Les inhibiteurs des tyrosine kinases dans les cancers thyroïdiens Tyrosinekinaseinhibitorsinthyroidcancer »

Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
dossier
thématique
Les inhibiteurs des tyrosine kinases
dans les cancers thyroïdiens
Tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer
Frédéric Illouz*
»»Les inhibiteurs de tyrosine sont actuellement proposés dans
P o i nt s f o rt s
le traitement des cancers thyroïdiens métastatiques après les
traitements conventionnels.
»»Certains d’entre eux ont démontré une efficacité en termes de
réduction tumorale et de survie sans progression, mais pas encore
en termes de survie globale.
»»Il peut exister une discordance entre la réduction des marqueurs
biologiques et la réponse tumorale radiologique.
»»Les effets indésirables généraux, digestifs ou cutanés sont présents
ment l’oncogenèse (1). La voie de signalisation des RAS/
RAF/MAP kinases ainsi que la voie PI3 kinase/AKT sont
impliquées dans l’oncogenèse des CDT. Le CMT résulte
dans la très grande majorité des cas d’une mutation
de proto-oncogène RET, récepteur tyrosine kinase. La
signalisation intracellulaire de RET s’effectue également
par la voie des MAP kinases. L’angiogenèse joue un rôle
important dans la croissance tumorale et des métastases. Les récepteurs du VEGFR et du PDGFR sont des
récepteurs tyrosine kinase et sont également la cible
des ITK. Cette revue analyse les différentes molécules
qui ont été ou sont en cours d’évaluation.
et nécessitent une surveillance rapprochée.
»»Les facteurs pronostiques sont encore peu connus, ce qui doit
motiver l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.
Mots-clés : Cancers thyroïdiens – Inhibiteurs des tyrosine kinases –
Réponse tumorale – Survie sans progression.
Keywords: Thyroid cancer – Tyrosine kinase inhibitors – Tumor response –
Progression-free survival.
L
e traitement des cancers thyroïdiens différenciés (CTD) repose sur la chirurgie et sur l’iode 131
thérapeutique, alors que le cancer médullaire
thyroïdien (CMT) doit bénéficier d’une thyroïdectomie
totale avec un curage ganglionnaire. Les chimiothérapies classiques sont peu actives en cas de lésions
métastatiques, ce qui a amené à évaluer les thérapies
moléculaires ciblées.
Rationnel pour les thérapies ciblées
* Service EDN, Centre de
référence des pathologies
de la réceptivité hormonale, CHU d’Angers.
Les inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) semblent être
des traitements intéressants dans la prise en charge
des cancers thyroïdiens. Ils ciblent une ou plusieurs
molécules tyrosine kinase(s) [TK] ou leurs voies de
signalisation, modulant ainsi directement ou indirecte-
Le carcinome médullaire thyroïdien
Les études in vitro permettent déjà d’apprécier l’importance de l’inhibition sur le récepteur RET sauvage ou
sur RET muté, permettant de sélectionner les molécules
a priori les plus intéressantes en pathologie (1, 2). Le
tableau I résume les principales études.
Motesanib (AMG706)
Il cible les TK impliquées dans les processus vasculaires
(VEGFR, PDFGR) ainsi que RET non muté. L’essai de
phase II principal a concerné 91 sujets porteurs d’un
CMT localement avancé ou métastatique, soit progressif
soit symptomatique (3). Selon les critères RECIST, seuls
2 % des patients obtiennent une réponse partielle, mais
76 % ont une diminution des lésions cibles. Près de 50 %
des patients ont une maladie stable (≥ 24 semaines).
Le plus intéressant est que le motesanib (125 mg/j)
permet une stabilité tumorale chez 21 % des patients
qui présentent une maladie progressive dans les 6 mois
précédent l’entrée dans l’étude. La survie sans progression (SSP) est de 48 semaines. Les résultats semblent
meilleurs chez les patients sans mutation RET. Le motesanib améliore initialement la diarrhée et permet une
réduction des taux de calcitonine et d’ACE. Les effets
indésirables de grades 3 ou 4 sont fréquents (diarrhée,
asthénie, HTA, anorexie, nausées). L’absence d’effet in
vitro connu du motesanib sur RET muté suggère que
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Les inhibiteurs des tyrosine kinases
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Tableau I. Principaux ITK évalués dans les cancers médullaires thyroïdiens.
Molécules
Cibles moléculaires
Réponse
tumorale
Survie
sans progression
Remarques
Références
bibliographiques
[nombre de patients]
Motesanib
VEGFR, PDGFR, KIT,
RET
RP : 2 %
ST : 50 %
48 semaines
ST 21 % chez les patients progressifs
Résultats peut-être meilleurs chez les RET-
Vandetanib
VEGFR, EGFR, RET
RP : 20 %
ST : > 50 %
Non atteinte
> 27,9 mois
Patients RET+
Résultats non corrélés aux mutations
Wells (4)
[n = 30]
Vandetanib
contre placebo
VEGFR, EGFR, RET
RP : OR 5,4
ST : OR 2,6
Non atteinte,
> 19,8 mois
90 % de CMT sporadiques
Wells (5)
[n = 331]
Sorafénib
VEGFR, RET, BRAF
RP : 6 %
ST : 88 %
17,9 mois
CMT sporadiques
Arrêt du bras CMT héréditaires
Lam (6)
[n = 16]
Sunitinib
VEGFR, PDGFR, RET
RP : 35 %
ST : 57 %
49 semaines
CMT progressifs radiologiques
ou biologiques
De Souza (7)
[n = 23]
Imatinib
BCR-ABL, PDGFR, KIT
RP : 0 %
ST : 26,7 %
-
Mêmes résultats dans l’étude (9)
De Groot (10)
[n = 15]
XL184
RET, VEGFR2, MET
RP : 29 %
ST : 68 %
-
Étude de phase I, motivant une étude
de phase III en cours
Kurzrock (11)
[n = 34]
Schlumberger (3)
[n = 91]
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; OR : Odds-ratio.
l’effet du motesanib serait davantage un effet anti­
angiogénique, via son action sur les VEGFR et le PDGFR
plutôt que sur RET.
Vandetanib (Zactima®)
Le vandetanib a une action antiangiogénique par
ses cibles (VEGFR, EGFR) ainsi qu’une action sur RET.
Une étude de phase II récemment publiée a évalué
son action antitumorale (critères RECIST) à la dose de
300 mg/j chez 30 patients porteurs d’un CMT RET+
métastatique ou localement avancé (4). Une réponse
partielle confirmée est retrouvée chez 20 % des patients,
avec une durée médiane de 10,2 mois. Plus de 50 %
présentent une stabilité (≥ 24 semaines). Ces résultats
ne sont pas corrélés aux mutations de RET. La médiane
de SSP est de 27,9 mois à la date du blocage des données. Une réduction des taux de calcitonine et d’ACE
est fréquemment obtenue. Les effets indésirables sont
responsables d’un arrêt du traitement chez 23 % des
patients (HTA, allongement du QT, troubles digestifs,
asthénie). L’essai de phase III randomisé ZETA, vandetanib contre placebo, a été présenté lors de l’ASCO 2010
(5). Parmi les 331 patients étudiés, 90 % présentaient
un CMT sporadique. Le suivi médian de 24 mois permet
une prolongation de la SSP (hazard-ratio de 0,45) sans
que la médiane soit encore atteinte pour le groupe sous
vandetanib. Le taux de réponse partielle correspond à
45 %, soit un odds-ratio de 5,4, et le vandetanib permet
une augmentation du taux de stabilité (≥ 24 semaines).
Ainsi, il est possible de classer le vandetanib comme
la thérapie ciblée la plus intéressante chez les patients
porteurs de CMT sporadique ou familial.
Sorafénib (Nexavar®)
Le sorafénib est un antiangiogénique qui cible également RET. Il a été récemment évalué (dose médiane de
600 mg/j) dans le cadre de CMT métastatiques ou localement avancés, héréditaires ou sporadiques (le plus
souvent RET+) dans une étude de phase II (6). L’étude
n’a pas été poursuivie pour les CMT héréditaires, mais
l’action antitumorale du sorafénib est présente chez
les 16 CMT sporadiques : 6 % de réponse partielle et
88 % de stabilité, notamment chez les patients évolutifs. La SPP est de 17,9 mois. La réponse tumorale
n’est pas corrélée à la réduction précoce de la calcitonine et de l’ACE, ni à la SUVmax du 18FDG-TEP. Les
effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3
sont fréquents (diarrhées, HTA, infections, troubles
hématologiques).
Sunitinib (Sutent®)
Le sunitinib cible notamment les VEGFR, le PDGF et
RET. Il n’existe pas à ce jour de grande étude publiée
sur l’action du sunitinib dans le CMT. De Souza et al.
ont rapporté une étude de phase II qui évalue l’action
du sunitinib (50 mg/j par cycle de 4 à 6 semaines) chez
23 patients qui présentaient un CMT progressif radiologique ou biologique (le plus souvent RET+) [7]. Une
réponse partielle est retrouvée chez 35 % des sujets,
avec une durée médiane de 37 semaines, et une stabilité
dans 57 % des cas pour une durée de 32 semaines. La
SSP est de 49 semaines. Le sunitinib semble efficace
parmi les patients mutés M918T. La toxicité est celle
rapportée dans les autres essais avec le sunitinib. Afin de
bloquer de multiples voies d’activation, une association
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Cancers de la thyroïde :
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du sunitinib avec le bortézomib a été proposée chez
7 patients avec un CMT. Les résultats sont encourageants, avec deux réponses partielles et quatre stabilités
tumorales (8).
Imatinib (Glivec®)
L’imatinib pourrait être intéressant car il inhibe l’autophosphorylation de RET. Deux études ont été
publiées en 2007, rapportant des cas de patients
porteurs d’un CMT progressif. Chez 9 patients traités
par imatinib (600 mg/j), une stabilité à 6 mois (selon
RECIST) est objectivée chez 6 individus et à 12 mois
chez 1 patient (9). Dans l’étude de De Groot et al. évaluant 15 patients traités par imatinib (600-800 mg/j),
seule une stabilisation supérieure à 24 semaines est
objectivée chez 4 patients, sans réponse partielle (10).
Comparativement aux autres ITK, l’imatinib ne semble
pas être un traitement prometteur dans le CMT.
XL184
Le XL184 est un ITK multicible en cours d’évaluation
dans un essai randomisé de phase III contre placebo.
Les résultats d’un essai de phase I à long terme dans
le CMT ont été rapportés lors de l’ASCO 2010 (11). Sur
34 patients, une réponse partielle confirmée est présente chez 29 % et 68 % des patients ont une réponse
partielle confirmée ou une stabilisation supérieure ou
égale à 6 mois. Cette réponse semble rapide mais ne
paraît pas corrélée à la chute de la calcitonine ni à la présence de mutation RET. Les effets indésirables sont de
type asthénie, syndrome mains-pieds, diarrhée ou HTA.
Les carcinomes thyroïdiens différenciés
(tableau II)
Motesanib (AMG706)
Une grande étude de phase II multicentrique a évalué
l’action du motesanib (125 mg/j) chez 93 patients porteurs d’un CTD (dont 61 % de papillaire) métastatique,
progressif selon RECIST et résistant à l’iode (12). Une
réponse partielle est obtenue chez 14 % des patients,
une stabilité chez 67 %, et 35 % des patients obtiennent
une stabilité supérieure à 24 semaines. Une diminution de taille de la tumeur est objectivée chez 74 %
des patients. La durée moyenne de la réponse est de
32 semaines et la SPP de 40 semaines. La thyroglobuline
diminue chez 81 % des sujets. Les réponses tumorales
ne sont pas différentes selon le type histologique de
CDT ni selon la présence de mutation BRAF.
Sorafénib (Nexavar®)
Par son ciblage sur les VEGFRs et BRAF, le sorafénib
semble particulièrement intéressant dans les CDT.
Plusieurs essais de phase II ont été réalisés. Kloss et al. ont
analysé l’effet du sorafénib (800 mg/j) chez 41 patients
porteurs d’un carcinome papillaire métastatique résistant à l’iode 131 (13). Une réponse partielle (critères
RECIST) d’une durée médiane de 7,5 mois est objectivée
chez 15 % des patients et un bénéfice clinique (réponse
partielle ou stabilité) est obtenu chez 56 %. Le sorafénib
permet d’obtenir une SSP de 15 mois. Près de 80 % des
patients ont une réduction des taux de thyroglobuline
supérieure à 25 %. L’étude immunohistochimique en
cours de traitement montre, chez certains patients, une
réduction de la phosphorylation des VEGFR et d’ERK
Tableau II. Principaux ITK évalués dans les carcinomes thyroïdiens différenciés.
Molécules
Cibles moléculaires
Réponse
tumorale
Survie
sans progression
Motesanib
VEGFR, PDGFR, KIT,
RET
RP : 14 %
ST : 67 %
40 semaines
Sorafénib
VEGFR, EGFR, RET
RP : 15 %
RP + ST : 56 %
15 mois
Étude immunohistochimique
intratumorale en cours de traitement
Kloos (13)
[n = 41]
Sorafénib
VEGFR, EGFR, RET
RP : 25 %
ST : 34 %
58 semaines
Aucune réinduction du captage iodé
Hoftijzer (14)
[n = 31]
RP : 20 %
ST : 60 %
19 mois
SSP avant traitement : 4 mois
13 étaient sous sorafénib
Cabanillas (15)
[n = 15]
RP : 31 %
18,1 mois
Sorafénib
et sunitinib
Axitinib
VEGFR, EGFR, RET,
PDGFR
Remarques
CDT progressifs
61 % papillaires, 18 % oncocytaires
et 16 % folliculaires
SSP de la cohorte entière comprenant
aussi 11 CMT, 2 anaplasiques
et 1 insulaire
Références
bibliographiques
[nombre de patients]
Sherman (12)
[n = 93]
Cohen (17)
[n = 45]
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; SSP : survie sans progression.
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Les inhibiteurs des tyrosine kinases
ainsi que de l’expression du VEGF, démontrant l’effet
intratumoral du sorafénib. La réinduction du captage
iodé par le sorafénib a été étudiée chez 31 patients avec
un CDT métastatique progressif ou localement avancé,
réfractaire à l’iode 131 (14). À 26 semaines de traitement,
aucune réinduction du captage n’est obtenue, mais 25 %
des patients ont une réponse partielle et 34 % une stabilité tumorale. La SSP est de 58 semaines mais reste plus
faible chez les patients avec des métastases osseuses.
La réduction de la thyroglobuline est maximale à 3 mois
et suit le plus souvent la réponse radiologique. Dans
une étude rétrospective, 15 patients porteurs d’un CDT
progressif (8 papillaires et 7 folliculaires) ont été traités
par sorafénib ou sunitinib (15). Une réponse partielle
(selon RECIST) est obtenue chez 20 % des patients et une
stabilité chez 60 %. Les lésions pulmonaires semblent
plus sensibles que les lésions ganglionnaires, alors que
les lésions pleurales ou osseuses semblent réfractaires
au traitement. La SSP passe de 4 mois avant traitement à
19 mois sous ITK. À 2 ans, 67 % des patients sont encore
en vie. La réduction de la thyroglobuline est corrélée
à la réponse radiologique. Les effets indésirables sont
ceux attendus, avec notamment une atteinte cutanée.
Suite à ces résultats, un essai de phase III a été débuté.
Un essai de phase I qui associe le sorafénib et le tipifarnib
a récemment été présenté (16). Cette association pourrait être intéressante par le double blocage de la voie
RAS, puisque le tipifarnib est un inhibiteur de la farnésyl
transférase, enzyme permettant l’activation de RAS. Les
résultats sur le CDT semblent prometteurs, avec 86 % de
patients stables et 7 % en réponse partielle, avec une
réponse durable supérieure à 6 mois chez 87 % et une
SSP de 20 mois. Les effets indésirables sont importants,
car un tiers des patients n’a pas atteint les 8 semaines
de traitement.
Axitinib
L’axitinib cible les VEGFRs et, par cette action antiangiogénique, est responsable de l’effet antitumoral. Son
évaluation en phase II (10 mg/j) a concerné des cancers
thyroïdiens métastatiques, dont 50 % sont des papil-
laires et 25 % sont des folliculaires (les autres étant des
médullaires et des anaplasiques) [17]. Même si 25 % des
patients n’ont pas eu d’évaluation tumorale, la plupart
obtiennent une réduction tumorale. Chez les patients
avec un CDT, une réponse partielle (critères RECIST) est
objectivée dans 31 % des cas, y compris chez les patients
qui ont bénéficié d’une chimiothérapie antérieure. La
SSP est de 18,1 mois, sans que la SSP spécifique des CDT
soit précisée. L’étude pharmacodynamique montre, à
12 semaines du traitement, une majoration du VEGF et
une réduction des récepteurs solubles au VEGF, sans
qu’il soit possible de mettre ces résultats en parallèle
avec l’effet antitumoral compte tenu du faible nombre
de patients. Les effets indésirables les plus fréquents
sont l’asthénie, la diarrhée, l’anorexie avec perte de
poids et l’HTA.
Conclusion
Les ITK sont des molécules prometteuses dans les cancers thyroïdiens, mais leur place reste à définir. Le NCCN
(National Comprehensive Cancer Network) propose de
les discuter chez les patients métastatiques après échec
des traitements conventionnels, bien qu’aucune AMM
ne soit encore validée (18). Les études de phase III sont
encore peu nombreuses pour évaluer la pertinence
de chaque molécule. D’autres molécules comme le
pazopanib sont également prometteuses. Les questions actuelles portent encore sur les effets indésirables
de ces molécules, qui peuvent limiter leur utilisation,
ainsi que sur les schémas thérapeutiques à proposer.
L’association de différents ITK entre eux pourrait être
nécessaire afin d’optimiser le blocage des différentes
voies de signalisation activées dans l’oncogenèse et
de minimiser les résistances au traitement. Enfin, la
meilleure compréhension de l’oncogenèse et des corrélations génotype/histologie de chaque tumeur permettra de sélectionner les patients à traiter. Cela met
en valeur l’importance du recrutement dans les essais
thérapeutiques.
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Cancers de la thyroïde :
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18. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/
thyroid.pdf
Prochain dossier thématique à paraître en octobre 2010
“Oxygène – Physiolopathologie des organes endocrines”
Coordination : Bertrand Duvillier (Paris)
214
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