C Antiangiogéniques et cancer du foie : parcours entre études cliniques et prescription

DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer
du foie : parcours entre études
cliniques et prescription
au quotidien
Antiangiogenic and liver cancer: round trip between
clinical studies and real life application
M. Bouattour*, C. Serrate*, É. Raymond*, S. Faivre*
C
es dernières années, les traitements antiangio­
géniques ont connu un intérêt croissant dans
la prise en charge des cancers du foie. Le
carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangio­
carcinome (CC), les 2 cancers du foie les plus
fréquents, représentent des problèmes majeurs de
santé publique à l’échelle mondiale. En effet, leur
incidence respective est en permanente progression. De plus, le diagnostic n’est souvent fait qu’à
des stades avancés et, même en cas de traitement
curateur, le taux de récidive reste très élevé. Enfin,
le CHC reste une tumeur réputée chimiorésistante
et seule l’association de chimiothérapie conventionnelle de type gemcitabine et platine a montré un
bénéfice clinique évident dans les CC avancés (1).
Antiangiogéniques
et carcinome hépatocellulaire
* Service de cancérologie, hôpital
Beaujon, Clichy.
Le CHC est une tumeur maligne hypervasculaire ; la
formation de néovaisseaux (ou néoangiogenèse) est
fortement impliquée dans sa croissance et sa progression. Le processus de l’angiogenèse est complexe
et implique plusieurs facteurs proangiogéniques et
antiangiogéniques. Comme pour les autres tumeurs
solides, l’hypoxie locale intratumorale et des modifications génétiques sont à l’origine de cette néoangiogenèse (2). Cette hypoxie entraîne une stabilisation
intracellulaire du facteur HIF-1α (Hypoxia-Inducible
Factor 1α), qui induit à son tour l’expression de
582 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
nombreux facteurs de croissance incluant le VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) et le PDGF
(Platelet-Derived Growth Factor) [2]. Plusieurs
aberrations génétiques et anomalies des voies de
signalisation ont été décrites dans le CHC et sont
impliquées dans la prolifération, la survie, la différenciation et les métastases des cellules tumorales (3).
Toutes ces anomalies ont offert une base moléculaire
pour développer plusieurs agents avec des propriétés
antiangiogéniques. À ce jour, seul le sorafénib, inhibiteur multikinase présentant des propriétés antiangiogéniques et antiprolifératives, a fait ses preuves
en montrant une amélioration significative de la
survie chez les patients atteints de CHC avancé.
Essais cliniques dans
le carcinome hépatocellulaire :
la preuve de l’efficacité
du sorafénib
Deux grandes études cliniques internationales de
phase III randomisées et en double aveugle, ont
rapporté un bénéfice clinique chez les patients
atteints de CHC avancé avec une cirrhose ChildPugh (CP) de classe A (4-5). Dans l’étude SHARP,
un gain de survie médian avoisinant les 3 mois a
été observé chez les patients traités par sorafénib
comparativement à ceux traités par placebo (survie
globale [SG] de 10,7 et 7,9 mois respectivement).
Points forts
»» Le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome sont des problèmes majeurs de santé publique,
du fait de leur incidence en constante progression, de la fréquence des stades tardifs au moment du
diagnostic et de la pauvreté de l’arsenal thérapeutique dans cette situation.
»» Le sorafénib est la seule thérapie ciblée validée dans le carcinome hépatocellulaire avancé. Les progrès
obtenus avec cette molécule ne doivent pas cacher les limites observées en pratique clinique en termes de
résistance, d’intolérance, d’évaluation tumorale, d’absence de marqueurs prédictifs de réponse et de coût.
»» La première étape est franchie, mais l’avenir sera encore plus passionnant avec l’extension des indications du sorafénib, l’arrivée d’autres molécules ouvrant la voie à un esprit de compétition pour le bien du
malade, de la recherche clinique et des études translationnelles.
Ce bénéfice est surtout lié à l’amplitude du gain,
puisque le HR était de 0,69 (IC 95 : 0,55-0,87 ;
p = 0,00058). Autrement dit, le sorafénib prolongeait la SG de 44 % et diminuait le RR de décès de
31 % chez les patients atteints de CHC avancé (4).
Le même bénéfice clinique et la même amplitude
de gain (avec des HR similaires en tous points) ont
été rapportés dans l’étude Asie-Pacifique. Même en
traitant une population de patients atteints de CHC
plus avancé (avec une hépatopathie sous-jacente
majoritairement d’origine virale B), le sorafénib
augmentait la médiane de SG à 6,5 mois alors qu’elle
était de 4,2 mois pour le placebo (HR = 0,68 ; IC95 :
0,50-0,93 ; p = 0,014) [5].
Globalement, la tolérance du traitement était bonne
dans les 2 études (4, 5). La majorité des effets
secondaires liés au sorafénib étaient l’asthénie, la
diarrhée et le syndrome main-pied. Moins de 10 %
des patients ont développé des toxicités de grade
supérieur ou égal à 3. Un point essentiel est que le
sorafénib n’augmentait pas le risque hémorragique,
qui est une complication grave chez ces patients.
Actuellement, le sorafénib est approuvé dans plus
d’une quarantaine de pays. Il représente le traitement de référence des patients atteints de CHC
avancés, avec un état général conservé (grade
OMS ≤ 2) et une cirrhose compensée, chez qui des
traitements spécifiques en première intention (transplantation hépatique, résection, ablation locale ou
chimioembolisation) ne sont pas possibles, ou qui
sont en récidive après de tels traitements.
Le sorafénib en pratique
quotidienne Du fait de l’élargissement de l’utilisation du sorafénib
et d’une meilleure expérience avec cette molécule,
de nouvelles problématiques ont émergé. Dans les
essais cliniques, le bénéfice d’un traitement est généralement démontré sur une population de patients
sélectionnés. En pratique courante, les praticiens
traitant des patients atteints de CHC avec le sorafénib sont à l’inverse constamment confrontés à des
situations assez complexes. Les patients sont très
variés, soit à cause de la maladie tumorale, soit en
raison de la maladie hépatique sous-jacente.
En dehors du coût élevé du sorafénib (3 962,95 euros
pour une cure de 1 mois), la tolérance médiocre du
traitement peut être un obstacle à une bonne exposition au médicament. Par ailleurs, l’évaluation de la
réponse radiologique (qui ne fait pas encore l’objet
d’un consensus) peut être complexe, surtout en cas
de progression objective, alors qu’une nécrose intratumorale est constatée. Nous exposons ici quelques
situations problématiques ainsi que leurs éventuelles
solutions.
Gestion des effets secondaires
En comparaison avec d’autres antiangiogéniques
(comme le bévacizumab, par exemple), le sorafénib
entraîne moins fréquemment des effets secondaires
de type cardio-vasculaire (hypertension artérielle,
hémorragie ou thrombose). De même, les effets
secondaires hématologiques sont beaucoup plus
rares qu’avec les chimiothérapies cytotoxiques. Les
toxicités liées au sorafénib peuvent poser un vrai
problème dans la pratique clinique : en effet, elles
étaient la première cause d’arrêt dans les études de
phase III. Même si la majorité des effets secondaires
sont facilement gérables, ils peuvent, en l’absence
de prise en charge adéquate, diminuer l’index thérapeutique, détériorer la qualité de vie, compromettre
l’observance et, par conséquent, l’efficacité du traitement. La prise en charge des effets secondaires
passe essentiellement par l’information des patients
et par leur éducation.
Les principales toxicités rencontrées en pratique
clinique sont l’asthénie, la diarrhée et le syndrome
main-pied. Généralement, des mesures préventives
permettent d’éviter la plupart de ces effets.
◆◆ En pratique
En cas de survenue de tels symptômes, des traitements spécifiques ou une adaptation des doses
peuvent être nécessaires en fonction de leur sévérité (6). Une éventuelle interaction médicamenteuse
doit être recherchée, en particulier pour les médicaments métabolisés par le cytochrome CYP3A4
(des interactions potentielles sont recensées sur
le site www.drug-interactions.com). En cas d’effets
importants ou de suspicion d’une surexposition au
Mots-clés
Carcinome
hépatocellulaire
Cholangiocarcinome
Angiogenèse
Antiangiogéniques
Sorafénib
Highlights
Only six pages to summarize all
that is currently happening in
hepatocellular carcinoma are
overwhelmingly insufficient.
The approval of sorafenib
in advanced HCC has just
opened the door to investigate a plethora of molecules
in different settings. Physicians and researchers are now
required to solve several issues
of clinical practice, and the
task will be challenging. HCC
is a very complex tumor and
many disturbed pathways are
implicated in hepatocarcinogenesis. There is an unmet
need to identify key targets for
streamlines treatment in HCC.
Translational research (such
as the study of pathological
and molecular changes under
sorafenib before and after
surgery, NCT01182272) could
be an option to improve our
knowledge in this field.
Cholangiocarcinoma is rather
victim of less interest and
research should go toward
a better understanding of its
carcinogenesis in order to
improve its management.
Keywords
Hepatocellular carcinoma
Cholangiocarcinoma
Angiogenesis
Antiangiogenics
Sorafenib
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 583
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer du foie : parcours entre études cliniques
et prescription au quotidien
sorafénib, un dosage plasmatique peut être effectué
en routine. En effet, une équipe française a montré
que les patients qui présentaient des effets secondaires de grade 3 liés au traitement avaient une
concentration plasmatique 1,5 fois plus élevée que
le reste des patients (7). Généralement, la concentration moyenne du sorafénib est de 4,3 ± 2,5 mg/l
avec un pic à 6,2 ± 3,0 mg/l (7).
Le tableau donne une proposition de conduite
globale à tenir en fonction des effets secondaires
observés chez les patients sous sorafénib. En cas de
toxicité de grade 3 ne mettant pas en jeu le pronostic
vital, il est conseillé d’interrompre le traitement
jusqu’à amélioration pour tenter ensuite une reprise
à pleine dose. En cas de récidive sévère, la dose sera
réadaptée.
Tableau. Principaux effets secondaires du sorafénib : mesures préventives et prise en charge thérapeutique.
Toxicité
Manifestation clinique
Mesures préventives
Prise en charge thérapeutique
Syndrome main-pied
Grade 1
Modification cutanée minime ou dermatite
sans douleurs
Grade 2
Modifications cutanées (ampoules, cloaque,
desquamation, saignement, œdème) ou dermatite
douloureuse sans gêne fonctionnelle
Grade 3
Modifications cutanées ou dermatites ulcératives
avec douleurs entraînant une gêne fonctionnelle
Soins podologiques “doux”
si lésions hyperkératosiques
Semelles absorbantes
Chaussettes en coton
Chaussures non serrées
Crèmes émollientes (crèmes à base de glycérol)
Topiques kératolytiques (kératolytiques à base d’urée)
Corticoïdes locaux (bétaméthasone)
Réduction de la dose par palier de 25 % si persistance,
puis reprise en fonction de l’évolution
Arrêt temporaire du traitement (7 à 15 j) jusqu’à
grade 1 puis reprise
Traitement topique + analgésique local lidocaïne
Diarrhée
Grade 1
Moins de 4 selles par jour
Règles hygiéno-diététiques
Pas de modification de dose. Antidiarrhéique :
diosmectite
Grade 2
4 à 6 selles par jour
Pas de modification de dose
Antidiarrhéique : lopéramide, diosmectite, racécadotril
Grade 3
Plus de 6 selles par jour avec déshydratation
et insuffisance rénale fonctionnelle
Arrêt temporaire du traitement. Correction des troubles
hydroélectrolytiques. Reprise à mi-dose et adapter
en fonction de l’évolution
Grade 4
Risque vital (collapsus, hémodynamique)
Arrêt définitif du traitement
Asthénie
Grade 1
Légère
Rechercher les facteurs favorisants :
- thyroïde ;
- anémie ;
- dépression.
Pas de modification de dose
Grade 2
Modérée
Grade 3
Sévère, empêchant certaines activités de la vie
quotidienne
Arrêt temporaire et reprise progressive en fonction
de l’évolution
Grade 4
Sévère, empêchant toute activité de la vie
quotidienne
Arrêt définitif du traitement
Pas de modification de dose
Réduction de dose de 25 % si persistance
Hypertension artérielle
Grade 1
Asymptomatique, transitoire
TA avant traitement
Équilibre HTA prétraitement
Surveillance régulière
Pas de modification de dose
Grade 2
Récidivante, persistante ou symptomatique
Grade 3
Nécessité d’un traitement médicamenteux
supplémentaire
Arrêt temporaire et surveillance. Si persistance,
possible reprise à mi-dose
Grade 4
Risque vital
Arrêt définitif du traitement. Avis d’un cardiologue
Monothérapie : IEC, AA2, B-. Éviter IC
AA2 : antagoniste de l'angiotensine 2 ; B- : bêtabloquant ; IC : inhibiteur calcique ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; PAD : pression artérielle diastolique ; SMP : syndrome main-pied.
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DOSSIER THÉMATIQUE
Patients avec un carcinome
hépatocellulaire sur cirrhose avancée
ou décompensée
Les patients avec une cirrhose avancée (CP de
classe B ou C) ont été exclus des 2 essais de phase III.
La tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité
du sorafénib chez les patients avec une fonction
hépatique altérée ou une cirrhose décompensée
ne peuvent pas être extrapolées à ce sous-groupe
de patients. En pratique clinique, le nombre de ces
patients est loin d’être négligeable. On dispose de
quelques données chez les patients atteints de CHC
avancé avec une cirrhose CP de classe B. Bien que le
profil pharmacocinétique (8) et la tolérance (9, 10)
ne semblent pas être affectés chez les patients avec
une altération modérée de la fonction hépatique, le
bénéfice clinique semble significativement inférieur
chez eux (9, 10).
◆◆ En pratique
L’utilisation du sorafénib chez les patients avec une
cirrhose CP de classe C est contre-indiquée ; elle est
déconseillée pour les patients avec une cirrhose CP
de classe B. Elle peut être discutée au cas par cas
pour les patients avec cirrhose CP de classe B
compensée. La meilleure alternative est d’inclure
les patients atteints de CHC avec cirrhose CP de
classe B dans des essais thérapeutiques (une étude de
phase II, mise en place par la Fédération francophone
de cancérologie digestive, évalue le temsirolimus
chez les patients atteints de CHC avancé avec une
cirrhose CP de classe B : NCT01079767). Étant donné
la gravité de l’hépatopathie sous-jacente, le contexte
est peu propice à la mise en évidence d’une activité
antitumorale quelle que soit la famille de molécule.
nait plutôt la stabilisation de la maladie (4, 5, 8).
C’est aussi le cas pour d’autres thérapies anti­
angiogéniques (comme le sunitinib) essayées dans
le CHC. Plusieurs pistes d’évaluation par imagerie
associant des critères dimensionnels et des critères
de densité intratumorale ont été proposées. Les
modified RECIST (mRECIST) [12] et les critères
Choi (13) ne sont pas encore validés et ne font
pas l’objet d’un consensus mais représentent une
alternative intéressante. Dans un proche avenir,
la nécrose tumorale sera très probablement intégrée aux critères d’évaluation des traitements antiangiogéniques chez les patients atteints de CHC. La
validation de ces nouveaux critères sur de grands
effectifs deviendra rapidement une nécessité. Nous
attendons par ailleurs les résultats finaux de l’étude
multicentrique prospective nationale pilotée par
l’Institut national du cancer (Soutien aux techniques
innovantes et coûteuses [STIC]) comparant les coûts
et la rentabilité diagnostique de l’échographie de
contraste à ceux de la tomodensitométrie (TDM)
ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
dans le suivi des patients sous traitement anti­
angiogénique.
◆◆ En pratique
L’évaluation tumorale doit combiner les dosages
réguliers des taux plasmatiques de l’AFP pour suivre
A
B
Scanner
avant
traitement
Évaluation de l’efficacité du traitement
C
La variation des taux plasmatiques de l’alphafœto­
protéine est une mesure facile et souvent fiable pour
suivre les patients sous sorafénib. Une décroissance
rapide (de 20 à 50 % dans les 2 à 8 semaines) par
rapport au taux initial est corrélée à une meilleure
SG et survie sans progression (11).
L’évaluation par imagerie, fondée actuellement sur
les RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors), paraît très insuffisante (figure). En effet,
dans les études de phase III, moins de 5 % des
patients sous sorafénib ont présenté une réponse
objective en termes de modification de la taille
de la tumeur ; l’efficacité de la molécule concer-
Scanner à 1 mois du traitement par sorafénib
Figure. Exemple représentatif des modifications de la densité tumorale au scanner
induites par le sorafénib chez une patiente atteinte de CHC confirmé histologiquement
sur cirrhose virale C.
A. Nodules hépatiques hypervasculaires au temps artériel.
B. Aspect de lavage (“washout”) au temps tardif.
C. Les lésions apparaissent hypodenses et dévascularisées.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 585
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer du foie : parcours entre études cliniques
et prescription au quotidien
la cinétique en association avec l’imagerie utilisant
les critères de taille, en prêtant attention à la diminution de la densité tumorale, qui peut traduire une
activité du traitement, même dans un contexte de
maladie stable selon les RECIST.
Inefficacité ou intolérance
au sorafénib
Les praticiens sont assez souvent confrontés à cette
situation. À ce jour, on ne dispose pas de traitements validés en deuxième ligne après échec ou en
cas d’intolérance au traitement par sorafénib. Une
progression tumorale sous sorafénib est observée
généralement en moyenne au bout de 2,8 mois (5) à
5,5 mois (4). Dans les études de phase III, la progression radiologique isolée (sans dégradation de l’état
général ni progression clinique) ne conduisait pas à
l’arrêt du traitement.
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page 623
◆◆ En◆pratique◆courante
En cas de progression sous sorafénib, il convient
de vérifier la compliance et l’observance du traitement, l’absence d’interactions médicamenteuses
pouvant diminuer la biodisponibilité du sorafénib,
et de s'assurer que le patient prend bien ses médicaments en dehors des repas et évite les aliments
gras. Par ailleurs, le traitement doit être arrêté en
cas de détérioration de l’état général, de toxicité
limitante ou de réaction allergique.
En l’absence de dégradation clinique et en cas de
bonne tolérance, la poursuite du traitement pourrait représenter un confort psychologique pour le
patient et, parfois, pour le médecin. Cependant,
cette attitude fera obstacle à l’amélioration de nos
connaissances en matière de nouvelles molécules et
de recherche clinique. La meilleure attitude consiste
donc à inclure les patients en bon état général dans
des essais cliniques de deuxième ligne (par exemple
les études sur le brivanib [NCT00825955] ou l’évérolimus [NCT01035229]).
Avenir et perspectives
www.edimark.fr
Les prochaines étapes seront la définition de critères
radiologiques plus robustes et la mise en œuvre
d’études translationnelles permettant d’identifier
des biomarqueurs prédictifs de réponse et d’efficacité, d’élargir les indications du traitement, de
définir la place de combinaisons thérapeutiques
potentielles.
586 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
Autres antiangiogéniques
et carcinome hépatocellulaire
Plus d’une trentaine de molécules à propriétés antiangiogéniques sont en cours d’évaluation dans le
CHC dans des études précliniques et cliniques (14).
Plusieurs molécules, comme le sunitinib (15), le
brivanib (16) et le linifanib (17), ont montré des
résultats intéressants en termes de contrôle de la
maladie dans des études de phase II. Ces agents antiangiogéniques sont en cours de comparaison avec le
sorafénib dans des études de phase III. Ces molécules
(et d’autres) constituent des pistes de développement intéressantes pour les prochaines années dans
le but d’élargir l’arsenal thérapeutique dans le CHC
avancé. Les études de phase II doivent avoir comme
objectif principal le temps jusqu’à progression (18).
Parallèlement, l’évaluation de la réponse tumorale
intégrant des paramètres directs ou indirects liés à
la vascularisation tumorale est nécessaire.
La liste de tous les antiangiogéniques en cours
d’évaluation dans le CHC peut être consultée sur
le site www.clinicaltrials.gov.
Antiangiogéniques
et cholangiocarcinome
Actuellement, les traitements antiangiogéniques
ne font pas partie de l’arsenal thérapeutique des
CC. Cependant, on dispose de quelques données
précliniques et cliniques témoignant de l’intérêt de
cette piste thérapeutique. En effet, des aberrations
des voies de signalisation MAPK (Mitogen-Activated
Protein Kinases) et une surexpression de plusieurs
récepteurs tyrosine kinase (incluant VEGFR, PDGFR,
MET et IGFR [Insulin-like Growth Factor Receptor])
ont été décrites au cours des CC (19, 20). Le VEGF
est surexprimé dans les formes intrahépatiques
des CC (20). Ces altérations sont impliquées dans
la prolifération et l’invasion tumorales et ont été
la base pour évaluer des molécules antiangiogéniques dans le CC. Quelques études de phase II
ont évalué des molécules antiangiogéniques dans
les CC (21, 22). Comme pour le CHC, une réponse
objective était rarement observée sous sorafénib
(2 %), en première ou nième ligne, chez les patients
atteints d’un cancer des voies biliaires. En revanche,
le traitement a permis une stabilisation de la maladie
à 3 mois chez 32,6 % des patients (21). Le bénéfice
clinique est encore supérieur chez les patients en
bon état général (OMS 0), puisque la survie sans
progression était de 5,7 mois dans ce groupe versus
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques et cancer du foie : parcours entre études cliniques
et prescription au quotidien
2,1 mois chez les patients OMS 1 (p = 0,0002).
Récemment, les résultats d’une étude de phase II
associant bévacizumab et erlotinib en première ligne
chez les patients avec un CC non résécable ou méta­
statique ont été publiés (22). Dans cette étude, une
réponse tumorale sous forme de réponse partielle
et de stabilité tumorale a été observée chez 12 et
51 % des patients respectivement. La SG médiane
était de 9,9 mois et le temps jusqu’à progression
était de 4,4 mois (22). Ces résultats encourageants
en termes de bénéfice clinique incitent à évaluer
des thérapies antiangiogéniques dans les CC. Notre
équipe conduit actuellement une étude de phase II
évaluant le sunitinib dans les CC avancés.
◆◆ En pratique
En l’état actuel des connaissances, le standard thérapeutique pour les CC avancés reste l’association de
chimiothérapie conventionnelle par gemcitabine et
platine (1). L’inclusion dans un essai thérapeutique
avec des antiangiogéniques est fortement recommandée en cas de progression.
■
Références bibliographiques
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multicenter phase II trial testing a combination of biweekly
bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable
biliary cancer: a phase II Consortium study. J Clin Oncol
2010;28(21):3491-7.
Hommage
Chèr(es) Collègues,
Je tiens, en tant que Président de la
Collégiale des oncologues de l’AP-HP, à
rendre hommage au Pr Georges Mathé
qui vient de décéder à l’âge de 88 ans.
Le Pr Georges Mathé a été chef de service
à l’hôpital Paul-Brousse et à l’institut
Gustave-Roussy. Il a été un visionnaire
et un créateur unique. C’est lui qui a jeté
les bases de ce qui est notre spécialité,
l’oncologie médicale, et, dans ce sens,
tous les oncologues médicaux lui sont
redevables. Georges Mathé a d’emblée
structuré la spécialité en tant que
discipline transversale centrée autour de
la recherche clinique et de la recherche
translationnelle. Il a montré la voie en
créant un bureau d’études cliniques et
en faisant bâtir le plus grand centre de
recherche cancérologique de l’AP-HP sur
le site de Paul-Brousse, dans la proximité
immédiate des patients. Cet exceptionnel
bâtisseur a fait rayonner la cancérologie
française bien au-delà de ses frontières,
en Europe en créant l’EORTC, en aidant
de nombreux pays européens à structurer
588 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
leurs premières bases de la cancérologie
et en débattant à pied égal avec les
cancérologues américains qui étaient
dominants à cette époque. Pour tous
ceux qui l’ont connu, Georges Mathé était
une personne impressionnante par son
énergie, par sa créativité et par sa capacité
d’organisation. Dans énormément de
domaines, il reste pour nous un modèle.
Pr Éric Pujade-Lauraine
Coprésident de la Collégiale des cancérologues,
Cochin-Broca-Hôtel-Dieu, Paris.
A4_PROD_v2.indd 1
d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en
débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. cancer du sein (métastatique
et en situation adjuvante) et cancer gastrique : durée du traitement : Traitement jusqu’à
progression de la maladie dans le cancer du sein métastatique et le cancer gastrique métastatique.
Traitement pendant 1 an (18 cycle si administration toutes les 3 semaines) ou jusqu’à rechute de la
maladie dans le cancer du sein en situation adjuvante. Mode d’administration : Pas d’injection
rapide ou de bolus intraveineux. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse
d’environ 90 minutes. Surveillance pendant 6 heures. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée,
les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Surveillance pendant
2 heures. cOntre-indicatiOnS : Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou
à l’un des excipients. Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade
avancé de la maladie ou oxygénodépendants. MiSeS en garde SpécialeS et précautiOnS
d’eMplOi* : Cardiotoxicité - Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et
d’hypersensibilité - Evènements pulmonaires. interactiOnS*. FécOndité, grOSSeSSe et
allaiteMent* : grossesse : L’administration d’Herceptin doit être évitée pendant la grossesse,
hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par
le fœtus. Des cas d’oligohydramnios ont été rapportés. allaitement : La femme ne doit pas
allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 6 mois qui suivent la dernière administration.
eFFetS Sur l’aptitude À cOnduire deS véHiculeS et À utiliSer deS MacHineS*.
eFFetS indéSirableS* : Réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquemment
rapportées à ce jour avec l’utilisation d’Herceptin sont : cardiotoxicité, réactions liées à la perfusion,
hématotoxicité (en particulier neutropénie) et des évènements pulmonaires. SurdOSage*.
prOpriétéS pHarMacOdynaMiqueS* : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ;
L01XC03. Herceptin ne doit être utilisé que chez des patients dont les tumeurs surexpriment HER2
ou amplifient le gène HER2. prOpriétéS pHarMacOcinétiqueS*. dOnnéeS de Sécurité
préclinique*. incOMpatibilitéS*. cOnServatiOn* : 4 ans. A conserver entre +2°C et
+8°C. précautiOnS particulièreS d’éliMinatiOn*. cOnditiOnS de délivrance :
Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes
en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament
nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être
effectuée en milieu hospitalier. Agréé aux collectivités à l’exception de l’indication dans le cancer
gastrique. Inscrit sur la liste de rétrocession. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge
en sus de la T2A. nuMérO d’identiFicatiOn : 1 flacon (verre) de 15 ml : EU/1/00/145/001,
CIP 3400956210374. titulaire de l’autOriSatiOn de MiSe Sur le MarcHé : Roche
Registration Limited - 6 Falcon Way - Shire Park - Welwyn Garden City - AL7 1TW - Royaume-Uni.
repréSentant lOcal : ROCHE - 52, Boulevard du Parc - 92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél. 01.46.40.50.00. date d’apprObatiOn/réviSiOn : août 2010 – v09/10.
* pour une information complète, consulter le rcp disponible sur le site de l’aFSSapS
( www.afssaps.fr ) ou à défaut sur le site de rOcHe ( www.roche.fr ).
Le fichier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclaré auprès de la CNIL. Roche
est responsable de ce fichier qui a pour finalité le suivi de nos relations clients. Vous disposez
d’un droit d’accès, de rectification et d’opposition aux données recueillies à votre sujet auprès du
Service Juridique de Roche, tél. du standard 01.46.40.50.00.
00573/HERC/0910 - Etabli le 15/10/2010
Herceptin® 150 mg,poudre pour solution à diluer pour perfusion.cOMpOSitiOn* : Un flacon contient
150 mg de trastuzumab. La solution reconstituée d’Herceptin contient 21 mg/ml de
trastuzumab. indicatiOnS : cancer du sein : cancer du sein métastatique : Herceptin
est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale
de HER2 : • en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles
de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements ne conviennent
pas aux patients. Les patients répondeurs à l’hormonothérapie doivent également être
en échec à l’hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas ;
• en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour
leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être
envisagé. • en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie
pour leur maladie métastatique. • en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les
patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment
par trastuzumab. cancer du sein en situation adjuvante : Herceptin est indiqué en
traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 ou amplification
du gène HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie
(si indiquée) (voir Propriétés pharmacodynamiques). Herceptin ne doit être utilisé que chez les
patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou en situation adjuvante dont les tumeurs
présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée
par une méthode précise et validée (Voir Mises en garde spéciales et précautions particulières
d’emploi et Propriétés pharmacodynamiques). cancer gastrique métastatique : Herceptin est
indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou de la jonction
œsogastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine ou au
5-fluoro-uracile et au cisplatine chez les patients n’ayant pas été précédemment traités pour
leur maladie métastatique. Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un
cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie
par IHC2+ confirmé par un résultat FISH+, ou SISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d’analyse
précises et validées doivent être utilisées (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et
Propriétés pharmacodynamiques),. pOSOlOgie et MOde d’adMiniStratiOn* : Un test HER2
doit être obligatoirement effectué avant le début de traitement par Herceptin. Le traitement ne doit
être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique.
cancer du sein métastatique : Les différentes doses indiquées ci-après sont recommandées
aussi bien en monothérapie qu’en association avec le paclitaxel, le docetaxel ou un inhibiteur de
l’aromatase. administration toutes les 3 semaines : Dose de charge initiale recommandée
est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids
corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la
dose de charge. administration hebdomadaire : Dose de charge initiale recommandée est de
4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel
administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de
charge. cancer du sein en situation adjuvante : administration toutes les 3 semaines :
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant
3 semaines après l’administration de la dose de charge. administration hebdomadaire :
En situation adjuvante, Herceptin a également été étudié en administration hebdomadaire (dose de
charge initiale de 4 mg/kg suivi de 2 mg/kg toutes les semaines pendant 1 an) en association au paclitaxel
[administration hebdomadaire (80 mg/m2) ou toutes les 3 semaines (175 mg/m2) pour une durée totale de
12 semaines] après 4 cycles deAC (doxorubicine 60 mg/m2 en bolus I.V.associée au cyclophosphamide
600 mg/m2 pendant 20-30 minutes). cancer gastrique métastatique: administration toutes les
3 semaines : La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose
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