L Les inhibiteurs des tyrosine kinases dans les cancers thyroïdiens

DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
Les inhibiteurs
des tyrosine kinases
dans les cancers thyroïdiens 1
Tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer
F. Illouz*
1 © Correspondances en Métabolismes
Hormones Diabètes et Nutrition 2010;
XIV(7):210-3.
* Service EDN, Centre de référence des
pathologies de la réceptivité hormonale, CHU d’Angers.
L
e traitement des cancers thyroïdiens différenciés
(CTD) repose sur la chirurgie et sur l’iode 131
thérapeutique, alors que le cancer médullaire
thyroïdien (CMT) doit bénéficier d’une thyroïdectomie totale avec un curage ganglionnaire. Les
chimiothérapies classiques sont peu actives en cas
Tableau I. Principaux ITK évalués dans les cancers médullaires thyroïdiens.
Molécules
Cibles
Réponse
moléculaires tumorale
Survie
sans
progression
Motesanib VEGFR, PDGFR, RP : 2 %
KIT, RET
ST : 50 %
48 semaines
Remarques
Références
bibliographiques
[nombre
de patients]
ST 21 % chez
Schlumberger (3)
les patients progressifs
[n = 91]
Résultats peut-être
meilleurs chez les RET-
Vandetanib VEGFR, EGFR, RP : 20 % Non atteinte
Patients RET+
RET
ST : > 50 % > 27,9 mois Résultats non corrélés
aux mutations
Wells (4)
[n = 30]
Vandetanib VEGFR, EGFR, RP : OR 5,4 Non atteinte,
contre
RET
ST : OR 2,6 > 19,8 mois
placebo
90 % de CMT
sporadiques
Wells (5)
[n = 331]
Sorafénib
VEGFR, RET,
BRAF
RP : 6 %
ST : 88 %
17,9 mois
CMT sporadiques
Arrêt du bras CMT
héréditaires
Lam (6)
[n = 16]
Sunitinib
VEGFR,
PDGFR, RET
RP : 35 %
ST : 57 %
49 semaines
CMT progressifs
radiologiques
ou biologiques
De Souza (7)
[n = 23]
Imatinib
BCR-ABL,
PDGFR, KIT
RP : 0 %
ST : 26,7 %
-
Mêmes résultats
dans l’étude (9)
De Groot (10)
[n = 15]
RET, VEGFR2,
MET
RP : 29 %
ST : 68 %
-
Étude de phase I,
motivant une étude
de phase III en cours
Kurzrock (11)
[n = 34]
XL184
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; OR : Odds-ratio.
328 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
de lésions métastatiques, ce qui a amené à évaluer
les thérapies moléculaires ciblées.
Rationnel pour les thérapies
ciblées
Les inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) semblent
être des traitements intéressants dans la prise en
charge des cancers thyroïdiens. Ils ciblent une ou
plusieurs molécules tyrosine kinase(s) [TK] ou leurs
voies de signalisation, modulant ainsi directement
ou indirectement l’oncogenèse (1). La voie de signalisation des RAS/RAF/MAP kinases ainsi que la voie
PI3 kinase/AKT sont impliquées dans l’oncogenèse
des CDT. Le CMT résulte dans la très grande majorité
des cas d’une mutation de proto-oncogène RET,
récepteur tyrosine kinase. La signalisation intracellulaire de RET s’effectue également par la voie des
MAP kinases. L’angiogenèse joue un rôle important
dans la croissance tumorale et des métastases. Les
récepteurs du VEGFR et du PDGFR sont des récepteurs tyrosine kinase et sont également la cible des
ITK. Cette revue analyse les différentes molécules
qui ont été ou sont en cours d’évaluation.
Le carcinome médullaire
thyroïdien
Les études in vitro permettent déjà d’apprécier l’importance de l’inhibition sur le récepteur RET sauvage
ou sur RET muté, permettant de sélectionner les
molécules a priori les plus intéressantes en pathologie (1, 2). Le tableau I résume les principales études.
Points forts
» Les inhibiteurs de tyrosine sont actuellement proposés dans le traitement des cancers thyroïdiens
métastatiques après les traitements conventionnels.
» Certains d’entre eux ont démontré une efficacité en termes de réduction tumorale et de survie sans
progression, mais pas encore en termes de survie globale.
» Il peut exister une discordance entre la réduction des marqueurs biologiques et la réponse tumorale
radiologique.
» Les effets indésirables généraux, digestifs ou cutanés sont présents et nécessitent une surveillance
rapprochée.
» Les facteurs pronostiques sont encore peu connus, ce qui doit motiver l’inclusion des patients dans des
essais thérapeutiques.
Motesanib (AMG706)
Il cible les TK impliquées dans les processus vasculaires (VEGFR, PDFGR) ainsi que RET non muté.
L’essai de phase II principal a concerné 91 sujets
porteurs d’un CMT localement avancé ou métastatique, soit progressif soit symptomatique (3).
Selon les critères RECIST, seuls 2 % des patients
obtiennent une réponse partielle, mais 76 % ont
une diminution des lésions cibles. Près de 50 % des
patients ont une maladie stable (≥ 24 semaines).
Le plus intéressant est que le motesanib (125 mg/j)
permet une stabilité tumorale chez 21 % des patients
qui présentent une maladie progressive dans les
6 mois précédent l’entrée dans l’étude. La survie sans
progression (SSP) est de 48 semaines. Les résultats
semblent meilleurs chez les patients sans mutation
RET. Le motesanib améliore initialement la diarrhée
et permet une réduction des taux de calcitonine
et d’ACE. Les effets indésirables de grades 3 ou 4
sont fréquents (diarrhée, asthénie, HTA, anorexie,
nausées). L’absence d’effet in vitro connu du motesanib sur RET muté suggère que l’effet du motesanib
serait davantage un effet antiangiogénique, via son
action sur les VEGFR et le PDGFR plutôt que sur RET.
Vandetanib (Zactima®)
Le vandetanib a une action antiangiogénique par ses
cibles (VEGFR, EGFR) ainsi qu’une action sur RET. Une
étude de phase II récemment publiée a évalué son
action antitumorale (critères RECIST) à la dose de
300 mg/j chez 30 patients porteurs d’un CMT RET+
métastatique ou localement avancé (4). Une réponse
partielle confirmée est retrouvée chez 20 % des
patients, avec une durée médiane de 10,2 mois. Plus
de 50 % présentent une stabilité (≥ 24 semaines). Ces
résultats ne sont pas corrélés aux mutations de RET. La
médiane de SSP est de 27,9 mois à la date du blocage
des données. Une réduction des taux de calcitonine
et d’ACE est fréquemment obtenue. Les effets indésirables sont responsables d’un arrêt du traitement chez
23 % des patients (HTA, allongement du QT, troubles
digestifs, asthénie). L’essai de phase III randomisé
ZETA, vandetanib contre placebo, a été présenté lors
de l’ASCO 2010 (5). Parmi les 331 patients étudiés,
90 % présentaient un CMT sporadique. Le suivi
médian de 24 mois permet une prolongation de la
SSP (hazard-ratio de 0,45) sans que la médiane soit
encore atteinte pour le groupe sous vandetanib. Le
taux de réponse partielle correspond à 45 %, soit
un odds-ratio de 5,4, et le vandetanib permet une
augmentation du taux de stabilité (≥ 24 semaines).
Ainsi, il est possible de classer le vandetanib comme
la thérapie ciblée la plus intéressante chez les patients
porteurs de CMT sporadique ou familial.
Mots-clés
Cancers thyroïdiens
Inhibiteurs
des tyrosine kinases
Réponse tumorale
Survie
sans progression
Keywords
Thyroid cancer
Tyrosine kinase inhibitors
Tumor response
Progression-free survival
Sorafénib (Nexavar®)
Le sorafénib est un antiangiogénique qui cible également RET. Il a été récemment évalué (dose médiane de
600 mg/j) dans le cadre de CMT métastatiques ou localement avancés, héréditaires ou sporadiques (le plus
souvent RET+) dans une étude de phase II (6). L’étude
n’a pas été poursuivie pour les CMT héréditaires, mais
l’action antitumorale du sorafénib est présente chez les
16 CMT sporadiques : 6 % de réponse partielle et 88 %
de stabilité, notamment chez les patients évolutifs. La
SPP est de 17,9 mois. La réponse tumorale n’est pas
corrélée à la réduction précoce de la calcitonine et de
l’ACE, ni à la SUVmax du 18FDG-TEP. Les effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 sont fréquents
(diarrhées, HTA, infections, troubles hématologiques).
Sunitinib (Sutent®)
Le sunitinib cible notamment les VEGFR, le PDGF et
RET. Il n’existe pas à ce jour de grande étude publiée
sur l’action du sunitinib dans le CMT. De Souza et al.
ont rapporté une étude de phase II qui évalue l’action
du sunitinib (50 mg/j par cycle de 4 à 6 semaines)
chez 23 patients qui présentaient un CMT progressif
radiologique ou biologique (le plus souvent RET+) [7].
Une réponse partielle est retrouvée chez 35 % des
sujets, avec une durée médiane de 37 semaines, et
une stabilité dans 57 % des cas pour une durée de
32 semaines. La SSP est de 49 semaines. Le sunitinib
semble efficace parmi les patients mutés M918T. La
toxicité est celle rapportée dans les autres essais
avec le sunitinib. Afin de bloquer de multiples voies
d’activation, une association du sunitinib avec le
bortézomib a été proposée chez 7 patients avec un
CMT. Les résultats sont encourageants, avec deux
réponses partielles et quatre stabilités tumorales (8).
Annoncez
vous !
Des tarifs
dégressifs
pour
tivités
les collec
Contactez Valérie Glatin
au 01 46 67 62 77
ou faites parvenir
votre annonce par mail
à [email protected]
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011 |
329
DOSSIER THÉMATIQUE
Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
Les inhibiteurs des tyrosine kinases dans les cancers thyroïdiens
Imatinib (Glivec®)
L’imatinib pourrait être intéressant car il inhibe l’autophosphorylation de RET. Deux études ont été publiées
en 2007, rapportant des cas de patients porteurs d’un
CMT progressif. Chez 9 patients traités par imatinib
(600 mg/j), une stabilité à 6 mois (selon RECIST)
est objectivée chez 6 individus et à 12 mois chez
1 patient (9). Dans l’étude de De Groot et al. évaluant
15 patients traités par imatinib (600-800 mg/j),
seule une stabilisation supérieure à 24 semaines est
objectivée chez 4 patients, sans réponse partielle (10).
Comparativement aux autres ITK, l’imatinib ne semble
pas être un traitement prometteur dans le CMT.
XL184
Le XL184 est un ITK multicible en cours d’évaluation
dans un essai randomisé de phase III contre placebo.
Les résultats d’un essai de phase I à long terme dans
le CMT ont été rapportés lors de l’ASCO 2010 (11).
Sur 34 patients, une réponse partielle confirmée
est présente chez 29 % et 68 % des patients ont
une réponse partielle confirmée ou une stabilisation
supérieure ou égale à 6 mois. Cette réponse semble
rapide mais ne paraît pas corrélée à la chute de la
calcitonine ni à la présence de mutation RET. Les
effets indésirables sont de type asthénie, syndrome
mains-pieds, diarrhée ou HTA.
Tableau II. Principaux ITK évalués dans les carcinomes thyroïdiens différenciés.
Molécules
Cibles
moléculaires
Réponse
tumorale
Survie
sans
progression
Remarques
Références
bibliographiques
[nombre de
patients]
Motesanib VEGFR, PDGFR,
KIT, RET
RP : 14 %
ST : 67 %
40 semaines
CDT progressifs
61 % papillaires, 18 %
oncocytaires
et 16 % folliculaires
Sherman (12)
[n = 93]
15 mois
Étude
immunohistochimique
intratumorale en cours
de traitement
Kloos (13)
[n = 41]
RP : 25 %
ST : 34 %
58 semaines
Aucune réinduction
du captage iodé
Hoftijzer (14)
[n = 31]
RP : 20 %
ST : 60 %
19 mois
SSP avant traitement :
4 mois
13 étaient sous
sorafénib
Cabanillas (15)
[n = 15]
RP : 31 %
18,1 mois
SSP de la cohorte
entière comprenant
aussi 11 CMT,
2 anaplasiques
et 1 insulaire
Cohen (17)
[n = 45]
Sorafénib
VEGFR, EGFR, RP : 15 %
RET
RP + ST : 56 %
Sorafénib
VEGFR, EGFR,
RET
Sorafénib
et
sunitinib
Axitinib
VEGFR, EGFR,
RET, PDGFR
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; SSP : survie sans progression.
330 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 5 - mai 2011
Les carcinomes thyroïdiens
différenciés (tableau II)
Motesanib (AMG706)
Une grande étude de phase II multicentrique a évalué
l’action du motesanib (125 mg/j) chez 93 patients
porteurs d’un CTD (dont 61 % de papillaire) métastatique, progressif selon RECIST et résistant à
l’iode (12). Une réponse partielle est obtenue chez
14 % des patients, une stabilité chez 67 %, et 35 %
des patients obtiennent une stabilité supérieure à
24 semaines. Une diminution de taille de la tumeur
est objectivée chez 74 % des patients. La durée
moyenne de la réponse est de 32 semaines et la
SPP de 40 semaines. La thyroglobuline diminue chez
81 % des sujets. Les réponses tumorales ne sont
pas différentes selon le type histologique de CDT
ni selon la présence de mutation BRAF.
Sorafénib (Nexavar®)
Par son ciblage sur les VEGFR et BRAF, le sorafénib
semble particulièrement intéressant dans les CDT.
Plusieurs essais de phase II ont été réalisés. Kloss
et al. ont analysé l’effet du sorafénib (800 mg/j)
chez 41 patients porteurs d’un carcinome papillaire
métastatique résistant à l’iode 131 (13). Une réponse
partielle (critères RECIST) d’une durée médiane de
7,5 mois est objectivée chez 15 % des patients et un
bénéfice clinique (réponse partielle ou stabilité) est
obtenu chez 56 %. Le sorafénib permet d’obtenir une
SSP de 15 mois. Près de 80 % des patients ont une
réduction des taux de thyroglobuline supérieure à
25 %. L’étude immunohistochimique en cours de traitement montre, chez certains patients, une réduction
de la phosphorylation des VEGFR et d’ERK ainsi que
de l’expression du VEGF, démontrant l’effet intratumoral du sorafénib. La réinduction du captage
iodé par le sorafénib a été étudiée chez 31 patients
avec un CDT métastatique progressif ou localement
avancé, réfractaire à l’iode 131 (14). À 26 semaines
de traitement, aucune réinduction du captage n’est
obtenue, mais 25 % des patients ont une réponse
partielle et 34 % une stabilité tumorale. La SSP
est de 58 semaines mais reste plus faible chez les
patients avec des métastases osseuses. La réduction
de la thyroglobuline est maximale à 3 mois et suit
le plus souvent la réponse radiologique. Dans une
étude rétrospective, 15 patients porteurs d’un CDT
progressif (8 papillaires et 7 folliculaires) ont été
traités par sorafénib ou sunitinib (15). Une réponse
partielle (selon RECIST) est obtenue chez 20 %
DOSSIER THÉMATIQUE
des patients et une stabilité chez 60 %. Les lésions
pulmonaires semblent plus sensibles que les lésions
ganglionnaires, alors que les lésions pleurales ou
osseuses semblent réfractaires au traitement. La
SSP passe de 4 mois avant traitement à 19 mois
sous ITK. À 2 ans, 67 % des patients sont encore en
vie. La réduction de la thyroglobuline est corrélée
à la réponse radiologique. Les effets indésirables
sont ceux attendus, avec notamment une atteinte
cutanée. Suite à ces résultats, un essai de phase III
a été débuté. Un essai de phase I qui associe le sorafénib et le tipifarnib a récemment été présenté (16).
Cette association pourrait être intéressante par le
double blocage de la voie RAS, puisque le tipifarnib
est un inhibiteur de la farnésyl transférase, enzyme
permettant l’activation de RAS. Les résultats sur le
CDT semblent prometteurs, avec 86 % de patients
stables et 7 % en réponse partielle, avec une réponse
durable supérieure à 6 mois chez 87 % et une SSP de
20 mois. Les effets indésirables sont importants, car
un tiers des patients n’a pas atteint les 8 semaines
de traitement.
Axitinib
L’axitinib cible les VEGFR et, par cette action anti­
angiogénique, est responsable de l’effet antitumoral.
Son évaluation en phase II (10 mg/j) a concerné
des cancers thyroïdiens métastatiques, dont 50 %
sont des papillaires et 25 % sont des folliculaires
(les autres étant des médullaires et des anaplasiques) [17]. Même si 25 % des patients n’ont pas
eu d’évaluation tumorale, la plupart obtiennent une
réduction tumorale. Chez les patients avec un CDT,
une réponse partielle (critères RECIST) est objectivée
dans 31 % des cas, y compris chez les patients qui ont
bénéficié d’une chimiothérapie antérieure. La SSP
est de 18,1 mois, sans que la SSP spécifique des CDT
soit précisée. L’étude pharmacodynamique montre, à
12 semaines du traitement, une majoration du VEGF
et une réduction des récepteurs solubles au VEGF,
sans qu’il soit possible de mettre ces résultats en
parallèle avec l’effet antitumoral compte tenu du
faible nombre de patients. Les effets indésirables les
plus fréquents sont l’asthénie, la diarrhée, l’anorexie
avec perte de poids et l’HTA.
Conclusion
Les ITK sont des molécules prometteuses dans les
cancers thyroïdiens, mais leur place reste à définir.
Le NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
propose de les discuter chez les patients métastatiques après échec des traitements conventionnels,
bien qu’aucune AMM ne soit encore validée (18). Les
études de phase III sont encore peu nombreuses pour
évaluer la pertinence de chaque molécule. D’autres
molécules comme le pazopanib sont également
prometteuses. Les questions actuelles portent
encore sur les effets indésirables de ces molécules,
qui peuvent limiter leur utilisation, ainsi que sur les
schémas thérapeutiques à proposer. L’association
de différents ITK entre eux pourrait être nécessaire
afin d’optimiser le blocage des différentes voies
de signalisation activées dans l’oncogenèse et de
minimiser les résistances au traitement. Enfin, la
meilleure compréhension de l’oncogenèse et des
corrélations génotype/histologie de chaque tumeur
permettra de sélectionner les patients à traiter. Cela
met en valeur l’importance du recrutement dans les
essais thérapeutiques.
■
Références bibliographiques
1. Le Tourneau C, Faivre S, Raymond E. New developments
in multitargeted therapy for patients with solid tumours.
Cancer Treat Rev 2008;34:37-48.
2. Gramza AW, Patterson J, Peters J, Kaufman M, Wise S,
Flynn D. Activity of novel RET inhibitors against RET genotypes associated with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol
2010;28:15s (Suppl; abstr 5559).
3. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L et al. Phase II study of
safety and efficacy of motesanib in patients with progressive
or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid
cancer. J Clin Oncol 2009;27:3794-801.
4. Wells SA, Gosnell JE, Gagel RF et al. Vandetanib for the
treatment of patients with locally advanced or metastatic
hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;
28:767-72.
5. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib (VAN)
in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer
(MTC): a randomized, double-blind phase III trial (ZETA).
J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5503).
6. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT et al. Phase II clinical trial
of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin
Oncol 2010;28:2323-30.
7. De Souza JA, Busaidy N, Zimrin A et al. Phase II trial of
sunitinib in medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol
2010;28:7s (suppl; abstr 5504).
8. Harvey RD, Kauh JS, Ramalingam SS et al. Combination
therapy with sunitinib and bortezomib in adult patients with
radioiodine refractory thyroid cancer. J Clin Oncol 2010; 
28:15s (Suppl; abstr 5589).
9. Frank-Raue K, Fabel M, Delorme S, Haberkorn U, Raue F.
Efficacy of imatinib mesylate in advanced medullary thyroid
carcinoma. Eur J Endocrinol 2007;157:215-20.
10. De Groot JW, Zonnenberg BA, Van Ufford-Mannesse PQ
et al. A phase II trial of imatinib therapy for metastatic
medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab
1997;92:3436-69.
11. Kurzrock R, Cohen EE, Sherman SI et al. Long-term results
in a cohort of medullary thyroid cancer (MTC) patients (pts)
in a phase I study of XL184 (BMS 907351), an oral inhibitor
of MET, VEGFR2, and RET. J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl;
abstr 5502).
12. Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP et al. Motesanib Thyroid
Cancer Study Group. Motesanib diphosphate in progressive
differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 2008;359:31-42.
13. Kloos RT, Ringel MD, Knopp MV et al. Phase II trial of
sorafenib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;
27:1675-84.
14. Hoftijzer H, Heemstra KA, Morreau H et al. Beneficial effects of sorafenib on tumor progression, but not on
radioiodine uptake, in patients with differentiated thyroid
carcinoma. Eur J Endocrinol 2009;161(6):923-31.
15. Cabanillas ME, Waguespack SG, Bronstein Y et al.
Treatment with tyrosine kinase inhibitors for patients with
differentiated thyroid cancer: the M. D. Anderson experience.
J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2588-95.
16. Cabanillas ME, Kurzrock R, Sherman SI et al. Phase I trial
of combination sorafenib and tipifarnib: The experience in
advanced differentiated thyroid cancer (DTC) and medullary
thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl;
abstr 5586).
17. Cohen EE, Rosen LS, Vokes EE et al. Axitinib is an active
treatment for all histologic subtypes of advanced thyroid
cancer: results from a phase II study. J Clin Oncol 2008;
26:4708-13.
18. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/
PDF/thyroid.pdf