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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIV - n° 7 - septembre 2010
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dossier thématique
Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
L
e traitement des cancers thyroïdiens diéren-
ciés (CTD) repose sur la chirurgie et sur l’iode 131
thérapeutique, alors que le cancer médullaire
thyroïdien (CMT) doit bénécier d’une thyroïdectomie
totale avec un curage ganglionnaire. Les chimiothé-
rapies classiques sont peu actives en cas de lésions
métastatiques, ce qui a amené à évaluer les thérapies
moléculaires ciblées.
Rationnel pour les thérapies ciblées
Les inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) semblent être
des traitements intéressants dans la prise en charge
des cancers thyroïdiens. Ils ciblent une ou plusieurs
molécules tyrosine kinase(s) [TK] ou leurs voies de
signalisation, modulant ainsi directement ou indirecte-
ment l’oncogenèse (1). La voie de signalisation des RAS/
RAF/MAP kinases ainsi que la voie PI3 kinase/AKT sont
impliquées dans l’oncogenèse des CDT. Le CMT résulte
dans la très grande majorité des cas d’une mutation
de proto-oncogène RET, récepteur tyrosine kinase. La
signalisation intracellulaire de RET s’eectue également
par la voie des MAP kinases. L’angiogenèse joue un rôle
important dans la croissance tumorale et des métas-
tases. Les récepteurs du VEGFR et du PDGFR sont des
récepteurs tyrosine kinase et sont également la cible
des ITK. Cette revue analyse les diérentes molécules
qui ont été ou sont en cours d’évaluation.
Le carcinome médullaire thyroïdien
Les études in vitro permettent déjà d’apprécier l’impor-
tance de l’inhibition sur le récepteur RET sauvage ou
sur RET muté, permettant de sélectionner les molécules
a priori les plus intéressantes en pathologie (1, 2). Le
tableau I résume les principales études.
Motesanib (AMG706)
Il cible les TK impliquées dans les processus vasculaires
(VEGFR, PDFGR) ainsi que RET non muté. L’essai de
phase II principal a concerné 91 sujets porteurs d’un
CMT localement avancé ou métastatique, soit progressif
soit symptomatique (3). Selon les critères RECIST, seuls
2 % des patients obtiennent une réponse partielle, mais
76 % ont une diminution des lésions cibles. Près de 50 %
des patients ont une maladie stable (≥ 24 semaines).
Le plus intéressant est que le motesanib (125 mg/j)
permet une stabilité tumorale chez 21 % des patients
qui présentent une maladie progressive dans les 6 mois
précédent l’entrée dans l’étude. La survie sans progres-
sion (SSP) est de 48 semaines. Les résultats semblent
meilleurs chez les patients sans mutation RET. Le mote-
sanib améliore initialement la diarrhée et permet une
réduction des taux de calcitonine et d’ACE. Les eets
indésirables de grades 3 ou 4 sont fréquents (diarrhée,
asthénie, HTA, anorexie, nausées). L’absence d’eet in
vitro connu du motesanib sur RET muté suggère que
Les inhibiteurs des tyrosine kinases
dans les cancers thyroïdiens
Tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer
Frédéric Illouz*
* Service EDN, Centre de
référence des pathologies
de la réceptivité hormo-
nale, CHU d’Angers.
» Les inhibiteurs de tyrosine sont actuellement proposés dans
le traitement des cancers thyroïdiens métastatiques après les
traitements conventionnels.
» Certains d’entre eux ont démontré une efficacité en termes de
réduction tumorale et de survie sans progression, mais pas encore
en termes de survie globale.
» Il peut exister une discordance entre la réduction des marqueurs
biologiques et la réponse tumorale radiologique.
» Les effets indésirables généraux, digestifs ou cutanés sont présents
et nécessitent une surveillance rapprochée.
» Les facteurs pronostiques sont encore peu connus, ce qui doit
motiver l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.
Mots-clés : Cancers thyroïdiens – Inhibiteurs des tyrosine kinases –
Réponse tumorale – Survie sans progression.
Keywords: Thyroid cancer – Tyrosine kinase inhibitors – Tumor response –
Progression-free survival.
Points forts
>>>

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Les inhibiteurs des tyrosine kinases
l’eet du motesanib serait davantage un eet anti-
angiogénique, via son action sur les VEGFR et le PDGFR
plutôt que sur RET.
Vandetanib (Zactima ® )
Le vandetanib a une action antiangiogénique par
ses cibles (VEGFR, EGFR) ainsi qu’une action sur RET.
Une étude de phase II récemment publiée a évalué
son action antitumorale (critères RECIST) à la dose de
300 mg/j chez 30 patients porteurs d’un CMT RET+
métastatique ou localement avancé (4). Une réponse
partielle conrmée est retrouvée chez 20 % des patients,
avec une durée médiane de 10,2 mois. Plus de 50 %
présentent une stabilité (≥ 24 semaines). Ces résultats
ne sont pas corrélés aux mutations de RET. La médiane
de SSP est de 27,9 mois à la date du blocage des don-
nées. Une réduction des taux de calcitonine et d’ACE
est fréquemment obtenue. Les eets indésirables sont
responsables d’un arrêt du traitement chez 23 % des
patients (HTA, allongement du QT, troubles digestifs,
asthénie). L’essai de phase III randomisé ZETA, vandeta-
nib contre placebo, a été présenté lors de l’ASCO 2010
(5). Parmi les 331 patients étudiés, 90 % présentaient
un CMT sporadique. Le suivi médian de 24 mois permet
une prolongation de la SSP (hazard-ratio de 0,45) sans
que la médiane soit encore atteinte pour le groupe sous
vandetanib. Le taux de réponse partielle correspond à
45 %, soit un odds-ratio de 5,4, et le vandetanib permet
une augmentation du taux de stabilité (≥ 24 semaines).
Ainsi, il est possible de classer le vandetanib comme
la thérapie ciblée la plus intéressante chez les patients
porteurs de CMT sporadique ou familial.
Sorafénib (Nexavar ® )
Le sorafénib est un antiangiogénique qui cible égale-
ment RET. Il a été récemment évalué (dose médiane de
600 mg/j) dans le cadre de CMT métastatiques ou loca-
lement avancés, héréditaires ou sporadiques (le plus
souvent RET+) dans une étude de phase II (6). L’étude
n’a pas été poursuivie pour les CMT héréditaires, mais
l’action antitumorale du sorafénib est présente chez
les 16 CMT sporadiques : 6 % de réponse partielle et
88 % de stabilité, notamment chez les patients évo-
lutifs. La SPP est de 17,9 mois. La réponse tumorale
n’est pas corrélée à la réduction précoce de la calci-
tonine et de l’ACE, ni à la SUVmax du 18FDG-TEP. Les
eets indésirables de grade supérieur ou égal à 3
sont fréquents (diarrhées, HTA, infections, troubles
hématologiques).
Sunitinib (Sutent ® )
Le sunitinib cible notamment les VEGFR, le PDGF et
RET. Il n’existe pas à ce jour de grande étude publiée
sur l’action du sunitinib dans le CMT. De Souza et al.
ont rapporté une étude de phase II qui évalue l’action
du sunitinib (50 mg/j par cycle de 4 à 6 semaines) chez
23 patients qui présentaient un CMT progressif radio-
logique ou biologique (le plus souvent RET+) [7]. Une
réponse partielle est retrouvée chez 35 % des sujets,
avec une durée médiane de 37 semaines, et une stabilité
dans 57 % des cas pour une durée de 32 semaines. La
SSP est de 49 semaines. Le sunitinib semble ecace
parmi les patients mutés M918T. La toxicité est celle
rapportée dans les autres essais avec le sunitinib. An de
bloquer de multiples voies d’activation, une association
Tableau I. Principaux ITK évalués dans les cancers médullaires thyroïdiens.
Molécules Cibles moléculaires Réponse
tumorale Survie sans progression Remarques Références bibliographiques
[nombre de patients]
Motesanib VEGFR, PDGFR, KIT,
RET
RP : 2 %
ST : 50 %
48 semaines ST 21 % chez les patients progressifs
Résultats peut-être meilleurs chez les RET-
Schlumberger (3)
[n = 91]
Vandetanib VEGFR, EGFR, RET RP : 20 %
ST : > 50 %
Non atteinte
> 27,9 mois
Patients RET+
Résultats non corrélés aux mutations
Wells (4)
[n = 30]
Vandetanib
contre placebo
VEGFR, EGFR, RET RP : OR 5,4
ST : OR 2,6
Non atteinte,
> 19,8 mois
90 % de CMT sporadiques Wells (5)
[n = 331]
Sorafénib VEGFR, RET, BRAF RP : 6 %
ST : 88 %
17,9 mois CMT sporadiques
Arrêt du bras CMT héréditaires
Lam (6)
[n = 16]
Sunitinib VEGFR, PDGFR, RET RP : 35 %
ST : 57 %
49 semaines CMT progressifs radiologiques
ou biologiques
De Souza (7)
[n = 23]
Imatinib BCR-ABL, PDGFR, KIT RP : 0 %
ST : 26,7 %
- Mêmes résultats dans l’étude (9) De Groot (10)
[n = 15]
XL184 RET, VEGFR2, MET RP : 29 %
ST : 68 %
- Étude de phase I, motivant une étude
de phase III en cours
Kurzrock (11)
[n = 34]
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; OR : Odds-ratio.
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Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
du sunitinib avec le bortézomib a été proposée chez
7 patients avec un CMT. Les résultats sont encoura-
geants, avec deux réponses partielles et quatre stabilités
tumorales (8).
Imatinib (Glivec ® )
L’imatinib pourrait être intéressant car il inhibe l’au-
tophosphorylation de RET. Deux études ont été
publiées en 2007, rapportant des cas de patients
porteurs d’un CMT progressif. Chez 9 patients traités
par imatinib (600 mg/j), une stabilité à 6 mois (selon
RECIST) est objectivée chez 6 individus et à 12 mois
chez 1 patient (9). Dans l’étude de De Groot et al. éva-
luant 15 patients traités par imatinib (600-800 mg/j),
seule une stabilisation supérieure à 24 semaines est
objectivée chez 4 patients, sans réponse partielle (10).
Comparativement aux autres ITK, l’imatinib ne semble
pas être un traitement prometteur dans le CMT.
XL184
Le XL184 est un ITK multicible en cours d’évaluation
dans un essai randomisé de phase III contre placebo.
Les résultats d’un essai de phase I à long terme dans
le CMT ont été rapportés lors de l’ASCO 2010 (11). Sur
34 patients, une réponse partielle conrmée est pré-
sente chez 29 % et 68 % des patients ont une réponse
partielle conrmée ou une stabilisation supérieure ou
égale à 6 mois. Cette réponse semble rapide mais ne
paraît pas corrélée à la chute de la calcitonine ni à la pré-
sence de mutation RET. Les eets indésirables sont de
type asthénie, syndrome mains-pieds, diarrhée ou HTA.
Les carcinomes thyroïdiens différenciés
(tableau II)
Motesanib (AMG706)
Une grande étude de phase II multicentrique a évalué
l’action du motesanib (125 mg/j) chez 93 patients por-
teurs d’un CTD (dont 61 % de papillaire) métastatique,
progressif selon RECIST et résistant à l’iode (12). Une
réponse partielle est obtenue chez 14 % des patients,
une stabilité chez 67 %, et 35 % des patients obtiennent
une stabilité supérieure à 24 semaines. Une diminu-
tion de taille de la tumeur est objectivée chez 74 %
des patients. La durée moyenne de la réponse est de
32 semaines et la SPP de 40 semaines. La thyroglobuline
diminue chez 81 % des sujets. Les réponses tumorales
ne sont pas diérentes selon le type histologique de
CDT ni selon la présence de mutation BRAF.
Sorafénib (Nexavar ® )
Par son ciblage sur les VEGFRs et BRAF, le sorafénib
semble particulièrement intéressant dans les CDT.
Plusieurs essais de phase II ont été réalisés. Kloss et al. ont
analysé l’eet du sorafénib (800 mg/j) chez 41 patients
porteurs d’un carcinome papillaire métastatique résis-
tant à l’iode 131 (13). Une réponse partielle (critères
RECIST) d’une durée médiane de 7,5 mois est objectivée
chez 15 % des patients et un bénéce clinique (réponse
partielle ou stabilité) est obtenu chez 56 %. Le sorafénib
permet d’obtenir une SSP de 15 mois. Près de 80 % des
patients ont une réduction des taux de thyroglobuline
supérieure à 25 %. L’étude immunohistochimique en
cours de traitement montre, chez certains patients, une
réduction de la phosphorylation des VEGFR et d’ERK
Tableau II. Principaux ITK évalués dans les carcinomes thyroïdiens diérenciés.
Molécules Cibles moléculaires Réponse
tumorale Survie sans progression Remarques Références bibliographiques
[nombre de patients]
Motesanib VEGFR, PDGFR, KIT,
RET
RP : 14 %
ST : 67 %
40 semaines CDT progressifs
61 % papillaires, 18 % oncocytaires
et 16 % folliculaires
Sherman (12)
[n = 93]
Sorafénib VEGFR, EGFR, RET RP : 15 %
RP + ST : 56 %
15 mois Étude immunohistochimique
intratumorale en cours de traitement
Kloos (13)
[n = 41]
Sorafénib VEGFR, EGFR, RET RP : 25 %
ST : 34 %
58 semaines Aucune réinduction du captage iodé Hoftijzer (14)
[n = 31]
Sorafénib
et sunitinib
RP : 20 %
ST : 60 %
19 mois SSP avant traitement : 4 mois
13 étaient sous sorafénib
Cabanillas (15)
[n = 15]
Axitinib VEGFR, EGFR, RET,
PDGFR
RP : 31 % 18,1 mois SSP de la cohorte entière comprenant
aussi 11 CMT, 2 anaplasiques
et 1 insulaire
Cohen (17)
[n = 45]
RP : réponse partielle ; ST : stabilité tumorale ; SSP : survie sans progression.

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Les inhibiteurs des tyrosine kinases
ainsi que de l’expression du VEGF, démontrant l’eet
intratumoral du sorafénib. La réinduction du captage
iodé par le sorafénib a été étudiée chez 31 patients avec
un CDT métastatique progressif ou localement avancé,
réfractaire à l’iode 131 (14). À 26 semaines de traitement,
aucune réinduction du captage n’est obtenue, mais 25 %
des patients ont une réponse partielle et 34 % une stabi-
lité tumorale. La SSP est de 58 semaines mais reste plus
faible chez les patients avec des métastases osseuses.
La réduction de la thyroglobuline est maximale à 3 mois
et suit le plus souvent la réponse radiologique. Dans
une étude rétrospective, 15 patients porteurs d’un CDT
progressif (8 papillaires et 7 folliculaires) ont été traités
par sorafénib ou sunitinib (15). Une réponse partielle
(selon RECIST) est obtenue chez 20 % des patients et une
stabilité chez 60 %. Les lésions pulmonaires semblent
plus sensibles que les lésions ganglionnaires, alors que
les lésions pleurales ou osseuses semblent réfractaires
au traitement. La SSP passe de 4 mois avant traitement à
19 mois sous ITK. À 2 ans, 67 % des patients sont encore
en vie. La réduction de la thyroglobuline est corrélée
à la réponse radiologique. Les eets indésirables sont
ceux attendus, avec notamment une atteinte cutanée.
Suite à ces résultats, un essai de phase III a été débuté.
Un essai de phase I qui associe le sorafénib et le tipifarnib
a récemment été présenté (16). Cette association pour-
rait être intéressante par le double blocage de la voie
RAS, puisque le tipifarnib est un inhibiteur de la farnésyl
transférase, enzyme permettant l’activation de RAS. Les
résultats sur le CDT semblent prometteurs, avec 86 % de
patients stables et 7 % en réponse partielle, avec une
réponse durable supérieure à 6 mois chez 87 % et une
SSP de 20 mois. Les eets indésirables sont importants,
car un tiers des patients n’a pas atteint les 8 semaines
de traitement.
Axitinib
L’axitinib cible les VEGFRs et, par cette action antian-
giogénique, est responsable de l’eet antitumoral. Son
évaluation en phase II (10 mg/j) a concerné des cancers
thyroïdiens métastatiques, dont 50 % sont des papil-
laires et 25 % sont des folliculaires (les autres étant des
médullaires et des anaplasiques) [17]. Même si 25 % des
patients n’ont pas eu d’évaluation tumorale, la plupart
obtiennent une réduction tumorale. Chez les patients
avec un CDT, une réponse partielle (critères RECIST) est
objectivée dans 31 % des cas, y compris chez les patients
qui ont bénécié d’une chimiothérapie antérieure. La
SSP est de 18,1 mois, sans que la SSP spécique des CDT
soit précisée. L’étude pharmacodynamique montre, à
12 semaines du traitement, une majoration du VEGF et
une réduction des récepteurs solubles au VEGF, sans
qu’il soit possible de mettre ces résultats en parallèle
avec l’eet antitumoral compte tenu du faible nombre
de patients. Les eets indésirables les plus fréquents
sont l’asthénie, la diarrhée, l’anorexie avec perte de
poids et l’HTA.
Conclusion
Les ITK sont des molécules prometteuses dans les can-
cers thyroïdiens, mais leur place reste à dénir. Le NCCN
(National Comprehensive Cancer Network) propose de
les discuter chez les patients métastatiques après échec
des traitements conventionnels, bien qu’aucune AMM
ne soit encore validée (18). Les études de phase III sont
encore peu nombreuses pour évaluer la pertinence
de chaque molécule. D’autres molécules comme le
pazopanib sont également prometteuses. Les ques-
tions actuelles portent encore sur les eets indésirables
de ces molécules, qui peuvent limiter leur utilisation,
ainsi que sur les schémas thérapeutiques à proposer.
L’association de diérents ITK entre eux pourrait être
nécessaire an d’optimiser le blocage des diérentes
voies de signalisation activées dans l’oncogenèse et
de minimiser les résistances au traitement. Enn, la
meilleure compréhension de l’oncogenèse et des cor-
rélations génotype/histologie de chaque tumeur per-
mettra de sélectionner les patients à traiter. Cela met
en valeur l’importance du recrutement dans les essais
thérapeutiques. ■

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Cancers de la thyroïde :
aspects innovants
Votre rendez-vous
post-ADA 2010
Avec le soutien institutionnel
des laboratoires Lilly France
Paris, samedi 4 septembre 2010, de 10 h à 16 h
Hôtel Pullman Rive Gauche – 8-12, rue Louis-Armand – 75015 Paris
Tél. : [phone]
CONFÉRENCE-DÉBAT
Orlando
25-29 juin 2010
American Diabetes Association
ADA
Post-
2010
Présidents
Pr Pierre Gourdy
(Service de diabétologie, maladies métaboliques
et nutrition, CHU de Toulouse)
Pr Anne Vambergue
(Service d’endocrinologie et pathologie
hypothalamo-hypophysaire, CHRU de Lille)
Coordonnateur
Pr Bogdan Catargi
(Service d’endocrinologie, CHU de Bordeaux)
Orateurs
Dr Pascal d’Anella
(Service d’endocrinologie, CH d’Avignon)
Dr Pierre-Henri Ducluzeau
(Service d’endocrinologie, CHU d’Angers)
Dr Bertrand Duvillié
(INSERM, faculté de médecine Necker, Paris)
Dr Ronan Roussel
(Service d’endocrinologie, hôpital Bichat, Paris)
1. Complications micro
et macro-angiopathiques du diabète
2. Diabète de type 2 à l’heure
du traitement physiopathologique
3. Préservation des cellules
bêta-pancréatiques
4. Nouvelles technologies
pour l’éducation du patient
et le traitement du diabète
Cette réunion sera accompagnée d’un déjeuner.
Programme
(Thèmes traités suivant l’actualité du congrès)
Prochain dossier thématique à paraître en octobre 2010
“Oxygène – Physiolopathologie des organes endocrines”
Coordination : Bertrand Duvillier (Paris)
1. Le Tourneau C, Faivre S, Raymond E. New developments in
multitargeted therapy for patients with solid tumours. Cancer
Treat Rev 2008;34:37-48.
2. Gramza AW, Patterson J, Peters J, Kaufman M, Wise S, Flynn D.
Activity of novel RET inhibitors against RET genotypes associated
with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28:15s (Suppl;
abstr 5559).
3. Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L et al. Phase II study of
safety and efficacy of motesanib in patients with progressive
or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid
cancer. J Clin Oncol 2009;27:3794-801.
4. Wells SA, Gosnell JE, Gagel RF et al. Vandetanib for the treat-
ment of patients with locally advanced or metastatic hereditary
medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28:767-72.
5. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib (VAN)
in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer
(MTC): a randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J Clin
Oncol 2010;28:15s (Suppl; abstr 5503).
6. Lam ET, Ringel MD, Kloos RT et al. Phase II clinical trial of
sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer. J Clin Oncol
2010;28:2323-30.
7. De Souza JA, Busaidy N, Zimrin A et al. Phase II trial of suni-
tinib in medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2010;28:7s
(suppl; abstr 5504).
8. Harvey RD, Kauh JS, Ramalingam SS et al. Combination
therapy with sunitinib and bortezomib in adult patients
with radioiodine refractory thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;
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18. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/
thyroid.pdf
R é f é r e n c e s