598 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
Angiogenèse et cancer de la thyroïde
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
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2.◆
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Références
bibliographiques
L’AZD6244 est un puissant inhibiteur sélectif et non
compétitif de MEK-1 et MEK-2. Il a été étudié dans
un certain nombre de tumeurs solides et a montré
une activité intéressante dans les essais cliniques de
phase I des cancers de la thyroïde (8). Une étude de
phase II multicentrique chez des patients avec CDT
avancé est en cours.
Inhibiteurs des récepteurs
de tyrosine kinase
Le motésanib est un inhibiteur multikinase qui
agit sélectivement sur les récepteurs de VEGF-1,
VEGF-2, VEGF-3, PDGF-β, RET et Kit. Deux études
ont été publiées récemment sur l’évaluation de
l’activité antitumorale du motésanib dans le CDT
et le CMT. La première étude a évalué 93 patients
atteints de CDT avancés traités par motésanib à
125 mg par voie orale. Il a été rapporté 14 % de
réponses partielles confirmées par les RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), 10 %
de réponses partielles non confirmées et 67 % de
stabilisations de la maladie, dont 35 % d’une durée
de plus de 6 mois. La durée médiane de réponse a
été de 8 mois et la survie sans progression médiane
de 10 mois (9). Dans la seconde étude, 91 patients
atteints de CMT en progression ont été traités
par motésanib aux mêmes doses que dans l’essai
précédent. Des réponses objectives évaluées selon
les RECIST ont été observés chez 2 % des patients,
81 % ont présenté une stabilisation de la maladie
et la survie sans progression médiane a été de
12 mois (10). Les effets indésirables induits par le
motésanib ( diarrhée et perte de poids) ont produit
des problèmes importants et ont conduit à réduire
les doses chez de nombreux patients.
Le critère principal d’inclusion dans les 2 études
était la progression tumorale démontrée selon les
RECIST dans les 6 mois précédant l’inclusion dans
l’étude. Cela explique le fort taux de stabilisations
tumorales. Comme dans l’étude avec le sorafénib,
la plupart des patients ont présenté une diminu-
tion des lésions cibles, mais ils n’ont pas atteint
le niveau de réponse partielle selon les RECIST, ce
qui suggère qu’une méthode différente est néces-
saire pour évaluer l’activité antitumorale de ces
nouvelles thérapeutiques ciblées dans les tumeurs
solides.
L’axitinib est un inhibiteur sélectif de tyrosine kinase
des récepteurs du VEGF-1, VEGF-2 et VEGF-3. Une
étude multicentrique de phase II a inclus 60 patients
présentant un cancer thyroïdien métastatique ou
localement avancé non résécable et traités par
axitinib à la dose de 2 × 5 mg/j per os. Une réponse
partielle a été observée chez 18 patients, soit 30 %
des cas, avec une durée de réponse au moment de
l’analyse allant de 1 à 16 mois. De plus, 23 autres
patients (38 %) ont présenté une stabilisation de la
maladie pour une durée de plus de 16 semaines. Des
réponses ont été enregistrées pour tous les sous-
types histologiques. La médiane de SSP a été de
18,1 mois. Les effets secondaires les plus fréquents
ont été la fatigue, la protéinurie, les mucites, les
diarrhées et l’hypertension artérielle. Par ailleurs,
le traitement par axitinib était corrélé à une baisse
des taux sanguins de VEGFR-2 et VEGFR-3 solubles,
alors qu’il y avait peu de variations de KIT, ce qui
démontre un véritable effet pharmacodynamique
sur l’axe VEGF/VEGFR (11).
Le sunitinib est un inhibiteur des VEGFR-1, 2 et 3
ainsi que de RET, KIT, PDGFR-β et FLT-3 (Fms-related
tyrosine kinase 3), mais aussi de FGFR-1 (Fibroblast
Growth Factor Receptor 1) et CSF1R (Colony Stimula-
ting Factor 1 Receptor). Trois études ont été mention-
nées à l’ASCO en 2008 et 2009 mais n’ont pas
encore été publiées. Dans ces trois essais, 96 patients
(75 avec CDT et 21 avec CMT) ont été traités au
total avec les deux dosages acceptés de sunitinib
(50 mg/j, 4 semaines sur 6 ou 37,5 mg/j en continu).
Les auteurs ont rapporté des réponses tumorales
objectives de 8 à 25 % avec des taux élevés de
contrôle de la maladie : plus de 80 % (12-14). Dans
l’étude de L. Carr et al., les réponses objectives ont
été corrélées avec une réponse rapide au FDG-PET
(fluoro-déoxyglucose-tomographie par émission
de positons).
Le vandétanib est une autre molécule, administrable
par voie orale, qui inhibe VEGFR-2, VEGFR-3, RET et
EGFR. Deux études de phase II ont été conçues pour
évaluer son activité contre le récepteur membra-
naire RET – dont le rôle est fondamental dans le
développement du cancer médullaire héréditaire de
la thyroïde. Deux doses ont été testées (300 mg/j
et 100 mg/j). Il a été retrouvé entre 10 et 20 % de
réponses objectives et 30 % de maladies stables.
Les deux dosages de vandétanib ont donc une
activité clinique antitumorale chez ces patients
atteints de CMT héréditaire avancé ou métasta-
tique. La diarrhée, la fatigue et les rashs ont été les
effets indésirables les plus fréquents (15, 16). Une
étude internationale randomisée de phase III (ZETA,
6474IL0058), évaluant le vandétanib à 300 mg/j
versus placebo, chez des patients atteints de CMT
(héréditaire ou sporadique) localement avancé ou
métastatique est actuellement en cours d’analyse.