C Antiangiogéniques et cancer du foie : parcours entre études cliniques et prescription

582 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer
du foie : parcours entre études
cliniques et prescription
au quotidien
Antiangiogenic and liver cancer: round trip between
clinical studies and real life application
M. Bouattour*, C. Serrate*, É. Raymond*, S. Faivre*
* Service de cancérologie, hôpital
Beaujon, Clichy.
C
es dernières années, les traitements antiangio-
géniques ont connu un intérêt croissant dans
la prise en charge des cancers du foie. Le
carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangio-
carcinome (CC), les 2 cancers du foie les plus
fréquents, représentent des problèmes majeurs de
santé publique à l’échelle mondiale. En effet, leur
incidence respective est en permanente progres-
sion. De plus, le diagnostic n’est souvent fait qu’à
des stades avancés et, même en cas de traitement
curateur, le taux de récidive reste très élevé. Enfin,
le CHC reste une tumeur réputée chimiorésistante
et seule l’association de chimiothérapie convention-
nelle de type gemcitabine et platine a montré un
bénéfice clinique évident dans les CC avancés (1).
Antiangiogéniques
et carcinome hépatocellulaire
Le CHC est une tumeur maligne hypervasculaire ; la
formation de néovaisseaux (ou néoangiogenèse) est
fortement impliquée dans sa croissance et sa progres-
sion. Le processus de l’angiogenèse est complexe
et implique plusieurs facteurs proangiogéniques et
antiangiogéniques. Comme pour les autres tumeurs
solides, l’hypoxie locale intratumorale et des modifi-
cations génétiques sont à l’origine de cette néoangio-
genèse (2). Cette hypoxie entraîne une stabilisation
intracellulaire du facteur HIF-1α (Hypoxia-Inducible
Factor 1α), qui induit à son tour l’expression de
nombreux facteurs de croissance incluant le VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) et le PDGF
(Platelet-Derived Growth Factor) [2]. Plusieurs
aberrations génétiques et anomalies des voies de
signalisation ont été décrites dans le CHC et sont
impliquées dans la prolifération, la survie, la différen-
ciation et les métastases des cellules tumorales (3).
Toutes ces anomalies ont offert une base moléculaire
pour développer plusieurs agents avec des propriétés
antiangiogéniques. À ce jour, seul le sorafénib, inhi-
biteur multikinase présentant des propriétés anti-
angiogéniques et antiprolifératives, a fait ses preuves
en montrant une amélioration significative de la
survie chez les patients atteints de CHC avancé.
Essais cliniques dans
le carcinome hépatocellulaire :
la preuve de l’efficacité
du sorafénib
Deux grandes études cliniques internationales de
phase III randomisées et en double aveugle, ont
rapporté un bénéfice clinique chez les patients
atteints de CHC avancé avec une cirrhose Child-
Pugh (CP) de classe A (4-5). Dans l’étude SHARP,
un gain de survie médian avoisinant les 3 mois a
été observé chez les patients traités par sorafénib
comparativement à ceux traités par placebo (survie
globale [SG] de 10,7 et 7,9 mois respectivement).

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 583
Points forts
» Le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome sont des problèmes majeurs de santé publique,
du fait de leur incidence en constante progression, de la fréquence des stades tardifs au moment du
diagnostic et de la pauvreté de l’arsenal thérapeutique dans cette situation.
» Le sorafénib est la seule thérapie ciblée validée dans le carcinome hépatocellulaire avancé. Les progrès
obtenus avec cette molécule ne doivent pas cacher les limites observées en pratique clinique en termes de
résistance, d’intolérance, d’évaluation tumorale, d’absence de marqueurs prédictifs de réponse et de coût.
»La première étape est franchie, mais l’avenir sera encore plus passionnant avec l’extension des indica-
tions du sorafénib, l’arrivée d’autres molécules ouvrant la voie à un esprit de compétition pour le bien du
malade, de la recherche clinique et des études translationnelles.
Mots-clés
Carcinome
hépatocellulaire
Cholangiocarcinome
Angiogenèse
Antiangiogéniques
Sorafénib
Highlights
Only six pages to summarize all
that is currently happening in
hepatocellular carcinoma are
overwhelmingly insufficient.
The approval of sorafenib
in advanced HCC has just
opened the door to investi-
gate a plethora of molecules
in different settings. Physi-
cians and researchers are now
required to solve several issues
of clinical practice, and the
task will be challenging. HCC
is a very complex tumor and
many disturbed pathways are
implicated in hepatocarcino-
genesis. There is an unmet
need to identify key targets for
streamlines treatment in HCC.
Translational research (such
as the study of pathological
and molecular changes under
sorafenib before and after
surgery, NCT01182272) could
be an option to improve our
knowledge in this field.
Cholangiocarcinoma is rather
victim of less interest and
research should go toward
a better understanding of its
carcinogenesis in order to
improve its management.
Keywords
Hepatocellular carcinoma
Cholangiocarcinoma
Angiogenesis
Antiangiogenics
Sorafenib
Ce bénéfice est surtout lié à l’amplitude du gain,
puisque le HR était de 0,69 (IC
95
: 0,55-0,87 ;
p = 0,00058). Autrement dit, le sorafénib prolon-
geait la SG de 44 % et diminuait le RR de décès de
31 % chez les patients atteints de CHC avancé (4).
Le même bénéfice clinique et la même amplitude
de gain (avec des HR similaires en tous points) ont
été rapportés dans l’étude Asie-Pacifique. Même en
traitant une population de patients atteints de CHC
plus avancé (avec une hépatopathie sous-jacente
majoritairement d’origine virale B), le sorafénib
augmentait la médiane de SG à 6,5 mois alors qu’elle
était de 4,2 mois pour le placebo (HR = 0,68 ; IC95 :
0,50-0,93 ; p = 0,014) [5].
Globalement, la tolérance du traitement était bonne
dans les 2 études (4, 5). La majorité des effets
secondaires liés au sorafénib étaient l’asthénie, la
diarrhée et le syndrome main-pied. Moins de 10 %
des patients ont développé des toxicités de grade
supérieur ou égal à 3. Un point essentiel est que le
sorafénib n’augmentait pas le risque hémorragique,
qui est une complication grave chez ces patients.
Actuellement, le sorafénib est approuvé dans plus
d’une quarantaine de pays. Il représente le traite-
ment de référence des patients atteints de CHC
avancés, avec un état général conservé (grade
OMS ≤ 2) et une cirrhose compensée, chez qui des
traitements spécifiques en première intention (trans-
plantation hépatique, résection, ablation locale ou
chimioembolisation) ne sont pas possibles, ou qui
sont en récidive après de tels traitements.
Le sorafénib en pratique
quotidienne
Du fait de l’élargissement de l’utilisation du sorafénib
et d’une meilleure expérience avec cette molécule,
de nouvelles problématiques ont émergé. Dans les
essais cliniques, le bénéfice d’un traitement est géné-
ralement démontré sur une population de patients
sélectionnés. En pratique courante, les praticiens
traitant des patients atteints de CHC avec le sora-
fénib sont à l’inverse constamment confrontés à des
situations assez complexes. Les patients sont très
variés, soit à cause de la maladie tumorale, soit en
raison de la maladie hépatique sous-jacente.
En dehors du coût élevé du sorafénib (3 962,95 euros
pour une cure de 1 mois), la tolérance médiocre du
traitement peut être un obstacle à une bonne expo-
sition au médicament. Par ailleurs, l’évaluation de la
réponse radiologique (qui ne fait pas encore l’objet
d’un consensus) peut être complexe, surtout en cas
de progression objective, alors qu’une nécrose intra-
tumorale est constatée. Nous exposons ici quelques
situations problématiques ainsi que leurs éventuelles
solutions.
Gestion des effets secondaires
En comparaison avec d’autres antiangiogéniques
(comme le bévacizumab, par exemple), le sorafénib
entraîne moins fréquemment des effets secondaires
de type cardio-vasculaire (hypertension artérielle,
hémorragie ou thrombose). De même, les effets
secondaires hématologiques sont beaucoup plus
rares qu’avec les chimiothérapies cytotoxiques. Les
toxicités liées au sorafénib peuvent poser un vrai
problème dans la pratique clinique : en effet, elles
étaient la première cause d’arrêt dans les études de
phase III. Même si la majorité des effets secondaires
sont facilement gérables, ils peuvent, en l’absence
de prise en charge adéquate, diminuer l’index théra-
peutique, détériorer la qualité de vie, compromettre
l’observance et, par conséquent, l’efficacité du trai-
tement. La prise en charge des effets secondaires
passe essentiellement par l’information des patients
et par leur éducation.
Les principales toxicités rencontrées en pratique
clinique sont l’asthénie, la diarrhée et le syndrome
main-pied. Généralement, des mesures préventives
permettent d’éviter la plupart de ces effets.
◆◆En◆pratique
En cas de survenue de tels symptômes, des trai-
tements spécifiques ou une adaptation des doses
peuvent être nécessaires en fonction de leur sévé-
rité (6). Une éventuelle interaction médicamenteuse
doit être recherchée, en particulier pour les médi-
caments métabolisés par le cytochrome CYP3A4
(des interactions potentielles sont recensées sur
le site www.drug-interactions.com). En cas d’effets
importants ou de suspicion d’une surexposition au

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Antiangiogéniques et cancer du foie: parcours entre études cliniques
et prescription au quotidien
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
sorafénib, un dosage plasmatique peut être effectué
en routine. En effet, une équipe française a montré
que les patients qui présentaient des effets secon-
daires de grade 3 liés au traitement avaient une
concentration plasmatique 1,5 fois plus élevée que
le reste des patients (7). Généralement, la concen-
tration moyenne du sorafénib est de 4,3 ± 2,5 mg/l
avec un pic à 6,2 ± 3,0 mg/l (7).
Le tableau donne une proposition de conduite
globale à tenir en fonction des effets secondaires
observés chez les patients sous sorafénib. En cas de
toxicité de grade 3 ne mettant pas en jeu le pronostic
vital, il est conseillé d’interrompre le traitement
jusqu’à amélioration pour tenter ensuite une reprise
à pleine dose. En cas de récidive sévère, la dose sera
réadaptée.
Tableau. Principaux effets secondaires du sorafénib : mesures préventives et prise en charge thérapeutique.
Toxicité Manifestation clinique Mesures préventives Prise en charge thérapeutique
Syndrome main-pied
Grade 1 Modification cutanée minime ou dermatite
sans douleurs
Soins podologiques “doux”
si lésions hyperkératosiques
Semelles absorbantes
Chaussettes en coton
Chaussures non serrées
Crèmes émollientes (crèmes à base de glycérol)
Grade 2 Modifications cutanées (ampoules, cloaque,
desquamation, saignement, œdème) ou dermatite
douloureuse sans gêne fonctionnelle
Topiques kératolytiques (kératolytiques à base d’urée)
Corticoïdes locaux (bétaméthasone)
Réduction de la dose par palier de 25 % si persistance,
puis reprise en fonction de l’évolution
Grade 3 Modifications cutanées ou dermatites ulcératives
avec douleurs entraînant une gêne fonctionnelle
Arrêt temporaire du traitement (7 à 15 j) jusqu’à
grade 1 puis reprise
Traitement topique + analgésique local lidocaïne
Diarrhée
Grade 1 Moins de 4 selles par jour Règles hygiéno-diététiques Pas de modification de dose. Antidiarrhéique:
diosmectite
Grade 2 4 à 6 selles par jour Pas de modification de dose
Antidiarrhéique: lopéramide, diosmectite, racécadotril
Grade 3 Plus de 6 selles par jour avec déshydratation
et insuffisance rénale fonctionnelle
Arrêt temporaire du traitement. Correction des troubles
hydroélectrolytiques. Reprise à mi-dose et adapter
en fonction de l’évolution
Grade 4 Risque vital (collapsus, hémodynamique) Arrêt définitif du traitement
Asthénie
Grade 1 Légère Rechercher les facteurs favorisants:
- thyroïde ;
- anémie ;
- dépression.
Pas de modification de dose
Grade 2 Modérée Pas de modification de dose
Réduction de dose de 25 % si persistance
Grade 3 Sévère, empêchant certaines activités de la vie
quotidienne
Arrêt temporaire et reprise progressive en fonction
de l’évolution
Grade 4 Sévère, empêchant toute activité de la vie
quotidienne
Arrêt définitif du traitement
Hypertension artérielle
Grade 1 Asymptomatique, transitoire TA avant traitement
Équilibre HTA prétraitement
Surveillance régulière
Pas de modification de dose
Grade 2 Récidivante, persistante ou symptomatique Monothérapie: IEC, AA2, B-. Éviter IC
Grade 3 Nécessité d’un traitement médicamenteux
supplémentaire
Arrêt temporaire et surveillance. Si persistance,
possible reprise à mi-dose
Grade 4 Risque vital Arrêt définitif du traitement. Avis d’un cardiologue
AA2: antagoniste de l'angiotensine 2 ; B-: bêtabloquant ; IC: inhibiteur calcique ; IEC: inhibiteur de l’enzyme de conversion ; PAD: pression artérielle diastolique ; SMP: syndrome main-pied.

Figure. Exemple représentatif des modifications de la densité tumorale au scanner
induites par le sorafénib chez une patiente atteinte de CHC confirmé histologiquement
sur cirrhose virale C.
A. Nodules hépatiques hypervasculaires au temps artériel.
B. Aspect de lavage (“washout”) au temps tardif.
C. Les lésions apparaissent hypodenses et dévascularisées.
Scanner
avant
traitement
Scanner à 1 mois du traitement par sorafénib
A
C
B
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 585
DOSSIER THÉMATIQUE
Patients avec un carcinome
hépatocellulaire sur cirrhose avancée
ou décompensée
Les patients avec une cirrhose avancée (CP de
classe B ou C) ont été exclus des 2 essais de phase III.
La tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité
du sorafénib chez les patients avec une fonction
hépatique altérée ou une cirrhose décompensée
ne peuvent pas être extrapolées à ce sous-groupe
de patients. En pratique clinique, le nombre de ces
patients est loin d’être négligeable. On dispose de
quelques données chez les patients atteints de CHC
avancé avec une cirrhose CP de classe B. Bien que le
profil pharmacocinétique (8) et la tolérance (9, 10)
ne semblent pas être affectés chez les patients avec
une altération modérée de la fonction hépatique, le
bénéfice clinique semble significativement inférieur
chez eux (9, 10).
◆◆En◆pratique
L’utilisation du sorafénib chez les patients avec une
cirrhose CP de classe C est contre-indiquée ; elle est
déconseillée pour les patients avec une cirrhose CP
de classe B. Elle peut être discutée au cas par cas
pour les patients avec cirrhose CP de classe B
compensée. La meilleure alternative est d’inclure
les patients atteints de CHC avec cirrhose CP de
classe B dans des essais thérapeutiques (une étude de
phase II, mise en place par la Fédération francophone
de cancérologie digestive, évalue le temsirolimus
chez les patients atteints de CHC avancé avec une
cirrhose CP de classe B : NCT01079767). Étant donné
la gravité de l’hépatopathie sous-jacente, le contexte
est peu propice à la mise en évidence d’une activité
antitumorale quelle que soit la famille de molécule.
Évaluation de l’efficacité du traitement
La variation des taux plasmatiques de l’alphafœto-
protéine est une mesure facile et souvent fiable pour
suivre les patients sous sorafénib. Une décroissance
rapide (de 20 à 50 % dans les 2 à 8 semaines) par
rapport au taux initial est corrélée à une meilleure
SG et survie sans progression (11).
L’évaluation par imagerie, fondée actuellement sur
les RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors), paraît très insuffisante (figure). En effet,
dans les études de phase III, moins de 5 % des
patients sous sorafénib ont présenté une réponse
objective en termes de modification de la taille
de la tumeur ; l’efficacité de la molécule concer-
nait plutôt la stabilisation de la maladie (4, 5, 8).
C’est aussi le cas pour d’autres thérapies anti-
angiogéniques (comme le sunitinib) essayées dans
le CHC. Plusieurs pistes d’évaluation par imagerie
associant des critères dimensionnels et des critères
de densité intratumorale ont été proposées. Les
modified RECIST (mRECIST) [12] et les critères
Choi (13) ne sont pas encore validés et ne font
pas l’objet d’un consensus mais représentent une
alternative intéressante. Dans un proche avenir,
la nécrose tumorale sera très probablement inté-
grée aux critères d’évaluation des traitements anti-
angiogéniques chez les patients atteints de CHC. La
validation de ces nouveaux critères sur de grands
effectifs deviendra rapidement une nécessité. Nous
attendons par ailleurs les résultats finaux de l’étude
multicentrique prospective nationale pilotée par
l’Institut national du cancer (Soutien aux techniques
innovantes et coûteuses [STIC]) comparant les coûts
et la rentabilité diagnostique de l’échographie de
contraste à ceux de la tomodensitométrie (TDM)
ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
dans le suivi des patients sous traitement anti-
angiogénique.
◆◆En◆pratique
L’évaluation tumorale doit combiner les dosages
réguliers des taux plasmatiques de l’AFP pour suivre

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Antiangiogéniques et cancer du foie: parcours entre études cliniques
et prescription au quotidien
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
la cinétique en association avec l’imagerie utilisant
les critères de taille, en prêtant attention à la dimi-
nution de la densité tumorale, qui peut traduire une
activité du traitement, même dans un contexte de
maladie stable selon les RECIST.
Ineffi cacité ou intolérance
au sorafénib
Les praticiens sont assez souvent confrontés à cette
situation. À ce jour, on ne dispose pas de traite-
ments validés en deuxième ligne après échec ou en
cas d’intolérance au traitement par sorafénib. Une
progression tumorale sous sorafénib est observée
généralement en moyenne au bout de 2,8 mois (5) à
5,5 mois (4). Dans les études de phase III, la progres-
sion radiologique isolée (sans dégradation de l’état
général ni progression clinique) ne conduisait pas à
l’arrêt du traitement.
◆◆En◆pratique◆courante
En cas de progression sous sorafénib, il convient
de vérifier la compliance et l’observance du traite-
ment, l’absence d’interactions médicamenteuses
pouvant diminuer la biodisponibilité du sorafénib,
et de s'assurer que le patient prend bien ses médi-
caments en dehors des repas et évite les aliments
gras. Par ailleurs, le traitement doit être arrêté en
cas de détérioration de l’état général, de toxicité
limitante ou de réaction allergique.
En l’absence de dégradation clinique et en cas de
bonne tolérance, la poursuite du traitement pour-
rait représenter un confort psychologique pour le
patient et, parfois, pour le médecin. Cependant,
cette attitude fera obstacle à l’amélioration de nos
connaissances en matière de nouvelles molécules et
de recherche clinique. La meilleure attitude consiste
donc à inclure les patients en bon état général dans
des essais cliniques de deuxième ligne (par exemple
les études sur le brivanib [NCT00825955] ou l’évé-
rolimus [NCT01035229]).
Avenir et perspectives
Les prochaines étapes seront la défi nition de critères
radiologiques plus robustes et la mise en œuvre
d’études translationnelles permettant d’identifi er
des biomarqueurs prédictifs de réponse et d’effi -
cacité, d’élargir les indications du traitement, de
défi nir la place de combinaisons thérapeutiques
potentielles.
Autres antiangiogéniques
et carcinome hépatocellulaire
Plus d’une trentaine de molécules à propriétés anti-
angiogéniques sont en cours d’évaluation dans le
CHC dans des études précliniques et cliniques (14).
Plusieurs molécules, comme le sunitinib (15), le
brivanib (16) et le linifanib (17), ont montré des
résultats intéressants en termes de contrôle de la
maladie dans des études de phase II. Ces agents anti-
angiogéniques sont en cours de comparaison avec le
sorafénib dans des études de phase III. Ces molécules
(et d’autres) constituent des pistes de développe-
ment intéressantes pour les prochaines années dans
le but d’élargir l’arsenal thérapeutique dans le CHC
avancé. Les études de phase II doivent avoir comme
objectif principal le temps jusqu’à progression (18).
Parallèlement, l’évaluation de la réponse tumorale
intégrant des paramètres directs ou indirects liés à
la vascularisation tumorale est nécessaire.
La liste de tous les antiangiogéniques en cours
d’évaluation dans le CHC peut être consultée sur
le site www.clinicaltrials.gov.
Antiangiogéniques
et cholangiocarcinome
Actuellement, les traitements antiangiogéniques
ne font pas partie de l’arsenal thérapeutique des
CC. Cependant, on dispose de quelques données
précliniques et cliniques témoignant de l’intérêt de
cette piste thérapeutique. En effet, des aberrations
des voies de signalisation MAPK (Mitogen-Activated
Protein Kinases) et une surexpression de plusieurs
récepteurs tyrosine kinase (incluant VEGFR, PDGFR,
MET et IGFR [Insulin-like Growth Factor Receptor])
ont été décrites au cours des CC (19, 20). Le VEGF
est surexprimé dans les formes intrahépatiques
des CC (20). Ces altérations sont impliquées dans
la prolifération et l’invasion tumorales et ont été
la base pour évaluer des molécules antiangio-
géniques dans le CC. Quelques études de phase II
ont évalué des molécules antiangiogéniques dans
les CC (21, 22). Comme pour le CHC, une réponse
objective était rarement observée sous sorafénib
(2 %), en première ou nième ligne, chez les patients
atteints d’un cancer des voies biliaires. En revanche,
le traitement a permis une stabilisation de la maladie
à 3 mois chez 32,6 % des patients (21). Le bénéfi ce
clinique est encore supérieur chez les patients en
bon état général (OMS 0), puisque la survie sans
progression était de 5,7 mois dans ce groupe versus
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