Diapositives présentées - Académie Nationale de Pharmacie
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Académie Nationale de Pharmacie « Actualités thérapeutiques » Vandetanib & Cancer Médullaire de la Thyroïde Pr. Jean-Michel Bidart Institut de cancérologie Gustave Roussy Faculté de Pharmacie Université Paris-Sud Cancers de la thyroïde: classification follicule Thyrocyte Colloïde Cellule C Cancer médullaire (<5%) Calcitonine et ACE Cancer • Différencié (>90%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié) Thyroglobuline et ACE • Indifférencié (anaplasique) Incidence et étendue de la maladie • Augmentation de l’incidence (3-6%/an depuis 30 ans) des petites tumeurs (dépistage). • T3–T4: incidence stable ~10% • Métastases à distance: <10% des patients avec cancer différencié clinique • Mortalité stable En 2010, en France: >7000 nouveaux cas, dont 4000 cancers cliniques et 350 cancers réfractaires Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71 Cancers réfractaires de la thyroïde • Cancer différencié de souche folliculaire (papillaire, folliculaire ou peu différencié): 200 cas/an Métastatique ou localement avancé Réfractaire à l’iode 131 • Cancer médullaire (CMT) : 50 cas/an Métastatique ou localement avancé • Cancer anaplasique: < 100 cas/an Schlumberger M, Sherman SI. Clinical Trials for Progressive Differentiated Thyroid Cancer: Patient Selection, Study Design, and Recent Advances. Thyroid 2009; 19: 1393-1400. Cancer Médullaire de la Thyroïde: épidémiologie • Dérive des cellules C de la thyroïde • <5% des cancers de la thyroïde – 1500 cas/an en Europe – Formes avancées nécessitant un traitement systémique: 11,5 cas/million d’habitants • Mutation RET: – Germinale: ~100% des formes familiales – Somatique: ~40% des formes sporadiques • Métastases à distance – Détectées au diagnostic ou pendant les 10 premières années de suivi chez ~30-50% des patients avec Ct détectable en post-opératoire – Souvent dans plusieurs sites (foie, poumons, os) et souvent multiples au niveau de chaque site. Caractéristiques du CMT Caractéristiques Point de départ Thyroïde Extension tumorale Ganglions cervicaux : précoce et constante Métastases: poumons=os=foie Histopathologie Bien différencié > 99% Symptômes liés aux sécrétions Diarrhée>>flush Pas de réponse à la SMS Marqueurs tumoraux Calcitonine-ACE > Chromogranine A Syndrome héréditaire NEM 2 (25%) - Mutation RET (présente dans 40% des CMT sporadiques) Scintigraphie Peu d’intérêt (SRS) CMT: survie globale TNM 6th edition (2002) Stage IVb: T4b (la tumeur envahit les muscles pré-vertébraux ou enchasse la carotide ou les gros vaisseaux), tout N, M0. Stage IVc: tout T, tout N, M1 Boostrom. Arch Surg 2009;144:663 CMT: temps de doublement Ct La Calcitonine (Ct), marqueur de la progression de la maladie Progression et TD de la Ct Survie et TD de la Ct (n=65) 41 12 12 11 10 0.75 10 9 TD >2 yr TD 0.5–2 yr 8 8 7 0.50 TD <0.5 yr 5 6 4 5 4 0.25 100 11 TD de la Ct (mois) 1.00 3 3 p<0.0001 2 80 60 40 20 2 1 0 0 0 10 20 30 Années TD < 2 ans chez 24/65 patients Progressive Etat de la maladie Stable IGR: Progression de la maladie à 1 an (RECIST: 24/45) • TD <2 ans: 94% ont une maladie progressive • TD>2 ans: 86% ont une maladie stable Barbet J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6077–6084 Giraudet AL et al. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239–246 CMT: traitement systémique Avant 2005 • Chimiothérapie (ADRADR+Platine ou 5FU/DTIC): – Faible efficacité (ORR<20%) – Toxicité significative • Biothérapies: – Aucune efficacité • Irradiation métabolique (mAb anti CEA, 90Yttrium-DOTATOC): – Faible efficacité, toxicité potentielle (Chatal JF, J Clin Oncol 2006;24:1705) Depuis 2005 • Thérapies ciblées: – Inhibiteurs de kinases (Kloos, ATA guidelines, Thyroid 2009) La thérapeutique basée sur la biologie La chimiothérapie anticancéreuse au 21ème siècle De nouvelles cibles pour les traitements anti-cancéreux : • Altérations de la cellule cancéreuse • Modifications de l’environnement tumoral. CELL CYCLE INHIBITORS Les thérapies • flavopiridol ciblées • cdki (BMS387032, roscovitine) APOPTOSIS MODULATORS • anti-bcl2 • ONYX-015 • RPR/IGN Adp53 • Survivin • TRAILagonists SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS • HER Family: Growth factor Ab (C225, Herceptin) Tyrosine kinase inhibitors (OSI, ZD1839) • PI3K pathway: mTORi (CCI779, RAD001…) • PKC inhibitors (eg, ISIS3521) • Farnesyl transferase inhibitors (SCH66336, R115777, BMS214662) • PDGFR and c-kit inhibitors (STI 571) • Antibodies: VEGF (Avastin) Integrins (Vitaxine, EMD12974…) • Small molecules: AY439006, SU11248… • Anti-telomerase • Telomere interacting agents ANTI-INVASIVE AGENTS • MMP inhibitors • Modulators of chemokines and their receptors • Src inhibitors Courtesy F Hirsh La thérapeutique basée sur la biologie Les Protéines à activité kinase, cibles moléculaires TK RET, VEGFR, EGFR, PDGFR… Signal d’entrée TKL RGC Protéine inactive STE ON APP P APP Pi Protéine Phosphatase Protéine Kinase P Protéine active Signal de sortie CMGC OFF CK1 CDK, MAPK… AGC Recrutement d’un adaptateur PKC, p70S6K… CAMK Toxicités associées à l’inhibition des kinases • Cardiovasculaire • Hypertension • Prolongation de QTc • Insuffisance coronaire • Protéinurie • Diarrhée • Asthénie • Perte de poids • Dermato-toxicité: rashes, folliculite, syndrome mains-pieds, cancer spino-cellulaire cutané • Hypothyroidie: dosage de la TSH/Augmentation des besoins en LT4 Diminution des doses: 11–73% Arrêt: 7–25% RET : une Tyr-kinase majeure dans le CMT Altération génique Mutation RET K. Différenciés PAP Foll. CMT Anaplasique 40–100* % - - - - 13-43 % - - Mutation RAS 40% 0-21 % 45 % 20 % Mutation BRAF - 45 % Réarrangement RET 10-35 % * formes héréditaires Le CMT se caractérise par une addiction oncogénique à l’oncogène RET, récepteur à activité Tyr-kinase PI3KCA AKT mTOR RAS BRAF MEK Noyau RET Vandétanib (ZD6474, Caprelsa®) Cellule tumorale RET Cellule endothéliale VEGFR VEGFR-2 EGFR anilinoquinazoline Kinase Vandetanib IC50 (nM) RET 130 VEGFR-2 40 VEGFR-3 110 PDGFR-β - EGFR 500 KIT >20000 FLT-3 - Ras B-Raf MEK ERK Ras PI3K Raf PI3K MEK AKT ERK mTOR AKT mTOR S6K • Growth • Survival • Proliferation • HIF1a • Inhibition of apoptosis • Migration S6K • Growth • Survival • Proliferation • Migration • Angiogenesis Vandetanib : phase 2 dans le CMT métastatique • RESULTATS – Taux de réponses objectives confirmées: » 20% (300 mg) » 16% (100 mg) » Effets secondaires surtout grade 1 or 2 (diarrhée, fatigue, rash) » Effets secondaires contrôlés par diminution des doses ou arrêt du traitement Wells SA et al. J Clin Oncol 2010;28:767–772 Robinson BG et al J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2664–2671 Les taux sériques de Ct et ACE diminuent chez >80% des patients (inhibition de RET). Cette diminution n’est pas toujours accompagnée par une réponse tumorale sur l’imagerie : effet fonctionnel vs anti-tumoral Vandetanib : phase 3 dans le CMT métastatique ZETA PRIMARY MANUSCRIPT Figure 1. Kaplan-Meier plot of PFS (Full Analysis Set) 1.0 Vandetanib 300 mg Placebo Progression-free survival 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 ORR: 44% 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 13 1 0 0 0 Time (months) Number of patients Vandetanib 300 mg Placebo 231 100 Etude ZETA: 331 patients 198 72 171 57 141 45 SSP médiane: 1 Placebo: 19.3 mo Vandetanib: >30.5 mo, non atteinte (HR: 0.46; p<10-4) Vandétanib : bénéfices dans le CMT • La réduction des doses et le traitement médical standard permettent une excellente tolérance au long-cours • Transformation de la qualité de vie avec retour à une vie sociale, familiale, professionnelle, sportive normale • RP: 44% des cas • Allongement très important de la SSP suggérant un bénéfice sur la survie globale. Plusieurs RP > 7 ans (en cours) • ATU: pas de toxicité inattendue Bénéfices du Vandétanib et mutations RET Efficacité: durée médiane de la SSP. HR (95% CI) Durée de la SSP (mois) (vandetanib vs placebo) Taux de réponses objectives Durée de réponse (mois) Patients avec mutation RET (n=187) Patients sans mutation M918T, ni autre mutation (n=79) 0.45 (0.26, 0.78) 0.57 (0.29, 1.13) 29 vs 18 28 vs 18 52% 35% 22 18 RET muté est une cible de vandetanib. Mais vandetanib est actif aussi en l’absence de mutation RET décelée Toutes les cibles moléculaires sont importantes pour l’effet thérapeutique Indications du Vandétanib Indication (FDA-2011) : • Vandetanib est indiqué pour le traitement du CMT symptomatique ou progressif chez les patients ayant une maladie localement avancée et non réséquable ou métastatique. • L’utilisation de vandetanib chez les patients avec maladie indolente, asymptomatique ou lentement progressive doit être soigneusement évaluée en raison des risques liés au traitement par vandetanib. Indication conditionnelle (EMA-2012) : • Vandetanib est indiqué pour le traitement du CMT agressif et symptomatique chez les patients ayant une maladie localement avancée et non réséquable ou métastatique. • Des données supplémentaires sont nécessaires pour quantifier les bénéfices du vandetanib en l’absence de mutation ret dans le tissu métastatique. Nécessité de traiter les toxicités et d’éduquer les patients et les soignants CMT : Phases 1-2 avec inhibiteurs de kinase Vandetanib Sorafenib (Wells) (Lam) Motesanib (Schlumberger) Axitinib (Cohen) Sunitinib (Carr) Cabozantinib (Kurzrock) Gefitinib Imatinib (Pennell) (De Groot, Frank-Raue) Cibles n RP (%) SD > 6 mo (%) VEGFR, RET, EGFR 30 30/20 53 VEGFR,BRAF 19 11 68 VEGFR, PDGFR, C-KIT 83 2 43 VEGFR1,2,3 12 22 50 VEGFR, RET 6 50 VEGFR, RET, C-MET 35 49/29 41 EGFR C-KIT, PDGFR 4 15 9 0 0 0 27 56 Vandétanib & Cancer différencié de la thyroïde , Sept 2012 PFS : 11.1 vs 5.9 mo Altération génique CMT PAP Foll. 40–100* % - - - 13-43 % - Mutation RAS 40% 0-21 % 45 % Mutation BRAF - 45 % Mutation RET Réarrangement RET Vandétanib & Cancer du poumon KRAS ?? EGFR BRAF HER2 EML4-ALK PIK3CA FGFR4 Conclusions • Des progrès importants ont été accomplis depuis 2005 • Les inhibiteurs de kinases sont utilisés en première ligne chez les patients atteints de formes avancées et progressives de CMT • Un nouveau besoin “A new unmet need”: – Certains patients ne répondent pas ou progressent après avoir répondu, et souvent conservent un bon état général – Que faire? • Deuxième ligne d’anti-angiogéniques/anti ret (?) • Obtenir du tissu tumoral pour recherche translationnelle • Mettre en évidence d’autres cibles pour guider de nouveaux traitements • Travailler dans le cadre de réseaux Le réseau TUTHYREF Réseau pour cancers rares: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires supporté par l’INCA - 1 centre expert national: IGR - 29 centres experts régionaux -Web conférence toutes les 2 semaines, meeting annuel, protocoles - Objectifs: Recommandations, Recherche, Accès à l’innovation pour tous Merci pour votre attention !
