011
Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules
avancés en première ligne
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
phase III ouverte, contrairement à l’essai de phase III,
AVAiL (AVAstin® in Lung cancer), qui était randomisé
versus placebo. Ce dernier a comparé l’efficacité
d’une chimiothérapie par cisplatine (80 mg/ m²) +
gemcitabine (1 250 mg/ m²) avec le même doublet
en association au bévacizumab (7,5 mg/kg ou
15 mg/ kg) [10, 11], mettant en évidence une diffé-
rence significative de SSP entre les bras expérimen-
taux et le bras témoin (respectivement, HR = 0,75 ;
p = 0,0003 et HR = 0,85 ; p = 0,0456). L’étude n’a
pas retrouvé de différence significative en termes de
SG. La méta-analyse de J. Soria et al. (15), présentée
à l’ESMO en octobre 2010, témoigne d’un bénéfice
du bévacizumab en première ligne en association
avec un doublet à base de sels de platine sur la SG
(HR = 0,89 ; IC
95
: 0,80-0,99 ; p = 0,03) et sur la SSP
(HR = 0,72 ; IC
95
: 0,66-0,79 ; p < 0,001). Des études
de phase II ont montré que l’association bévaci-
zumab + sels de platine avec une autre molécule de
troisième génération, en particulier le pémétrexed,
pouvait être une alternative aux schémas précédem-
ment décrits (12, 14).
Dans les études de phase II/III précédemment
citées (9-14), le bévacizumab était poursuivi en
monothérapie à l’issue des six cycles de chimio-
thérapie chez les patients répondeurs ou stables,
tel un traitement de maintenance. C’est donc ce
schéma, en l’absence de comparaison spécifique,
qu’il est recommandé d’utiliser en pratique courante.
En 2008, G.V. Scagliotti et al. ont rapporté les résul-
tats d’un essai comparant cisplatine + gemcitabine
versus cisplatine + pémétrexed en première ligne de
traitement des CBNPC de stade IIIB/IV (16). Sans
mettre en évidence de différence d’efficacité entre
ces deux traitements sur la population globale,
l’analyse de l’efficacité dans le sous-groupe des
CBNPC non épidermoïdes démontre un avantage
significatif en faveur de l’association cisplatine +
pémétrexed (médiane de SG : 11,8 versus 10,4 mois ;
HR = 0,81 ; IC
95
: 0,70-0,94 ; p = 0,005). Malgré
plusieurs critiques méthodologiques (absence de
relecture centralisée de l’histologie, présence de
30 % de diagnostic cytologique, etc.) et des ques-
tions non résolues (absence d’amélioration statis-
tiquement significative de la SSP pour les malades
ayant un CBNPC non épidermoïde recevant cispla-
tine + pémétrexed [HR = 0,90 ; IC
95
: 0,79-1,02 ;
p = ns] ; impact réel du niveau d’expression de la
thymidylate synthase sur l’efficacité des traitements,
etc.), l’existence d’un test d’interaction traitement/
histologie statistiquement significatif (p = 0,001)
plaide en faveur de la réalité clinique de la supériorité
d’efficacité de l’association cisplatine + pémétrexed
pour les carcinomes non épidermoïdes. Des travaux
sont en cours pour étayer le rationnel biologique de
cette supériorité. En conséquence, le pémétrexed est
devenu la première molécule de chimiothérapie dans
les CBNPC dont l’AMM a été restreinte aux CBNPC
non épidermoïdes, en première et en deuxième ligne.
Stratégies non individualisées
La sélection biologique ou histologique n’étant
pas toujours possible, ou en l’absence d’élément
d’orientation, plusieurs travaux ont tenté d’évaluer,
en termes d’efficacité, la meilleure combinaison de
chimiothérapie pour le traitement des CBNPC de
stade avancé.
Tout d’abord, la méta-analyse réalisée par J.L. Pujol
et al. (17) indique clairement une supériorité des
doublets à base de sel de platine comparative-
ment aux doublets sans sel de platine (OR pour
le risque de décès à 1 an = 0,88 ; IC95 : 0,78-0,99 ;
p = 0,044). Concernant le choix du sel de platine, la
méta-analyse CISCA (CISplatin versus CArboplatin),
conduite sur données individuelles, est en faveur
d’une infériorité du carboplatine sur le cisplatine,
avec un HR pour la mortalité à 1,11 (IC95 : 1,01-1,21)
dans le sous-groupe des patients traités par l’asso-
ciation d’un sel de platine et d’une molécule de
troisième génération (18).
Si le sel de platine reste aujourd’hui le pivot du trai-
tement médical des CBNPC de stade avancé, le choix
de la molécule de chimiothérapie associée a-t-il un
impact sur l’efficacité chez des patients non sélec-
tionnés biologiquement ou histologiquement ? Une
méta-analyse récente est en faveur d’une supériorité
des molécules de troisième génération (paclitaxel,
docétaxel, gemcitabine, vinorelbine et irinotécan)
sur celles de deuxième génération (19). Dans une
étude randomisée de phase III, J.H. Schiller et al. (20)
ont comparé, chez plus de 1 200 patients, quatre
doublets de chimiothérapie : cisplatine + paclitaxel,
cisplatine + gemcitabine, cisplatine + docétaxel
et carboplatine + paclitaxel. Aucun de ces quatre
bras n’a paru supérieur aux autres, que ce soit en
termes de taux de réponse ou de SG. Dans une méta-
analyse, T. Le Chevalier et al. (21) ont évalué l’effi-
cacité de l’association sel de platine + gemcitabine,
par rapport à celle d’autres doublets à base de sel
de platine. Dans ce travail, la gemcitabine n’appa-
raît pas comme significativement supérieure aux
autres molécules de troisième génération (HR pour la
SG = 0,93 ; IC
95
: 0,86-1,01). Des résultats similaires
ont été récemment rapportés dans une méta-analyse

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2011 | 391
chinoise, où les taux de réponse et de survie obtenus
à un an avec la gemcitabine et la vinorelbine étaient
statistiquement comparables (22). En revanche, la
méta-analyse de J.Y. Douillard et al. (23), comparant
l’efficacité du docétaxel à celle des vinca-alcaloïdes
(vinorelbine et vindésine), suggère une supériorité
du docétaxel, le HR pour la SG, notamment, étant
à 0,87 (IC
95
: 0,79-0,96) dans le sous-groupe des
patients traités par un doublet à base de sel de
platine. Au bout du compte, les données actuelles
ne permettent pas de définir avec une certitude
absolue la molécule de troisième génération la plus
efficace en association avec le cisplatine, au sein de
la population hétérogène des CBNPC de stade IV ; et
dans tous les cas, c’est sur la base d’une évaluation
individuelle du profil de tolérance (mode d’admi-
nistration, comorbidités, etc.) que le choix sera fait.
Stratégies de maintenance
P. Fidias et al. (24) ont conduit une revue de la littéra-
ture anglaise de 1999 à 2010 sur la poursuite des trai-
tements oncologiques chez les patients atteints de
CBNPC de stade IV après quatre cycles d’un doublet
de chimiothérapie à base de sel de platine. Celle-ci
met en évidence l’absence de bénéfice en termes de
SSP et de taux de réponse en cas de poursuite de
la chimiothérapie de première ligne au-delà de six
cycles, cette stratégie se soldant par des toxicités
excessives. En revanche, la poursuite du paclitaxel
après une chimiothérapie en contenant et celle de la
gemcitabine après une chimiothérapie en contenant
semblent efficaces en termes de réponse tumorale
et SSP (p < 0,001), sans majoration de la toxicité ou
altération de la qualité de vie. Par ailleurs, la main-
tenance avec l’anticorps monoclonal bévacizumab
est recommandée sur la base d’essais cliniques de
phase III, en l’absence de données randomisées.
En ce qui concerne les thérapies de maintenance
avec des molécules différentes de celles utilisées en
première ligne, le pémétrexed a prouvé son efficacité
en termes de SSP (HR = 0,50) et de SG (HR = 0,79)
dans une étude de phase III versus placebo (25).
De même, l’étude SATURN (SequentiAl Tarceva in
UnResectable NSCLC) a prouvé l’efficacité d’un trai-
tement de maintenance par erlotinib versus placebo
chez les patients ayant une maladie contrôlée après
quatre cycles de chimiothérapie standard, quel que
soit le statut mutationnel de l’EGFR, la SSP étant
toutefois plus élevée chez les patients présentant
une mutation de l’EGFR (p < 0,001) [26].
avec le soutien
institutionnel de
Amsterdam,
3-7 juillet 2011
Recevez en direct
les temps forts
du congrès
Pour en savoir plus:
www.edimark.fr
Un lien hypertexte
vous permettra
d’accéder
au compte-rendu
des grands thèmes
abordés, édito,
interviews, brèves.
Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité
du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication
qui sont garants de l’objectivité de cette publication.
“Attention, ceci est un compte-rendu de congrès dont l’objectif est de fournir
des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées
sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’autorisation
de mise sur le marché de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits
de santé (Afssaps) et ne doivent donc pas être mises en pratique.”
Site réservé aux professionnels de la santé
14th World Conference on Lung Cancer
WCLC

Prise en charge actuelle des cancers bronchiques non à petites cellules
avancés en première ligne
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers du poumon
1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell
2000; 100(1):57-70.
2. Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene
mutations are common in lung cancers from “never smokers”
and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib
and erlotinib. Proc Natl Acad Sci 2004; 101(36):13306-11.
3. Riely GJ, Pao W, Pham D et al. Clinical course of patients
with non-small cell lung cancer and epidermal growth
factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated
with gefitinib or erlotinib. J Clin Res 2006;12(3 Pt 1):839-44.
4. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: a phase
III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with
carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-
small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23(25):5892-9.
5. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in
combination with paclitaxel and carboplatin in advanced
non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2.
J Clin Oncol 2004;22(5):785-94.
6. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carbo-
platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J
Med 2009;361(10):947-57.
7. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus
cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung
cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor
receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3
trial. Lancet Oncol 2010;11(2):121-8.
8. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma
kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2010;363(18):1693-703.
9. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin
alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2006;355(24):2542-50.
10. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Overall survival
with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo
as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung
cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL).
Ann Oncol 2010;21(9):1804-9.
11. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of
cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevaci-
zumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-
cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-34.
12. Patel JD, Hensing TA, Rademaker A et al. Phase II study of
pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with main-
tenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy
for nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2009;27(20):3284-9.
13. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF et al.
Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus
carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel
alone in previously untreated locally advanced or metas-
tatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(11):
2184-91.
14. William WN Jr, Kies MS, Fossella FV et al. Phase 2 study
of carboplatin, docetaxel, and bevacizumab as frontline
treatment for advanced non-small-cell lung cancer. Cancer
2010;116(10):2401-8.
15. Soria J, Mauguen A, Reck M, Sandler A et al. Meta-
analysis of randomized phase II/III trials adding bevacizumab
to platin-based chemotherapy as 1st line treatment in
patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
ESMO 2010: abstr. 437P.
16. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III
study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin
plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with
advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2008;26(21):3543-51.
17. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP. Should chemotherapy
combinations for advanced non-small-cell lung cancer be
platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized
trials. Lung Cancer 2006;51(3):335-45.
18. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin-versus
carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment
of advanced non-small-cell lung cancer: an individual
patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99(11):
847-57.
19. Baggstrom MQ, Stinchcombe TE, Fried DB, Poole C,
Hensing TA, Socinski MA. Third-generation chemotherapy
agents in the treatment of advanced non-small-cell lung
cancer: a meta-analysis. J Thorac Oncol 2007;2(9):845-53.
20. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of
four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2):92-8.
21. Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R et al. Efficacy of
gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with
other platinum containing regimens in advanced non-small-
cell lung cancer: a meta-analysis of survival outcomes. Lung
Cancer 2005;47(1):69-80.
22. Gao G, Jiang J, Liang X et al. A meta-analysis of platinum
plus gemcitabine or vinorelbine in the treatment of advanced
non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2009;65(3):
339-44.
23. Douillard JY, Laporte S, Fossella F et al. Comparison of
docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the
first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer:
a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac
Oncol 2007;2(10):939-46.
24. Fidias P, Novello S. Strategies for prolonged therapy in
patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2010;28(34):5116-23.
25. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance
pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus
best supportive care for non-small-cell lung cancer: a
randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;
374(9699):1432-40.
26. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as
maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled
phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11(6):521-9.
27. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S et al. American Society
of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update
on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.
28. Quoix EA, Oster J, Westeel V et al. Weekly paclitaxel
combined with monthly carboplatin versus single-agent
therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized
phase III study in advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC). ASCO 2010: abstr. 2.
29. Moro-Sibilot D, Pluquet E, Zalcman G et al. Quel
traitement pour un patient de PS-2/3 ayant un cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV ?
[What treatment for a patient of PS 2-3 with stage IV non-
small cell lung cancer?] Rev Mal Respir 2007;24(8 Pt 2):
6S120-4.
Références bibliographiques
Stratégies pour les sujets âgés
et les malades de PS ≥ 2
Les recommandations de 2009 de l’ASCO concer-
nant le traitement des sujets âgés de plus de 70 ans
ayant un CBNPC localement avancé non opérable
ou de stade IV préconisent une monothérapie (27).
Elles font suite à la publication d’un essai positif
de 1999 comparant la vinorelbine au placebo et de
deux autres essais comparant l’association gemcita-
bine + vinorebine à la vinorelbine ou la gemcitabine
seules. Compte tenu des indications données par
des analyses en sous-groupes d’essais de phase II
non dédiés aux personnes âgées, l’Intergroupe
francophone de cancérologie thoracique (IFCT) a
mené une étude comparant une monothérapie par
vinorelbine ou gemcitabine à une bithérapie par
carboplatine ASC 6 (J1 = J29) et paclitaxel hebdo-
madaire à la posologie de 90 mg/m² à J1, J8 et J15
chez 451 patients âgés de plus de 70 ans (28). Le
traitement de deuxième ligne était l’erlotinib dans
les deux bras. Les résultats ont montré une amélio-
ration de la SSP (6,1 versus 2,8 mois), de la médiane
de survie (10,3 versus 6,2 mois) et de la survie à 1 an
(44,5 versus 24,5 %) avec le doublet.
D. Moro-Sibilot et al. (29) ont publié une revue
de la littérature sur la prise en charge des patients
avec un performance status (PS) évalué à 2 ou 3. Les
études comparant une monothérapie à un doublet
de chimiothérapie sont discordantes, suggérant
ainsi l’indication d’une bithérapie adaptée. La place
des bithérapies sans sel de platine doit encore être
précisée. Par ailleurs, plusieurs études ont démontré
la supériorité, en termes de survie et de taux de
réponse, d’une monothérapie sur des soins de
support seuls chez les patients avec un PS à 2.
Aucune étude n’a évalué la chimiothérapie chez les
patients ayant un PS à 3. L’intérêt des ITK de l’EGFR
a été démontré dans cette indication en deuxième et
troisième lignes non seulement en termes d’efficacité
mais aussi de tolérance. Ils ont aussi été évalués en
première ligne en comparaison d’une chimiothérapie
de type carboplatine + paclitaxel dans des études
de phase II. Là encore, les résultats sont discordants
et ces études comportent des biais de sélection des
patients ne permettant pas de tirer de conclusion. ■
Information communiquée en collaboration avec
Actuellement, le contrôle de la maladie cancéreuse permet de vivre de
nombreuses années avec des métastases osseuses, mais leurs compli-
cations altèrent lourdement la qualité de vie des patients. Prévenir ces
complications osseuses est devenu un enjeu important en cancérologie.
Explications avec le Dr Mario di Palma (Institut Gustave Roussy).
Les progrès thérapeutiques importants, notamment médicamenteux, ces dernières années, ont
amélioré le pronostic du cancer y compris à un stade métastatique. Chez de nombreux patients,
les métastases osseuses peuvent aujourd’hui être considérées comme une situation « chronique ».
Par exemple pour les cancers du sein ou de la prostate, les médianes de survies depuis le
diagnostic d’une métastase osseuse se mesurent souvent en années.
Métastases osseuses :
prévenir leurs complications pour
préserver la qualité de vie des patients
1) Coleman RE. 2006. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res, 12 : 6243s–9s.
2) Cleeland CS, et al. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Eng J Med. 1994 ; 330 : 592-596.
3) Janjan N. Bone metastases : Approaches to management. Semin Oncol. 2001 ; 28 : 28-34.
4) Kohno N et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications with placebo in Japanese women with bone metastases from
breast cancer : a randomized placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2005 ; 23 : 3314-21.
5) Saad F. et al. Long term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory
prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004 ; 96 (11) : 879-82.
Les métastases osseuses sont-elles
fréquentes ?
Dr Mario Di Palma - Oui, les métastases osseuses sont de
plus en plus fréquentes. Ce phénomène est en partie lié à
l’efficacité des traitements du cancer qui permettent aux
malades de vivre plus longtemps. Les métastases osseuses
concernent jusqu’à 70 % des cancers du sein et des cancers
de la prostate, 60 % des cancers de la thyroïde, 30 à 40 % des
cancers du poumon et 20 à 25 % des cancers du rein (1).
Quelles sont les conséquences des
complications des métastases osseuses ?
Dr Mario Di Palma - Si les métastases osseuses - conden-
santes ou ostéolytiques - ne mettent pas directement la vie en
danger, ou rarement, leurs complications en revanche peuvent
altérer lourdement la qualité de vie des patients.
Comment cela se traduit-il ?
Dr Mario Di Palma - La douleur est la conséquence la plus
fréquente des métastases osseuses. Elle en est parfois le
symptôme révélateur et empêche les malades de mener une
vie satisfaisante (2,3). D’autres événements sont imputables aux
métastases osseuses comme des fractures pathologiques, des
compressions médullaires, des hypercalcémies. Ces événe-
ments osseux peuvent nécessiter une intervention chirurgicale,
une radiothérapie et sont souvent à l’origine d’hospitalisations
itératives.
L’incidence de ces complications osseuses est élevée, variant
de 1,5 événements/an pour le cancer de la prostate, 2,7/an pour
le cancer du poumon à 4 événements par an pour le cancer du
sein (4,5), avec en moyenne une complication tous les 3 à 6 mois.
Selon vous, l’enjeu de la prévention des
complications des métastases osseuses
est devenu primordial ?
Dr Mario Di Palma - Oui, c’est un enjeu essentiel. A côté du
contrôle du cancer, la prise en charge des métastases osseuses
pour le maintien de la qualité de vie est un objectif majeur. Le but
est à la fois de retarder la survenue de ces complications et d’en
limiter la gravité. A plus long terme l’enjeu consistera à essayer
de prévenir l’apparition de ces métastases.
Dispose-t-on de traitements préventifs
des complications des métastases
osseuses ?
Dr Mario Di Palma - Actuellement, il n’existe pas de moyen
pour prédire la survenue de métastases osseuses. En dehors
des anticancéreux, les traitements sont symptomatiques.
La radiothérapie est utilisée pour contrôler localement la
maladie et pour son effet antalgique. La chirurgie permet d’éviter
la survenue de fracture, de lever une compression médullaire
ou de traiter une fracture constituée. La cimentoplastie permet
de « consolider » une lésion osseuse ostéolytique. Sur le plan
médicamenteux, la douleur nécessite souvent le recours aux
opioïdes. Les biphosphonates sont le traitement de référence
actuel pour retarder les complications osseuses des métas-
tases. La prochaine étape consistera à disposer de molécules
qui permettraient de retarder leur apparition. Parmi les molécules
à l’étude, un anticorps monoclonal humain bloquant spécifique-
ment l’activité ostéoclastique, a obtenu des résultats cliniques
prometteurs tant sur le délai d’apparition des complications que
sur l’installation des métastases dans l’os.
NP-O-DE110144 JUIN 2011
publireportage 1 A4.indd 1 31/05/11 10:48