L Traitement hormonal substitutif après hystérectomie : nouvelles données et aspects pratiques

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es publications en juillet 2002 puis en août 2003 de
deux grandes études, l’une américaine, la Women’s
Health Initiative (WHI) (1) et l’autre britannique, la
Million Women Study (MWS) (2), ont remis en question le
rapport bénéfices/risques favorable du traitement hormonal
substitutif (THS). À la suite de ces publications, l’Emea,
agence européenne du médicament, et l’Afssaps ont émis, le
3 décembre 2003, de nouvelles recommandations encadrant et
restreignant l’emploi du THS (3, 4). Ces nouvelles recomman-
dations s’appliquent à toutes les formes de THS ; cependant, il
a été publié depuis un certain nombre de données nouvelles
concernant les THS par estrogènes seuls chez la femme hysté-
rectomisée.
WOMEN’S HEALTH INITIATIVE (WHI)
Population et traitements
La WHI est une vaste étude randomisée américaine qui a pour
objectif d’évaluer les risques et les bénéfices de différentes
stratégies – diététiques et médicales – pouvant réduire l’inci-
dence des maladies cardiovasculaires, des cancers du sein et
colorectal et des fractures chez les femmes ménopausées.
Entre 1993 et 1998, dans quarante centres des États-Unis, la
WHI a enrôlé 161809 femmes ménopausées entre 50 et 79 ans
dans différents essais dont deux sur le THS : un bras estropro-
gestatif associant tous les jours en combiné continu, les estro-
gènes conjugués à 0,625 mg + 2,5 mg d’acétate de médroxy-
progestérone et un bras estrogènes conjugués seuls à 0,625 mg
par jour en continu chez des femmes hystérectomisées.
Bras estroprogestatif (1)
Ainsi, 16608 femmes non hystérectomisées ont été suivies au
cours d’un essai randomisé, THS estroprogestatif contre pla-
cebo. Cet essai, planifié pour durer 8,5 années jusqu’en 2005,
a été prématurément arrêté au premier semestre 2002 après
5,2 années, les risques ayant été jugés supérieurs aux bénéfices.
Les risques relatifs estimés par rapport au placebo sont regrou-
pés dans le tableau I. En risques absolus, pour 10000 femmes
traitées, cela représente chaque année en plus (par rapport à
10000 femmes non traitées) : 7 accidents coronariens, 8 acci-
dents vasculaires cérébraux, 8 embolies pulmonaires et 8 can-
cers du sein invasifs. À l’inverse, cela représente, chaque
année : 6 cancers colorectaux et 5 fractures du fémur en moins
pour 10000 femmes traitées.
En 2002, les auteurs ont estimé que, dans ce bras d’étude de la
WHI, les risques devenaient significativement supérieurs aux
bénéfices et dépassaient les limites statistiques qu’ils avaient
fixées au départ. Le nombre d’accidents excédant de 19 les
bénéfices pour 10000 années-femmes, les auteurs ont décidé
d’arrêter prématurément cette partie de l’étude WHI. Les
résultats de la WHI ont fait l’objet de nombreuses controverses
concernant en particulier la population étudiée, le traitement
employé et l’augmentation du risque cardiovasculaire (5).
Bras estrogènes seuls (6)
Il a concerné 10 739 femmes hystérectomisées et a été inter-
rompu en février 2004 alors qu’il était aussi programmé pour
se poursuivre jusqu’en 2005. Pendant les sept années de suivi,
il a même été constaté une diminution, cependant non signifi-
cative (RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01) du risque de cancer du sein
D OSSIER
Traitement hormonal substitutif après hystérectomie :
nouvelles données et aspects pratiques
L
HRT after hysterectomy: recent data and practical aspects
● A. Tamborini*
* Service de gynécologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue
Leblanc, 75015 Paris.
RR THS RR THS
estroprogestatif estrogènes seuls
Cancer du sein 1,26 (1,00-1,59) 0,77 (0,59-1,01)
Cancer colorectal 0,63 (0,43-0,92) 1,08 (0,75-1,55)
Fracture du col 0,66 (0,45-0,98) 0,61 (0,41-0,91)
Risque coronarien 1,29 (1,02-1,63) 0,91 (0,75-1,12)
AVC 1,41 (1,07-1,85) 1,39 (1,10-1,77)
Embolie pulmonaire 2,13 (1,39-3,25) 1,34 (0,87-2,06)
Tableau I. Women Health Initiative : risques relatifs suivant
le type de traitement employé.
Dans le bras estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation
(même une diminution à la limite de la significativité) du
risque de cancer du sein et du risque coronarien par rapport
au groupe placebo.

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D OSSIER
et pas d’augmentation des accidents coronariens (RR : 0,91 IC :
0,75-1,12) par rapport au placebo (tableau I). Comme dans le
groupe estroprogestatif, on a retrouvé une diminution du
risque de fracture de hanche (RR : 0,61 ; IC : 0,41-0,91), mais
aussi une augmentation (8 cas pour 10000 femmes traitées par an,
résultat similaire au groupe estroprogestatif) du risque d’accidents
vasculaires cérébraux. C’est cette augmentation du risque d’AVC
qui ont conduit les investigateurs à arrêter l’étude prématurément.
MILLION WOMEN STUDY (MWS) (2)
Population et traitements
Entre mai 1996 et mars 2001, 1084110 femmes anglaises de 50 à
64 ans qui participaient à un programme de dépistage du cancer
du sein organisé par le service national de santé, ont répondu à un
questionnaire portant, en particulier, sur les traitements hormo-
naux qu’elles suivaient ou avaient suivi auparavant.
Les femmes anglaises enrôlées sont comparables aux femmes
françaises sous THS sur le plan de l’âge. Les patientes étudiées
avaient pu utiliser une trentaine de produits différents dont la moi-
tié environ sont employés en France. En revanche, les progestatifs
étudiés et incriminés dans la Million Women Study sont peu pres-
crits en France car ils sont essentiellement à climat androgénique.
Résultats
Le risque de développer un cancer du sein est plus élevé chez les
femmes en cours de traitement hormonal : il est multiplié par 1,3
chez les femmes prenant seulement des estrogènes, par 2 chez les
femmes suivant un traitement associant estrogène + progestatif et
par 1,45 chez les femmes traitées par tibolone (tableau II).
Le risque s’élève avec la durée du traitement. Il représente 1,5 cas
supplémentaire pour 1000 femmes traitées par les estrogènes
seuls pendant 5 ans et 6 cas supplémentaires dans le cadre du trai-
tement associant estrogène et progestatif. Après 10 ans, le nombre
de cas supplémentaires passe à 5 pour 1000 pour les estrogènes
seuls et 19 pour 1000 pour l’association.
À l’arrêt du traitement hormonal, le risque disparaît et redevient
égal à celui des femmes qui n’ont jamais pris d’hormones. Ces
résultats corroborent ceux de l’étude américaine WHI publiée en
juillet 2002. Ils renforcent l’hypothèse d’un rôle important des
progestatifs dans l’élévation du risque mammaire. Dans la Million
Women Study, le risque augmente dès les deux premières années
du traitement : cela plaide en faveur de petites lésions pré-exis-
tantes jusque-là non diagnostiquées et sur lesquelles le THS a joué
un rôle promoteur car il n’est pas possible de développer un can-
cer du sein à partir d’un tissu normal en un temps aussi court.
ÉTUDE E3N (7)
L’E3N (Étude épidémiologique de l’Éducation nationale) est une
étude de cohorte prospective française entreprise pour évaluer les
facteurs de risque de cancer du sein. La cohorte se compose de
100000 femmes de la MGEN, âgées de 40 à 65 ans en 1990, date
du début de l’étude. Il s’agit donc de femmes françaises traitées
par des THS “à la française”. Cette étude a été jugée d’excellente
qualité par la commission de l’audition publique sur les THS (cf.
infra), compte tenu de sa méthodologie, des ajustements réalisés
et des biais évités.
L’étude E3N a comparé 29 420 femmes traitées par THS à
25128 femmes non traitées avec un suivi de 5,8 années. Comme
dans l’étude WHI, on n’a pas retrouvé d’augmentation du risque
de cancer du sein chez les femmes traitées par estrogènes seuls,
du moins pendant la durée de l’étude. Tous THS estroprogesta-
tifs confondus, l’étude retrouve une augmentation du risque
mammaire (RR : 1,3 ; IC : 1,1-1,5) sauf dans le groupe
employant estrogènes cutanés et progestérone naturelle microni-
sée (RR : 0,9 ; IC : 0,7-1,2) (tableau III).
RAPPORT D’ORIENTATION DE L’ANAES ET DE L’AFSSAPS
SUR LES THS (8)
Le 27 avril 2004, une audition publique sur les THS a été organi-
sée par l’Anaes et l’Afssaps avec la collaboration de l’Inserm. Le
11 mai 2004, elle a donné lieu à la publication en ligne d’un rap-
port d’orientation de 78 pages consultable sur les sites de l’Anaes
et de l’Afssaps.
Concernant le risque mammaire, le rapport aboutit aux conclu-
sions suivantes. Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les
femmes utilisant un THS estroprogestatif (niveau de preuve 1).
Le sur-risque augmente avec la durée du traitement (niveau de
preuve 2). Il n’est pas possible de déterminer une durée de traite-
ment sans sur-risque lié au THS ; il est cependant formellement
démontré pour une durée d’utilisation supérieure à 5 ans. Le sur-
risque de cancer du sein retombe à une valeur proche de celui des
non-utilisatrices dans les 5 ans qui suivent l’arrêt du THS.
Les études ne permettent pas de conclure si un THS par
estrogènes seuls majore le risque de cancer du sein (niveau
Traitement Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls 1,30 (1,21-1,40)
Estrogènes + progestatifs 2,00 (1,88-2,12)
Tibolone 1,45 (1,25-1,68)
Tableau II. Million Women Study : risque relatif de cancer
du sein suivant le type de traitement employé.
Le risque est moins élevé avec le traitement par estrogènes
seuls.
Traitement Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls 1,1 (0,8-1,6)
Estrogènes + progestatifs 1,3 (1,1-1,5)
Estrogènes cutanés +
progestérone micronisée 0,9 (0,7-1,2)
Estrogènes cutanés +
progestatifs 1,4 (1,2-1,7)
Estrogènes oraux +
progestatifs 1,5 (1,1-1,9)
Tableau III. Étude E3N : risque relatif de cancer du sein sui-
vant le type de traitement employé.
Dans le groupe traité par estrogènes seuls, il n’y a pas d’aug-
mentation du risque de cancer du sein par rapport aux femmes
non traitées.

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de preuve 1).
NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE L’AFSSAPS
À la suite des publications de la WHI puis de la MWS, les autori-
tés sanitaires de l’ensemble des pays occidentaux, en particulier
européennes et françaises, ont émis de nouvelles recommandations
restreignant l’emploi du THS (tableau IV) (4). Ces recommanda-
tions sont particulièrement restrictives concernant l’emploi du
THS dans la prévention de l’ostéoporose postménopausique et ont
fait l’objet de réserves de la part de l’AFEM (9).
THS CHEZ LA FEMME HYSTÉRECTOMISÉE :
ASPECTS PRATIQUES
Rappel des nouvelles données
Dans toutes les études, c’est le THS par estrogènes seuls qui est
préconisé en cas d’hystérectomie. Dans la WHI, on n’a pas
retrouvé d’augmentation du risque de cancer du sein chez la
femme hystérectomisée sous estrogénothérapie seule et même une
diminution, mais non significative, après 7 années de traitement
(RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01). De même, dans l’étude française E3N
avec les THS employés en France, il n’a pas été retrouvé d’aug-
mentation du risque mammaire dans le groupe THS par estrogènes
seuls par rapport aux femmes non traitées (RR : 1,1 ; IC : 0,8-1,6).
Enfin, d’après le rapport d’orientation de l’Afssaps et de l’Anaes,
on ne peut pas dire que le THS par estrogènes seuls majore le
risque de cancer du sein.
Recommandations de l’Afssaps et THS
chez la femme hystérectomisée
Depuis le 3 décembre 2003 et selon les recommandations de
l’Afssaps, le THS ne doit plus être prescrit en première intention
en prévention de l’ostéoporose. Si le THS a fait ses preuves dans la
prévention de l’ostéoporose et l’épargne fracturaire chez les
femmes ménopausées, on sait que pour prévenir l’ostéoporose le
traitement doit être de longue durée. Les autorités de santé ont
considéré que lors de ces traitements au long cours les risques, en
particulier mammaires, excèdent les bénéfices au niveau d’une
population et ont décidé par précaution d’abandonner cette indica-
tion classique du THS en première intention (10).
Même si de nouvelles données concernant le risque mammaire
chez la femme hystérectomisée traitée par estrogènes seuls sont
plutôt rassurantes, il n’y a pas eu de recommandations particulières
de l’Afssaps concernant ces patientes, comme il n’y a pas eu de
recommandations particulières concernant les femmes ménopau-
sée précocement avant 40 ou 45 ans. Les recommandations de
l’Afssaps s’appliquent donc à toutes les formes de THS.
Pourtant, en cas de risque d’ostéoporose authentifié, la femme hys-
térectomisée, en particulier la femme jeune et/ou sans facteurs de
risque cardiovasculaire, peut avoir une balance bénéfices/risques
positive du THS et bénéficier du traitement hormonal, même sans
symptôme climatérique gênant.
Quand commencer le THS chez la femme hystérectomisée ?
Dans les suites d’une hystérectomie avec annexectomie bilatérale,
la symptomatologie est souvent bruyante et le diagnostic certain,
comme chez la femme ménopausée de longue date. On peut ins-
taurer le THS chez une femme gênée, informée et volontaire, sans
se poser la question du diagnostic de ménopause.
Fréquent et plus délicat est le problème de la femme hystérectomi-
sée ayant conservé ses ovaires et qui entre en périménopause.
Entre les cycles réguliers et la ménopause confirmée, la périméno-
pause est une période d’anarchie hormonale qui dure, en moyenne,
trois années. En début de périménopause quand les taux d’estradiol
font des “montagnes russes”, les dosages ont peu d’intérêt, voire
peuvent nous induire en erreur. En fin de périménopause, ils peu-
vent contribuer au diagnostic de ménopause.
Chez la femme hystérectomisée ayant conservé ses ovaires, la ges-
tion de cette période difficile pendant laquelle surviennent habi-
tuellement les premières bouffées de chaleur peut se faire de plu-
sieurs façons :
– l’abstention si les symptômes sont mineurs ;
– des traitements non hormonaux des bouffées de chaleur mais
leur efficacité est inconstante, imprévisible, variable d’une femme
à l’autre et souvent décevante ;
– un traitement à petites doses filées d’estrogènes, pendant les
périodes de troubles qui vont s’allonger et se rapprocher avec
l’approche de la ménopause, la patiente gérant elle-même et “à
vue” son THS ;
– un traitement progestatif, comme chez les femmes ayant
conservé leur utérus, mais comme on n’a plus le signe objectif des
règles, on prescrira le traitement 20 à 25 jours par mois. Compte
tenu des données précédentes, cette attitude pourra paraître para-
doxale à certains, mais elle est transitoire et donne souvent satis-
faction. Dans notre expérience et avec certains progestatifs mais
pas avec tous, cette dernière solution permet de juguler les troubles
vasomoteurs et de limiter les phénomènes congestifs périménopau-
siques qui s’apparentent aux symptômes prémenstruels.
On peut rapprocher du cas de la femme hystérectomisée ayant
conservé ses ovaires, le cas de la femme en périménopause, mais
en aménorrhée au long cours car porteuse d’un DIU hormonal ou
ayant subi une endométrectomie.
Questions
1. Le THS ne doit pas être prescrit ou renouvelé de façon
systématique.
2. Le THS n’est pas recommandé chez les femmes qui n’ont
pas de symptômes.
3. Le THS peut être prescrit en cas de troubles climatériques
gênants, en particulier les bouffées de chaleur, retentissant
sur la qualité de vie.
4. La patiente traitée doit être informée et volontaire.
5. Le THS doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale
efficace.
6. La durée du traitement doit être la plus courte possible.
7. Il faut réévaluer régulièrement, au moins chaque année,
l’intérêt de la poursuite du traitement.
8. En prévention de l’ostéoporose chez les femmes à haut
risque fracturaire, le THS ne peut plus être prescrit en pre-
mière intention mais seulement si les autres traitements indi-
qués dans ce cas sont mal tolérés.
Tableau IV. Nouvelles recommandations de prescription du
THS : en pratique. Émises le 03/12/2003 par l’Agence fran-
çaise de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

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Plusieurs problèmes sont à débattre. Comment faut-il traiter une
femme ayant subi une endométrectomie ? Dans la mesure où il se
confirme que le traitement par estrogènes seuls, normalement
réservé aux femmes hystérectomisées, ne présente pas ou présente
moins de risque mammaire que le THS estroprogestatif, comment
pourrait-on l’appliquer ou s’en approcher chez la femme ayant
conservé son utérus ? Certains ont proposé un THS par estrogènes
seuls, mais associé à l’insertion d’un DIU hormonal, qui serait
conçu pour la femme ménopausée (11). Dans d’autres études, on a
employé des protocoles trimestriels avec une séquence progesta-
tive tous les 3 mois (12, 13).
Dans tous les cas, la décision d’instaurer ou de renouveler un
THS doit rester individuelle, personnalisée et justifiée chez
une femme informée et volontaire. ■
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OLIGOBS GROSSESSE
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