Cancer du pancréas exocrine : actualités 2008 DOssIER ThémATIQuE Pancreatic cancer: what’s new?

dossier thématique
Journée FFCD-PRODIGE
Cancer du pancréas exocrine :
actualités 2008
Pancreatic cancer: what’s new?
T. Conroy*
Carcinogenèse
Mots-clés
Cancer du pancréas
Chirurgie
Radiothérapie
Chimiothérapie
Keywords
Pancreatic cancer
Surgery
Radiotherapy
Chemotherapy
* Département d’oncologie médicale, centre Alexis-Vautrin et CHU
de Nancy.
Selon une étude cas-témoins (1) comportant 476 cas
de cancer du pancréas, une association se fait jour
entre cancer du pancréas et diabète (risque relatif
[RR] : 2,9), tabagisme (RR : 1,4), histoire familiale de
cancer (RR : 1,8), mais aussi antécédent d’exposition au virus de l’hépatite B (RR : 2,3 à 4). Ce point
mérite d’être confirmé par d’autres études. Selon
une analyse des caractéristiques du diabète associé
au cancer du pancréas, le diabète est de diagnostic
récent (< 2 ans) chez 74 % des patients, ce qui
indique qu’il est plutôt une conséquence du cancer
qu’un facteur causal. Chez les patients opérés de leur
cancer et ayant un diabète d’apparition récente, la
moitié des diabètes régresse après l’opération (2).
Chirurgie
Une étude randomisée a comparé la survie de
42 patients atteints de cancers du pancréas T3
N0-1 M0 résécables traités soit par chirurgie, soit
par radio-chimiothérapie en peropératoire. Les
patients randomisés dans le bras radio-chimiothérapie recevaient 50,4 Gy avec du 5-FU continu à la
dose de 200 mg/m²/j pendant toute la radiothérapie,
puis du 5-FU en bolus hebdomadaire. La survie est
significativement plus longue (p = 0,026) pour les
patients opérés : à 3 ans, 20 % d’entre eux avaient
survécu, alors qu’il n’y avait aucun survivant parmi
les patients traités par radio-chimiothérapie. L’étude
valide, s’il en était besoin, le recours à la chirurgie
pour les tumeurs résécables classées T3 (3).
Une méta-analyse Cochrane (4) a repris les 7 essais
randomisés valides comparant une duodénopancréatectomie céphalique (DPC) classique à une DPC
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avec préservation du pylore pour les cancers ampullaires ou pancréatiques. Il n’y a pas de différence
de survie, de mortalité ou de morbidité. Aucune
conclusion solide sur la qualité de vie ne peut être
tirée à partir des 3 études l’ayant évaluée. Toutefois,
la procédure préservant le pylore pourrait réduire le
temps opératoire et le volume des pertes sanguines.
Une étude plus rigoureuse serait nécessaire, mais il
faudrait pour cela plusieurs milliers de patients, ce
qui paraît peu réaliste.
Le registre SEER (Surveillance, Epidemiology and End
Results) a permis d’évaluer l’impact sur la survie
du nombre de ganglions examinés après chirurgie
pour adénocarcinome pancréatique (n = 4 005).
Le nombre médian de ganglions examinés a été
de 7 (extrêmes : 0-90), aucun ganglion n’ayant été
observé dans 10,1 % des pièces opératoires (5). Les
facteurs pronostiques défavorables en analyse multifactorielle sont l’absence de radiothérapie adjuvante,
un stade plus avancé, un grade histologique élevé,
un faible nombre de ganglions examinés et l’envahissement ganglionnaire. En cas de tumeur classée N0,
la médiane de survie est de 16 mois lorsque moins
de 12 ganglions ont été examinés, contre 23 mois
lorsque le pathologiste en a examiné au moins 12
(p < 0,001).
Le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) a
évalué l’intérêt d’un dosage de l’antigène carbo­
hydraté (CA 19-9) postopératoire vers J45. Seuls les
patients de groupe sanguin Lewis positif (pouvant
exprimer le CA 19-9) étaient éligibles (66 %). La
survie est significativement réduite lorsque le
CA 19-9 postopératoire est ≥ 180 U arb/ml, avec un
RR de décès de 3,58 (p < 0,0001). L’envahissement
ganglionnaire est un facteur pronostique majeur,
alors que l’état des marges chirurgicales n’est pas,
dans cette série, un facteur de risque significatif (6).
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Une autre étude montre que la vitesse de régression
du CA 19-9 est un meilleur indicateur de la survie
que le CA 19-9 au diagnostic (7).
Traitements adjuvants
Une analyse rétrospective du registre SEER portant
sur 3 885 patients opérés entre 1994 et 2003 suggère
un bénéfice pour la radiothérapie néo-adjuvante,
réalisée dans 70 cas. Le bénéfice de la radiothérapie
reste significatif en analyse multifactorielle, mais
l’étude n’a pas pris en compte l’état général des
patients, non précisé dans la base, de même que la
réalisation ou non d’une chimiothérapie (8).
L’événement de l’année a été l’actualisation à l’ASCO
(American Society of Clinical Oncology) de l’étude
CONKO-001 comparant 6 mois de chimiothérapie
adjuvante par gemcitabine (3 semaines sur 4) à une
simple surveillance après chirurgie à visée curative
d’un cancer du pancréas (n = 368). L’étude avait
déjà été publiée avec des résultats en faveur de
la gemcitabine pour ce qui était de la survie sans
progression, son objectif principal (9). Des résultats positifs sont aujourd’hui retrouvés en termes
de survie globale, celle-ci atteignant 21 % dans le
bras gemcitabine versus 9 % dans le bras chirurgie
seule (p = 0,005).
Le RTOG a comparé le 5-FU en perfusion continue
(250 mg/m²/j) à la gemcitabine en traitement adjuvant (10). Tous les patients étaient traités pendant
3 semaines par une chimiothérapie suivie d’une
radio-chimiothérapie (toujours avec 5-FU continu),
puis pendant 3 mois pour une chimiothérapie adjuvante. L’objectif principal était d’allonger la survie
globale et la survie du sous-groupe de patients
atteints d’un cancer de la tête du pancréas. L’étude
souffre d’un taux élevé de patients inéligibles (16 %)
et d’un déséquilibre des caractéristiques tumorales,
défavorisant le groupe gemcitabine. Pour les patients
atteints d’une tumeur de la tête du pancréas, la survie
médiane dans le bras gemcitabine a été de 20,5 mois,
versus 16,9 mois dans le bras 5-FU (p = 0,09). Après
ajustement des variables, l’effet est à la limite de
la significativité (p = 0,05). La toxicité hématologique a été significativement plus élevée dans le
bras gemcitabine. La survie a été de 25 % à 5 ans
dans le bras gemcitabine et de 22 % dans le bras
5-FU. C’est l’un des meilleurs résultats de la littérature, ce d’autant que 34 % des patients ont subi
une résection R1. L’étude ESPAC-3 devrait répondre
à la question de la supériorité de la gemcitabine sur
le 5-FU en traitement adjuvant.
La Mayo Clinic a revu 472 dossiers de patients
ayant fait l’objet d’une chirurgie R0, puis d’une
surveillance simple ou d’une radio-chimiothérapie
complémentaire (11). Cette étude confirme un
bénéfice de survie à 2 ans en faveur du traitement
adjuvant (50 % versus 39 %), ce bénéfice étant
retrouvé à 5 ans (28 % de survivants versus 17 %).
Ce résultat est obtenu alors que les patients ayant
reçu un traitement adjuvant avaient significativement plus de facteurs pronostiques défavorables.
En analyse multivariée, les facteurs pronostiques
défavorables sont l’envahissement ganglionnaire,
un grade histologique élevé et l’absence de traitement adjuvant.
Le Johns Hopkins Hospital a repris les dossiers de
616 patients opérés entre 1993 et 2005 et ayant
reçu ou non une radio-chimiothérapie complémentaire. Le résultat est similaire, avec un bénéfice de
survie significatif (p < 0,001) avec la radio-chimiothérapie complémentaire (12). Les patients avec
une marge positive (44,6 % des cas) ont eu une
survie à 5 ans réduite comparativement aux patients
ayant eu des tumeurs avec marges saines (13,9 %
versus 20,3 % ; p = 0,001). Les patients recevant
un traitement adjuvant étaient en moyenne plus
jeunes, avaient moins de comorbidités sévères
et avaient eu des suites opératoires plus simples.
Après ajustement sur les facteurs pronostiques,
la radio-chimiothérapie adjuvante garde un effet
protecteur, avec une réduction du risque de décès
de 26 % (p < 0,001). Ce bénéfice est similaire quel
que soit l’état des marges.
Maladie localement avancée
Les adénocarcinomes non résécables et non méta­
statiques représentent 30 à 50 % des diagnostics.
En 2008 a été publiée l’étude FFCD 2000-01 comparant une radio-chimiothérapie intensive à la gemcitabine seule, chez 119 patients (13). La radiothérapie
délivrait 60 Gy en 30 fractions, simultanément à du
5-FU en perfusion continue (300 mg/m²/j de J1 à J5
chaque semaine), du cisplatine (20 mg/m²/j de J1 à J5
les semaines 1 et 5) et de la gemcitabine administrée
selon le schéma de Burris. La radio-chimiothérapie
concomitante a entraîné plus d’effets toxiques de
grade 3-4 et a été responsable d’une survie significativement inférieure (8,6 mois, versus 13 mois
pour la gemcitabine seule ; p = 0,03). Ce schéma
n’avait pas été préalablement testé en phase II, et
les modalités de délivrance de la radiothérapie ne
sont pas précisées.
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Dans le même temps, une équipe des SOR (Standards, options et recommandations) [14] publiait
une synthèse méthodique sur l’intérêt de la radiochimiothérapie, dont il ressort les conclusions
suivantes :
➤➤ la radio-chimiothérapie concomitante augmente
la durée de survie par rapport aux soins de support
(niveau de preuve C) ;
➤➤ par rapport à la radiothérapie seule, la radiochimiothérapie concomitante augmente la durée
de survie, mais également la toxicité (niveau de
preuve B1) ;
➤➤ les 4 essais randomisés et les 2 méta-analyses
comparant la radio-chimiothérapie à la chimio­
thérapie seule permettent de conclure que la radiochimiothérapie n’est pas supérieure en termes de
survie (niveau de preuve B1) et qu’elle augmente
la toxicité (niveau de preuve A) ;
➤➤ les données récentes sont plutôt en faveur d’une
irradiation limitée au volume tumoral. Pour la radiothérapie, un effet dose n’a été que suggéré, mais non
clairement démontré ;
➤➤ le 5-FU reste le radiosensibilisant de référence
(niveau de preuve B1) ;
➤➤ la chimiothérapie d’induction avant radio-chimiothérapie semble améliorer la survie, mais cette stratégie doit être validée par un essai randomisé.
Maladie métastatique
L’axitinib, un inhibiteur oral des récepteurs du
VEGF-1, 2 et 3, a été testé à la dose de 5 mg, 2 fois
par jour, en combinaison avec la gemcitabine, versus
gemcitabine seule (randomisation 2:1). L’inclusion de 102 patients dans l’étude était nécessaire,
l’objectif étant d’augmenter la survie médiane de
4 mois (15). L’hypothèse, optimiste, n’a pas été
confirmée, mais une tendance à l’allongement de
la survie médiane a toutefois été observée avec
l’axitinib (6,9 mois versus 5,6 mois). Le taux de
réponse a été de 7 % pour le bras gemcitabine +
axitinib versus 3 % dans le bras gemcitabine seule.
La qualité de vie a été plutôt meilleure dans le bras
gemcitabine. Une analyse en sous-groupe non
programmée suggère une meilleure survie chez
les patients développant sous axitinib une tension
artérielle diastolique ≥ 90 mmHg. Une étude de
phase III a été entreprise pour démontrer un bénéfice
de survie.
Une étude randomisée a testé un inhibiteur de
farnésyltransférase, le tipifarnib (Zarnestra®),
versus un placebo associé à de la gemcitabine (16).
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L­ ’objectif primaire était d’améliorer la qualité de vie
des patients – évaluée par une échelle de douleur
quotidienne, la consommation d’analgésiques, le
questionnaire FACT-HEP, ainsi que le performance
status. Soixante-douze pour cent des patients du bras
tipifarnib et 84 % des patients du bras gemcitabine +
placebo ont vu leur qualité de vie se dégrader, dans
un délai moyen de 69 jours pour le bras tipifarnib
et de 91 jours dans le bras placebo (p = 0,40). Il n’y
a eu aucune différence de survie.
Une méta-analyse (réalisée à partir des données de
la littérature) a pris en compte 15 essais randomisés
comparant la gemcitabine en monothérapie à une
bithérapie avec gemcitabine. Cette méta-analyse
suggère un effet bénéfique d’une polychimiothérapie
par rapport à la gemcitabine seule chez les patients
de statut OMS 0-1, avec une réduction du risque de
décès de 24 % (p < 0,001). Au contraire, les patients
de statut OMS 2 ne retirent pas de bénéfice d’une
polychimio­thérapie (17).
D’autres investigateurs ont étudié le “bénéfice
clinique” et la qualité de vie chez les patients inclus
dans l’étude gemcitabine + capécitabine (GemCap)
versus gemcitabine seule (18). Le bénéfice clinique a
été évalué selon les critères de Burris, et la qualité de
vie par des échelles linéaires analogiques appréciant
le poids du traitement (objectif primaire), le bienêtre physique, l’humeur, l’adaptation à la maladie
et les possibilités fonctionnelles. Les données sur
la douleur et la consommation d’antalgiques sont
disponibles pour 94 % des patients, ainsi que 86 %
des questionnaires de qualité de vie. Le taux de bénéfice clinique a été de 26 % dans le bras GemCap,
versus 25 % dans le bras gemcitabine, ce bénéfice
étant d’une durée médiane de 9,5 semaines pour
GemCap et de 6,5 semaines dans le bras gemcitabine
(p < 0,02). Aucune différence de qualité de vie n’a
été observée.
Cette même étude a également permis d’estimer la
valeur du CA 19-9 dans l’évaluation de la réponse
sous chimiothérapie. Le CA 19-9 à l’inclusion a une
valeur pronostique. Seuls les CA 19-9 anormaux ont
été analysés. En cas de valeurs égales ou supérieures
à 59 fois la normale, la médiane de survie est de
5,8 mois, versus 10,3 mois pour des valeurs inférieures (p < 0,0001). Par contre, la baisse du CA 19-9
sous chimiothérapie n’a aucune valeur pronostique.
Tous les répondeurs ont connu une baisse d’au moins
50 % du CA 19-9, mais près de la moitié des malades
en progression avaient aussi une baisse de plus de
50 % du CA 19-9. Les auteurs concluent qu’une
réponse biologique n’est pas un critère de substitution valide prédictif de la survie (19).
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Conclusion
L’efficacité de la gemcitabine est confirmée en
chimiothérapie adjuvante après chirurgie d’exérèse. Plusieurs études rétrospectives (portant sur
des périodes antérieures à l’ère de la gemcitabine)
suggèrent un bénéfice à une radio-chimiothérapie
postopératoire, traitement à valider dans un essai
prospectif randomisé. L’effet bénéfique des traitements adjuvants est constaté quel que soit l’état
des marges. Le CA 19-9 postopératoire a une valeur
pronostique, mais ne permet pas d’apprécier l’efficacité d’une chimiothérapie palliative. La gemcitabine
seule reste le standard pour les cancers du pancréas
métastatiques, et aucune molécule nouvelle n’a été
validée en phase III en 2008.
■
Références bibliographiques
1. Hassan MM, Li D, El-Deeb AS et al. Association between
hepatitis B virus and pancreatic cancer. J Clin Oncol 2008;
26:4557-62.
2. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR et al. Prevalence and
clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes
mellitus. Gastroenterology 2008;134:981-7.
3. Doi R, Imamura M, Hosotani R et al. Surgery versus radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic
cancer: final results of a randomized multi-institutional
trial. Surg Today 2008;38:1021-8.
4. Diener MK, Heukaufer C, Schwarzer G et al. Pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) versus pylorus-preserving
pancreaticoduodenectomy (pp Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Cochrane
Database Syst Rev 2008:CD006053.
5. Slidell MB, Chang DC, Cameron JL et al. Impact of total
lymph node count and lymph node ratio on staging and
survival after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: a large, population-based analysis. Ann Surg Oncol
2008;15:165-74.
6. Berger AC, Garcia M Jr, Hoffmann JP et al. Postresection
CA 19-9 predicts overall survival in patients with pancreatic
cancer treated with adjuvant chemoradiation: a prospective validation by RTOG 9704. J Clin Oncol 2008;26:
5918-22.
7. Hernandez JM, Cowgill SM, Al-Saadi S et al. CA 19-9
velocity predicts disease-free survival and overall survival
after pancreatectomy of curative intent. J Gastrointest Surg
2009;13:349-53.
8. Stessin AM, Meyer JE, Sherr DL. Neoadjuvant radiation in
association with improved survival in patients with resectable
pancreatic cancer: an analysis of data from the Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) registry. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2008;72:1128-33.
9. Neuhaus P, Riess H, Post S et al. CONKO-001: Final results
of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of
adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation
in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol
2008;26(Suppl.): abstract LBA 4504.
10. Regine WF, Winter KA, Abrams RA et al. Fluorouracil vs
gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracilbased chemoradiation following resection of pancreatic
adenocarcinoma. A randomized controlled trial. JAMA 2008;
299:1019-26.
11. Corsini MM, Miller RC, Haddock MG et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma: the
Mayo Clinic experience (1975-2005). J Clin Oncol 2008;
26:3511-6.
12. Herman JM, Swartz MJ, Hsu CC et al. Analysis of fluorouracil-based adjuvant chemotherapy and radiation after
pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of
the pancreas: results of a large prospectively collected
database at the Johns Hopkins Hospital. J Clin Oncol 2008;
26:3503-10.
13. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F et al. Phase III
trial comparing intensive induction chemoradiotherapy
(60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed
by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for
locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol
2008;19:1592-9.
14. Azria D, Seblain-El-Guerche C, Girard N et al. Intérêt de
la chimioradiothérapie dans la prise en charge des adénocarcinomes du pancréas localement avancés : revue systématique. Bull Cancer 2008;95:1116-30.
15. Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J et al. Efficacy of
gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone
in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label
randomised phase II study. Lancet 2008;371:2101-8.
16. Eckhardt SG, De Porre P, Smith D et al. Patient-reported
outcomes as a component of the primary endpoint in a doubleblind, placebo-controlled trial in advanced pancreatic cancer.
J Pain Symptom Manage 2009;37:135-43.
17. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of
randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabinebased combination chemotherapy applied in advanced
pancreatic cancer. BMC Cancer 2008;8:82.
18. Bernhard J, Dietrich D, Scheithauer W et al. Clinical
benefit and quality of life in patients with advanced
pancreatic cancer receiving gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone: a randomized multicenter
phase III clinical trial-SAKK 44/00-CECOG/PAN.1.3.001.
J Clin Oncol 2008;26:3695-701.
19. Hess V, Glimelius B, Grawe P et al. CA 19.9 tumourmarker response to chemotherapy in patients with advanced
pancreatic cancer enrolled in a randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2008;9:132-8.
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