DOSSIER THÉMATIQUE Journée FFCD-PRODIGE Cancer du pancréas exocrine Pancreatic cancer: what’s new? T. Conroy* Carcinogenèse Selon une étude cas-témoins (1) comportant 476 cas de cancer du pancréas, une association se fait jour entre cancer du pancréas et diabète (risque relatif [RR] : 2,9), tabagisme (RR : 1,4), histoire familiale de cancer (RR : 1,8), mais aussi antécédent d’exposition au virus de l’hépatite B (RR : 2,3 à 4). Ce point mérite d’être confirmé par d’autres études. Selon une analyse des caractéristiques du diabète associé au cancer du pancréas, le diabète est de diagnostic récent (< 2 ans) chez 74 % des patients, ce qui indique qu’il est plutôt une conséquence du cancer qu’un facteur causal. Chez les patients opérés de leur cancer et ayant un diabète d’apparition récente, la moitié des diabètes régresse après l’opération (2). Chirurgie Une étude randomisée a comparé la survie de 42 patients atteints de cancers du pancréas T3 N0-1 M0 résécables traités soit par chirurgie, soit par radio-chimiothérapie en peropératoire. Les patients randomisés dans le bras radio-chimiothérapie recevaient 50,4 Gy avec du 5-FU continu à la dose de 200 mg/m²/j pendant toute la radiothérapie, puis du 5-FU en bolus hebdomadaire. La survie est significativement plus longue (p = 0,026) pour les patients opérés : à 3 ans, 20 % d’entre eux avaient survécu, alors qu’il n’y avait aucun survivant parmi les patients traités par radio-chimiothérapie. L’étude valide, s’il en était besoin, le recours à la chirurgie pour les tumeurs résécables classées T3 (3). Une méta-analyse Cochrane (4) a repris les 7 essais randomisés valides comparant une duodénopancréatectomie céphalique (DPC) classique à une DPC avec préservation du pylore pour les cancers ampullaires ou pancréatiques. Il n’y a pas de différence de survie, de mortalité ou de morbidité. Aucune conclusion solide sur la qualité de vie ne peut être tirée à partir des 3 études l’ayant évaluée. Toutefois, la procédure préservant le pylore pourrait réduire le temps opératoire et le volume des pertes sanguines. Une étude plus rigoureuse serait nécessaire, mais il faudrait pour cela plusieurs milliers de patients, ce qui paraît peu réaliste. Le registre SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) a permis d’évaluer l’impact sur la survie du nombre de ganglions examinés après chirurgie pour adénocarcinome pancréatique (n = 4 005). Le nombre médian de ganglions examinés a été de 7 (extrêmes : 0-90), aucun ganglion n’ayant été observé dans 10,1 % des pièces opératoires (5). Les facteurs pronostiques défavorables en analyse multifactorielle sont l’absence de radiothérapie adjuvante, un stade plus avancé, un grade histologique élevé, un faible nombre de ganglions examinés et l’envahissement ganglionnaire. En cas de tumeur classée N0, la médiane de survie est de 16 mois lorsque moins de 12 ganglions ont été examinés, contre 23 mois lorsque le pathologiste en a examiné au moins 12 (p < 0,001). Le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) a évalué l’intérêt d’un dosage de l’antigène carbohydraté (CA 19-9) postopératoire vers J45. Seuls les patients de groupe sanguin Lewis positif (pouvant exprimer le CA 19-9) étaient éligibles (66 %). La survie est significativement réduite lorsque le CA 19-9 postopératoire est ≥ 180 U arb/ml, avec un RR de décès de 3,58 (p < 0,0001). L’envahissement ganglionnaire est un facteur pronostique majeur, alors que l’état des marges chirurgicales n’est pas, dans cette série, un facteur de risque significatif (6). Mots-clés Cancer du pancréas Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Keywords Pancreatic cancer Surgery Radiotherapy Chemotherapy * Département d’oncologie médicale, centre Alexis-Vautrin et CHU de Nancy. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 4 - juillet-août 2009 | 131 DOSSIER THÉMATIQUE Journée FFCD-PRODIGE Cancer du pancréas exocrine Une autre étude montre que la vitesse de régression du CA 19-9 est un meilleur indicateur de la survie que le CA 19-9 au diagnostic (7). Traitements adjuvants Une analyse rétrospective du registre SEER portant sur 3 885 patients opérés entre 1994 et 2003 suggère un bénéfice pour la radiothérapie néo-adjuvante, réalisée dans 70 cas. Le bénéfice de la radiothérapie reste significatif en analyse multifactorielle, mais l’étude n’a pas pris en compte l’état général des patients, non précisé dans la base, de même que la réalisation ou non d’une chimiothérapie (8). L’événement de l’année a été l’actualisation à l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) de l’étude CONKO-001 comparant 6 mois de chimiothérapie adjuvante par gemcitabine (3 semaines sur 4) à une simple surveillance après chirurgie à visée curative d’un cancer du pancréas (n = 368). L’étude avait déjà été publiée avec des résultats en faveur de la gemcitabine pour ce qui était de la survie sans progression, son objectif principal (9). Des résultats positifs sont aujourd’hui retrouvés en termes de survie globale, celle-ci atteignant 21 % dans le bras gemcitabine versus 9 % dans le bras chirurgie seule (p = 0,005). Le RTOG a comparé le 5-FU en perfusion continue (250 mg/m²/j) à la gemcitabine en traitement adjuvant (10). Tous les patients étaient traités pendant 3 semaines par une chimiothérapie suivie d’une radio-chimiothérapie (toujours avec 5-FU continu), puis pendant 3 mois pour une chimiothérapie adjuvante. L’objectif principal était d’allonger la survie globale et la survie du sous-groupe de patients atteints d’un cancer de la tête du pancréas. L’étude souffre d’un taux élevé de patients inéligibles (16 %) et d’un déséquilibre des caractéristiques tumorales, défavorisant le groupe gemcitabine. Pour les patients atteints d’une tumeur de la tête du pancréas, la survie médiane dans le bras gemcitabine a été de 20,5 mois, versus 16,9 mois dans le bras 5-FU (p = 0,09). Après ajustement des variables, l’effet est à la limite de la significativité (p = 0,05). La toxicité hématologique a été significativement plus élevée dans le bras gemcitabine. La survie a été de 25 % à 5 ans dans le bras gemcitabine et de 22 % dans le bras 5-FU. C’est l’un des meilleurs résultats de la littérature, ce d’autant que 34 % des patients ont subi une résection R1. L’étude ESPAC-3 devrait répondre à la question de la supériorité de la gemcitabine sur le 5-FU en traitement adjuvant. 132 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 4 - juillet-août 2009 La Mayo Clinic a revu 472 dossiers de patients ayant fait l’objet d’une chirurgie R0, puis d’une surveillance simple ou d’une radio-chimiothérapie complémentaire (11). Cette étude confirme un bénéfice de survie à 2 ans en faveur du traitement adjuvant (50 % versus 39 %), ce bénéfice étant retrouvé à 5 ans (28 % de survivants versus 17 %). Ce résultat est obtenu alors que les patients ayant reçu un traitement adjuvant avaient significativement plus de facteurs pronostiques défavorables. En analyse multivariée, les facteurs pronostiques défavorables sont l’envahissement ganglionnaire, un grade histologique élevé et l’absence de traitement adjuvant. Le Johns Hopkins Hospital a repris les dossiers de 616 patients opérés entre 1993 et 2005 et ayant reçu ou non une radio-chimiothérapie complémentaire. Le résultat est similaire, avec un bénéfice de survie significatif (p < 0,001) avec la radio-chimiothérapie complémentaire (12). Les patients avec une marge positive (44,6 % des cas) ont eu une survie à 5 ans réduite comparativement aux patients ayant eu des tumeurs avec marges saines (13,9 % versus 20,3 % ; p = 0,001). Les patients recevant un traitement adjuvant étaient en moyenne plus jeunes, avaient moins de comorbidités sévères et avaient eu des suites opératoires plus simples. Après ajustement sur les facteurs pronostiques, la radio-chimiothérapie adjuvante garde un effet protecteur, avec une réduction du risque de décès de 26 % (p < 0,001). Ce bénéfice est similaire quel que soit l’état des marges. Maladie localement avancée Les adénocarcinomes non résécables et non métastatiques représentent 30 à 50 % des diagnostics. En 2008 a été publiée l’étude FFCD 2000-01 comparant une radio-chimiothérapie intensive à la gemcitabine seule, chez 119 patients (13). La radiothérapie délivrait 60 Gy en 30 fractions, simultanément à du 5-FU en perfusion continue (300 mg/m²/j de J1 à J5 chaque semaine), du cisplatine (20 mg/m²/j de J1 à J5 les semaines 1 et 5) et de la gemcitabine administrée selon le schéma de Burris. La radio-chimiothérapie concomitante a entraîné plus d’effets toxiques de grade 3-4 et a été responsable d’une survie significativement inférieure (8,6 mois, versus 13 mois pour la gemcitabine seule ; p = 0,03). Ce schéma n’avait pas été préalablement testé en phase II, et les modalités de délivrance de la radiothérapie ne sont pas précisées. DOSSIER THÉMATIQUE Dans le même temps, une équipe des SOR (Standards, options et recommandations) [14] publiait une synthèse méthodique sur l’intérêt de la radiochimiothérapie, dont il ressort les conclusions suivantes : ➤ la radio-chimiothérapie concomitante augmente la durée de survie par rapport aux soins de support (niveau de preuve C) ; ➤ par rapport à la radiothérapie seule, la radiochimiothérapie concomitante augmente la durée de survie, mais également la toxicité (niveau de preuve B1) ; ➤ les 4 essais randomisés et les 2 méta-analyses comparant la radio-chimiothérapie à la chimiothérapie seule permettent de conclure que la radiochimiothérapie n’est pas supérieure en termes de survie (niveau de preuve B1) et qu’elle augmente la toxicité (niveau de preuve A) ; ➤ les données récentes sont plutôt en faveur d’une irradiation limitée au volume tumoral. Pour la radiothérapie, un effet dose n’a été que suggéré, mais non clairement démontré ; ➤ le 5-FU reste le radiosensibilisant de référence (niveau de preuve B1) ; ➤ la chimiothérapie d’induction avant radio-chimiothérapie semble améliorer la survie, mais cette stratégie doit être validée par un essai randomisé. Maladie métastatique L’axitinib, un inhibiteur oral des récepteurs du VEGF-1, 2 et 3, a été testé à la dose de 5 mg, 2 fois par jour, en combinaison avec la gemcitabine, versus gemcitabine seule (randomisation 2:1). L’inclusion de 102 patients dans l’étude était nécessaire, l’objectif étant d’augmenter la survie médiane de 4 mois (15). L’hypothèse, optimiste, n’a pas été confirmée, mais une tendance à l’allongement de la survie médiane a toutefois été observée avec l’axitinib (6,9 mois versus 5,6 mois). Le taux de réponse a été de 7 % pour le bras gemcitabine + axitinib versus 3 % dans le bras gemcitabine seule. La qualité de vie a été plutôt meilleure dans le bras gemcitabine. Une analyse en sous-groupe non programmée suggère une meilleure survie chez les patients développant sous axitinib une tension artérielle diastolique ≥ 90 mmHg. Une étude de phase III a été entreprise pour démontrer un bénéfice de survie. Une étude randomisée a testé un inhibiteur de farnésyltransférase, le tipifarnib (Zarnestra®), versus un placebo associé à de la gemcitabine (16). L’objectif primaire était d’améliorer la qualité de vie des patients – évaluée par une échelle de douleur quotidienne, la consommation d’analgésiques, le questionnaire FACT-HEP, ainsi que le performance status. Soixante-douze pour cent des patients du bras tipifarnib et 84 % des patients du bras gemcitabine + placebo ont vu leur qualité de vie se dégrader, dans un délai moyen de 69 jours pour le bras tipifarnib et de 91 jours dans le bras placebo (p = 0,40). Il n’y a eu aucune différence de survie. Une méta-analyse (réalisée à partir des données de la littérature) a pris en compte 15 essais randomisés comparant la gemcitabine en monothérapie à une bithérapie avec gemcitabine. Cette méta-analyse suggère un effet bénéfique d’une polychimiothérapie par rapport à la gemcitabine seule chez les patients de statut OMS 0-1, avec une réduction du risque de décès de 24 % (p < 0,001). Au contraire, les patients de statut OMS 2 ne retirent pas de bénéfice d’une polychimiothérapie (17). D’autres investigateurs ont étudié le “bénéfice clinique” et la qualité de vie chez les patients inclus dans l’étude gemcitabine + capécitabine (GemCap) versus gemcitabine seule (18). Le bénéfice clinique a été évalué selon les critères de Burris, et la qualité de vie par des échelles linéaires analogiques appréciant le poids du traitement (objectif primaire), le bienêtre physique, l’humeur, l’adaptation à la maladie et les possibilités fonctionnelles. Les données sur la douleur et la consommation d’antalgiques sont disponibles pour 94 % des patients, ainsi que 86 % des questionnaires de qualité de vie. Le taux de bénéfice clinique a été de 26 % dans le bras GemCap, versus 25 % dans le bras gemcitabine, ce bénéfice étant d’une durée médiane de 9,5 semaines pour GemCap et de 6,5 semaines dans le bras gemcitabine (p < 0,02). Aucune différence de qualité de vie n’a été observée. Cette même étude a également permis d’estimer la valeur du CA 19-9 dans l’évaluation de la réponse sous chimiothérapie. Le CA 19-9 à l’inclusion a une valeur pronostique. Seuls les CA 19-9 anormaux ont été analysés. En cas de valeurs égales ou supérieures à 59 fois la normale, la médiane de survie est de 5,8 mois, versus 10,3 mois pour des valeurs inférieures (p < 0,0001). Par contre, la baisse du CA 19-9 sous chimiothérapie n’a aucune valeur pronostique. Tous les répondeurs ont connu une baisse d’au moins 50 % du CA 19-9, mais près de la moitié des malades en progression avaient aussi une baisse de plus de 50 % du CA 19-9. Les auteurs concluent qu’une réponse biologique n’est pas un critère de substitution valide prédictif de la survie (19). La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 4 - juillet-août 2009 | 133 DOSSIER THÉMATIQUE Journée FFCD-PRODIGE Cancer du pancréas exocrine Conclusion L’efficacité de la gemcitabine est confirmée en chimiothérapie adjuvante après chirurgie d’exérèse. Plusieurs études rétrospectives (portant sur des périodes antérieures à l’ère de la gemcitabine) suggèrent un bénéfice à une radio-chimiothérapie postopératoire, traitement à valider dans un essai prospectif randomisé. L’effet bénéfique des traitements adjuvants est constaté quel que soit l’état des marges. Le CA 19-9 postopératoire a une valeur pronostique, mais ne permet pas d’apprécier l’efficacité d’une chimiothérapie palliative. La gemcitabine seule reste le standard pour les cancers du pancréas métastatiques, et aucune molécule nouvelle n’a été validée en phase III en 2008. ■ Références bibliographiques 1. Hassan MM, Li D, El-Deeb AS et al. Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. J Clin Oncol 2008; 26:4557-62. 2. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981-7. 3. Doi R, Imamura M, Hosotani R et al. Surgery versus radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer: final results of a randomized multi-institutional trial. Surg Today 2008;38:1021-8. 4. Diener MK, Heukaufer C, Schwarzer G et al. Pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) versus pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD006053. 5. Slidell MB, Chang DC, Cameron JL et al. Impact of total lymph node count and lymph node ratio on staging and survival after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: a large, population-based analysis. Ann Surg Oncol 2008;15:165-74. 6. Berger AC, Garcia M Jr, Hoffmann JP et al. Postresection CA 19-9 predicts overall survival in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant chemoradiation: a prospective validation by RTOG 9704. J Clin Oncol 2008;26: 5918-22. 7. Hernandez JM, Cowgill SM, Al-Saadi S et al. CA 19-9 velocity predicts disease-free survival and overall survival after pancreatectomy of curative intent. J Gastrointest Surg 2009;13:349-53. 8. Stessin AM, Meyer JE, Sherr DL. Neoadjuvant radiation in association with improved survival in patients with resectable pancreatic cancer: an analysis of data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) registry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:1128-33. 9. Neuhaus P, Riess H, Post S et al. CONKO-001: Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 2008;26(Suppl.): abstract LBA 4504. 10. Regine WF, Winter KA, Abrams RA et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracilbased chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma. A randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:1019-26. 11. Corsini MM, Miller RC, Haddock MG et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma: the Mayo Clinic experience (1975-2005). J Clin Oncol 2008; 26:3511-6. 12. Herman JM, Swartz MJ, Hsu CC et al. Analysis of fluorouracil-based adjuvant chemotherapy and radiation after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas: results of a large prospectively collected database at the Johns Hopkins Hospital. J Clin Oncol 2008; 26:3503-10. 13. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 2008;19:1592-9. 14. Azria D, Seblain-El-Guerche C, Girard N et al. Intérêt de la chimioradiothérapie dans la prise en charge des adénocarcinomes du pancréas localement avancés : revue systématique. Bull Cancer 2008;95:1116-30. 15. Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J et al. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study. Lancet 2008;371:2101-8. 16. Eckhardt SG, De Porre P, Smith D et al. Patient-reported outcomes as a component of the primary endpoint in a doubleblind, placebo-controlled trial in advanced pancreatic cancer. J Pain Symptom Manage 2009;37:135-43. 17. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabinebased combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008;8:82. 18. Bernhard J, Dietrich D, Scheithauer W et al. Clinical benefit and quality of life in patients with advanced pancreatic cancer receiving gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone: a randomized multicenter phase III clinical trial-SAKK 44/00-CECOG/PAN.1.3.001. J Clin Oncol 2008;26:3695-701. 19. Hess V, Glimelius B, Grawe P et al. CA 19.9 tumourmarker response to chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer enrolled in a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2008;9:132-8. Abonnez-vous en ligne gne ! www.edimark.fr Bulletin d’abonnement disponible page 147 134 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 4 - juillet-août 2009