SCORE PREDICTIF DE

FACULTEDEMEDECINEHENRIWARENBOURG
INTERREGIONNORDOUEST
ANNÉE2017
MEMOIREPOURLEDIPLOMED’ETUDESSPECIALISÉES
D’ONCOLOGIEMÉDICALE
SCOREPREDICTIFDEREALISATIOND’UNE
DEUXIEMELIGNEDECHIMIOTHERAPIEDANS
LECANCERDUPANCREASMETASTATIQUE
Présentéetsoutenule23juin2017
ParHélèneHérin
DirecteurdeMémoire:DrChristopheDesauw
REMERCIEMENTS
JeremercieleDrChristopheDesauwdem’avoirpermisdetravaillersurceprojet,desonaideetécoute
afindemeneràbiencetravail,maiségalementdem’avoirguidéedansmespremierspasd’interne,il
yadéjà6ans…
Je tiens également à exprimer ma reconnaissance à toutes les personnes qui m’ont enseigné
l’oncologie:MonsieurleProfesseurJacquesBonneterre,MonsieurleProfesseurMohammedHebbar,
Monsieur le Professeur Antoine Adenis, Monsieur le Professeur Jean-Charles Soria, Monsieur le
ProfesseurJeanJacquesLafitte,MonsieurleDocteurFaridElHajbi.
Je souhaite également remercier Monsieur le Professeur Ducreux, Monsieur le Professeur Romain
Coriat et Monsieur le Dr Vincent Hautefeuille d’avoir participé à cette étude et de m’avoir permis
d’utiliserleursdonnées.
JesouhaiteégalementremerciermadirectricedeMaster2,MadameNadineAndrieu,quim’apermis
de découvrir les statistiques appliquées, d’appendre à jongler avec les chiffres, et qui m’a permis
d’affirmermongoûtpourlarecherche.
Je remercie également toutes les personnes que j’ai pu rencontrer au cours de mon cursus: cointernes,médecinsetpersonnelparamédicaux.
2
ABRÉVIATIONS
ACE:Antigènecarcino-embryonnaire
ASAT:Aspartateamino-transférase
Ca19.9:Antigènecarbohydrate19.9
CRP:ProtéineC-réactive
ETEV:EvènementThromboembolique
HR:HazardRatio
IC95%:IntervalledeConfianceà95%
IMC:Indicedemassecorporelle
LDH:Lactatedéshydrogénase
NLR:NeutrophilesLymphocyteRatio
OMS:organisationmondialedelasanté
PAL:Phosphatasealcaline
SSP:SurvieSansProgression
SG:SurvieGlobale
TRO:TauxdeRéponseObjective
QLQ-C30:QualityofLifeQuestionnaire-C30
3
RÉSUME
Introduction:L’objectifdenotreétudeétaitdedéterminerunscoreprédictifdelaréalisationd’une
2ème ligne de chimiothérapie à partir d’une cohorte de patients atteints d’un cancer du pancréas
métastatiqueenvuedelaréalisationd’essaisportantsurlaséquencethérapeutique.
Matériel et Méthode: Nous avons réalisé une étude multicentrique rétrospective sur 325 patients
traitésparaumoinsunelignedechimiothérapieentrejanvier2010etdécembre2015.Al’aided’une
régressionlogistiquemultipleontétédéterminélesvariablesassociéesaufaitd’atteindre8semaines
detraitementde2èmeligneafindemodéliserlescore.LessurviesontétéestiméesparKaplan-Meier.
Lesfacteurspronostiquesassociéàlasurvieglobale(SG)ontétéanalyséparunmodèledeCox.
Résultats: L’âge médian était de 64 ans (56-71), 74,2% des patients présentaient un état général
conservéavecunscoreOMSde0-1.34.1%despatientsontreçuen1èreligneunechimiothérapieà
basedeGemcitabineet65.2%àbasede5-Fluorouracileassociéàdel’oxaliplatineet/oudel’irinotecan.
65.2% des patients ont reçu une 2ème ligne de chimiothérapie. Le score déterminé comporte 2
variables:lescoreOMSetlefaitd’avoirdesdouleursliéesàlamaladie.Cescoreprésenteunc-index
de0.68etunR2de6,5%.Toustraitementsconfonduslasurviesansprogressionmédianeestde4.5
moisetlaSGmédianedenotrecohorteestde11.5mois.Unnombredesitesmétastatiques≥3,un
scoreOMS≥2,l’utilisationd’antalgiquedepalier3,unNLR>5etuneabsencedechirurgiedelatumeur
primitivesontdesfacteursindépendantsdemauvaispronosticdelaSG
Conclusion: Nous ne sommes pas parvenus à établir un score pertinent pour permettre de
sélectionnerdespatientsaptesàrecevoir2lignesdechimiothérapie.Lamiseenplaceprospectivedu
recueil de données permettrait une meilleure sensibilité ainsi que l’utilisation de données de type
qualitédevie.
4
TABLEDESMATIÈRES
I. INTRODUCTION.........................................................................................................................7
A.
B.
1.
2.
3.
C.
1.
2.
D.
EPIDEMIOLOGIE...........................................................................................................................7
PRISEENCHARGEACTUELLEDUCANCERDUPANCREASMETASTATIQUE....................................................7
1ERELIGNEDETRAITEMENT.....................................................................................................................7
2EMELIGNEDETRAITEMENT.....................................................................................................................8
ESSAISDESTRATEGIETHERAPEUTIQUE......................................................................................................9
FACTEURSPRONOSTIQUE/INDEXPRONOSTIQUE..................................................................................9
FACTEURSPRONOSTIQUES.....................................................................................................................9
INDEXPRONOSTIQUE...........................................................................................................................10
OBJECTIFDUMEMOIRE................................................................................................................10
II. MATERIELETMETHODES........................................................................................................12
A.
1.
2.
B.
C.
1.
2.
a)
b)
c)
D.
1.
2.
POPULATIOND’ETUDE.................................................................................................................12
CRITERESD’INCLUSION........................................................................................................................12
CRITERESD’EXCLUSION........................................................................................................................12
RECUEILDEDONNEES..................................................................................................................12
OBJECTIFSETCRITERESD’EVALUATION............................................................................................14
OBJECTIFPRINCIPAL............................................................................................................................14
OBJECTIFSSECONDAIRES.....................................................................................................................14
Evaluerl’associationd’autresfacteursaveclecriteredejugementprincipal...............................14
EvaluerlaSGetlaSSPen1èreet2èmeligne................................................................................14
EvaluerlesfacteurspronostiquesassociéalaSGen1èreligne.....................................................14
METHODESSTATISTIQUES............................................................................................................15
REALISATIONDUSCOREPREDICTIF.........................................................................................................15
ANALYSEDESOBJECTIFSSECONDAIRES...................................................................................................16
III. RESULTATS............................................................................................................................17
A.
1.
2.
a)
b)
c)
d)
B.
C.
1.
2.
D.
ANALYSEDESCRIPTIVE.................................................................................................................17
CARACTERISTIQUESDESPATIENTS..........................................................................................................17
DESCRIPTIONDELAPRISEENCHARGETHERAPEUTIQUE.............................................................................19
1èrelignedetraitement................................................................................................................19
2èmelignedetraitement..............................................................................................................20
Séquencestherapeutiques.............................................................................................................21
3èmelignetherapeutique..............................................................................................................21
SCOREPREDICTIF........................................................................................................................21
DONNEESDESURVIEEN1EREET2EMELIGNE........................................................................................22
EN1ERELIGNE...................................................................................................................................22
EN2EMELIGNE..................................................................................................................................23
FACTEURSPRONOSTIQUESASSOCIESALASURVIEGLOBALE..................................................................23
IV. DISCUSSION..........................................................................................................................26
V. CONCLUSION.........................................................................................................................31
5
VI. REFERENCES..........................................................................................................................32
VII. ANNEXES..............................................................................................................................38
6
I.
INTRODUCTION
A.
EPIDEMIOLOGIE
Lecancerdupancréasestla7èmecausededécèsparcancerdanslemondeavecenviron331000décès
paran1,lamajoritésurvenantdanslespaysdéveloppés(4èmecausededécèsliéaucancerdansles
paysoccidentaux).L’incidencedececancerenFranceaquasimentdoubléedepuisledébutdesannées
2000 avec 11662 nouveaux cas diagnostiqués en 20122. D’où la nécessité de trouver de nouvelles
optionsthérapeutiquespourcettepathologiegraveoù80%despatientssontdiagnostiquésaustade
métastatiqueoulocalementavancé.Malgrélesavancéesréaliséescesdernièresannées,lepronostic
des patients métastatiques reste sombre avec une survie médiane de 6 mois et une survie à 5 ans
inférieureà3%3.
B.
PRISEENCHARGEACTUELLEDUCANCERDUPANCREASMETASTATIQUE
1.
1ERELIGNEDETRAITEMENT
Actuellementletraitementde1èreligneducancerdupancréasmétastatiquepermetd’obteniruneSSP
compriseentre3et6moisetuneSGentre6et12mois4,5.
De la fin des années 1990 à 2011, le standard thérapeutique est le gemcitabine, suite à l’étude de
Burrisetalde1997,quiamontréunbénéficecliniqueetuneaméliorationfaiblemaissignificativede
la SG (5,6 vs 4,4 mois, p=0.002) en comparaison au 5FU seul6. Par la suite les études évaluant la
combinaisonduGemcitabineàd’autresmoléculescytotoxiques,n’ontpumontrerunesupérioritéen
SGparrapportauGemcitabineenmonothérapie7,8,9,10.
Depuis 2011, de nouvelles thérapeutiques ont prouvé une efficacité en 1ère ligne justifiant une
modificationdespratiques.Ainsil’étudedeConroyetalamontréungainenSSP(6,4vs3,3mois,HR
0.47,p<0.001)etenSG(11,1vs6,8mois,HR0.57,p<0.001)duprotocole5-fluorouracile-Oxaliplatineiritotecan (FOLFIRINOX) comparé à la gemcitabine4, permettant de définir un nouveau standard
thérapeutiquepourunecatégoriedepatient.Eneffet,seulslespatientsprésentantunétatgénéral
côtéOMS0-1,sansaltérationdubilanhépatique,etdontl’âgeétaitinférieurà76ans,pouvaientêtre
inclus dans l’étude. Bien que le FOLFIRINOX présente des toxicités de grade 3/4 plus fréquentes
7
(diarrhée 12,7 vs 1,8%; fatigue 23.6 vs 17.8%, et neutropénie 45.7 vs 21%) , il ne montrait pas de
dégradationdelaqualitédevie.
En2013,VonHoffetalontmontrélasupérioritédel’associationGemcitabine-Nab-Paclitaxelsurla
Gemcitabine,avecuneaméliorationdelaSSP(5,5vs3,7mois,HR0.69,p<0.001),delaSG(8,5vs6,7
mois,HR=0.72,p<0.001)etdutauxderéponseobjective(23vs7%;p<0.001) 5.Danscetteétude,
environ10%depatientsâgésdeplusde75ans,et8%depatientsavecunOMScôtéà2,ontétéinclus.
Cettecombinaisonprésentaitunetoxicitédegrade3/4accruesurlaneutropénie(38vs27%)etla
neuropathie périphérique (17 vs 1%). Ainsi cette association est devenue une seconde option
thérapeutiqueen1èreligne.
2.
2EMELIGNEDETRAITEMENT
Uneprogressionestobservéedansundélaide3à6moisaucoursdela1èrelignedetraitement11.Une
2èmelignedechimiothérapieestinitiéedansenviron40à61%descassansqu’iln’existedestandard
thérapeutique défini4,5,12. Devant l’apparition de nouvelles molécules en 1ère ligne permettant une
amélioration de la survie, une deuxième ligne de traitement a pu être proposée à un nombre
significativementplusimportantdepatientscesdernièresannées.Lesprotocolesutiliséssontàbase
de5-Fluorouracile,gemcitabine,oxaliplatineetCisplatine.
Lesessaisayantvalidésl’intérêtd’unedeuxièmelignedetraitementsontpeunombreuxetonttous
étéconduitaprèsutilisationdegemcitabine.
PlusieursétudesdephaseIIontévaluél’associationdu5FUàl’oxaliplatineoul’irinotécanavecuneSG
oscillant entre 3,7 et 7,8 mois13,14,15. L’étude de Oettle et al réactualisée en 2014 a montré une
supérioritédelacombinaison5-FU-oxaliplatineau5FUseulavecuneSGde5,9vs3,3mois,quiest
devenu une des principales options de traitement en 2ème ligne16. Mais ceci reste controversé,
notamment suite aux résultats de l’étude de phase III PANCREOX, comparant mFOLFOX6 versus 5Fluorouracile seul, où l’association se révélait être plus toxique avec une SG inférieur à la
monothérapie(6,1vs9,9mois)17.
En 2016, Wand gillan et al ont montré une supériorité en SG de la combinaison nanoliposomal
irinotecan- 5FU, au 5FU et au nanoliposomal irinotecan seul (SG médiane 6,1 vs 4,2 et 4,9 mois,
p=0.012). Cette association apparaît être une autre option valide en 2ème ligne18. Concernant le
FOLFIRINOXaprèsgemcitabine,2étudesrétrospectivesavecdespetitseffectifsretrouvaientuneSG
de8,5mois1920.
8
Sousgemcitabineenmonothérapieaprèsune1èreligneparFOLFIRINOX,unecohortede96patients
rapporteuneSGde3,7mois21.DeuxcohortesrétrospectivesdepetitetaillesretrouventuneSGde5,3
et8,5moissousgemcitabine-nab-paclitaxel22,23.
AprèsunepremièreligneparGemcitabine-Nab-paclitaxel,lesdonnéessonttrèslimitées.Uneanalyse
ultérieuredesdonnéesdel’étudeMPACTretrouveuneSGde5,2moissouschimiothérapieàbasede
5-FU24.
3.
ESSAISDESTRATEGIETHERAPEUTIQUE
Enl'absencederupturethérapeutiquesignificativepourunelocalisationtumoralerestantréfractaire
àdenombreusesthérapeutiquesciblées25,uneoptimisationdelastratégied'utilisationdesmolécules
actuellementdisponiblesapparaîtnécessaire.
L'essaiFFCD0301rapportéparDahanetalen2010acomparéleschémagemcitabinesuivide5-FU–
Cisplatine à la séquence inverse. La SG observée était comparable dans les 2 bras (8 vs 6,6 mois ;
p=0.85)etseuls61%despatientsontreçuune2èmelignedanscetessai12.Denouveauxessaisde
stratégie thérapeutique semblent donc nécessaires pour intégrer les nouvelles molécules et
combinaisonsdisponibles.
C.
FACTEURSPRONOSTIQUE/INDEXPRONOSTIQUE
1.
FACTEURSPRONOSTIQUES
Lesoutilsprécédemmentélaboréspourcettepathologievisaientàétablirunpronosticentermede
survie et ont été construit à partir de population ayant initialement reçu de la Gemcitabine. Sont
retrouvés comme facteurs pronostiques: l’état général du patient, l’âge au diagnostic, une perte
pondérale>10%,lalocalisationdelatumeurprimitive(tête/corps/queue),laprésencedemétastases
hépatiquesoupéritonéales,laprésenced’unictèreaudiagnostic,lesdouleurstraitéesparopioïde,la
sarcopénie26,27,28,29.Surleplanbiologiqueontétédécritdestauxinitiauxélevésdebilirubine,Ca19.9,
ACE,LDH,CRP,neutrophiles,ASAT,ALAT30,31;ladécroissanceduCa19.932;etleNLR33
DesfacteursdemauvaispronosticsousFOLFIRINOXontaussiétédécrit:desmétastaseshépatiques,
desmétastasessynchrones,untauxd’albumine<35g/letunâgeaudiagnostic>65ans,leNLR4,34.
Pourl’associationgemcitabine-nab-paclitaxel,ils’agissaitdel’étatgénéral,laprésencedemétastases
hépatiques,l’âgeaudiagnostic,lenombredemétastases,letauxinitialdeCa19.9etduNLR35,36
9
CertainesétudesévaluantlesfacteurspronostiquesdeSG,quelquesoitleprotocoledechimiothérapie,
retrouvaientassociésàlasurvieglobale:l’âgeaudiagnostic,leNLR,letauxinitiald’ACE,lesitedes
métastasesetlefaitd’avoireuunechirurgieduprimitif37,38,39.
D’autresparamètresclinico-biologiquessontapparusplusrécemmentdanslalittératureentantque
facteurs pronostiques. L’existence d’un diabète préalable au diagnostic, présent chez un quart des
patients, est associé à un pronostic péjoratif, tant en situation métastatique qu’en cas de tumeur
résécable40,41. La survenue d’un événement thromboembolique veineux dans les mois suivant le
diagnostic est associée à une mortalité plus importante42. La lymphopénie a également été décrite
comme un facteur de mauvais pronostic dans différents type tumoraux43. Dans le carcinome
épidermoïdedel’œsophageelleétaitcorréléeàunemoinsbonneréponseautraitement,unetoxicité
hématologiqueplusimportantevis-à-visdelachimiothérapie,etunemoinsbonnesurvieglobale(8,2
vs 12,7 mois)44. La qualité de vie est également un facteur pronostic intéressant, validée dans une
étuderécentedanslecancerdupancréasmétastatiquemaisnonaccessibleenrétrospectif45.
2.
INDEXPRONOSTIQUE A partir de ces facteurs pronostiques, certains auteurs se sont attachés à développer des index
pronostiquesdesurvieen1èreet2èmeligneafindepouvoirprévoirledevenirdecespatientsetadapter
leurpriseencharge.Danslalittérature,lamajoritédesmodèlespronostiquesdéfinisl’ontétéen1ère
ligne46,47.Laplupartd’entreeux,ontétéconstruitàpartirdepopulationsasiatiques,n’ayantjamais
bénéficiédeFOLFIRINOXoudenab-paclitaxel,sansdifférenciationentrelesformesmétastatiqueset
localementavancées.Lesfacteurspronostiquesretrouvésétaienttrèsvariablesenfonctiondesétudes,
cette discordance pouvant être expliquée par une proportion de traitements différents entre les
cohortesdepatients.Enfinaucundecesmodèlesn’aétévalidépouruneréelleutilisationpratique.
D.
OBJECTIFDUMEMOIRE
Aveclapiseàdispositiondeplusieursthérapeutiquesàl’efficacitéavéréebienquerestantmodeste,
il apparaît nécessaire de pouvoir envisager des essais de stratégie comparant différente séquence
thérapeutiques en 1ère et 2ème ligne du cancer du pancréas métastatique. Un des obstacles à cette
démarcherestetoutefoislepourcentagelimitédepatientsaptesàrecevoirunesecondeligne.
10
Dans cette perspective, nous avons souhaité établir un outil de sélection des patients atteint d’un
adénocarcinomedupancréasmétastatiqueafind’identifierlespatientsenmesurederecevoir2lignes
successivesdechimiothérapie,soitlacréationd’unscoreprédictifdel’administrationd’aumoins2
lignedechimiothérapiejusqu’àla1èreévaluationparimagerie(aumoins8semainesdetraitement).
Celui-cipermettraitdemaintenirunepuissancesuffisantepourcesessaisdeséquencethérapeutique
et d’éviter une perte de chance aux patients inclus. Ce score a été déterminé à l’aide des facteurs
pronostiquesclinico-biologiquesliéàlaSGdéjàidentifiésdanslalittérature.
Dansunsecondtemps,nousavonsdécritlespratiquesthérapeutiquesactuellesentermedepriseen
chargeducancerdupancréasmétastatiquedansdifférentscentres,ainsiquelesdonnéesdesurvieet
les facteurs pronostiques associés dans une population non sélectionnée de cancer du pancréas
métastatique.
11
II.
MATERIELETMETHODES
A.
POPULATIOND’ETUDE
1.
CRITERESD’INCLUSION
- Patient âgé d’au moins 18 ans au moment du diagnostic de l’adénocarcinome pancréatique
métastatique
-Diagnostichistologiqueoucytologiqued’adénocarcinomepancréatiqueexocrine.
-Maladiemétastatiqueouenrécidivemétastatiqueaprèstraitementinitialchirurgical(antécédentde
chimiothérapieadjuvanteacceptés)
-Chimiothérapiede1èrelignemétastatiqueinitiéeentrejanvier2010etdécembre2015
-Nonoppositiondupatientdesonvivant
2.
CRITERESD’EXCLUSION
-Pathologiedetypeadénocarcinomepancréatiquelocalementavancé
-Autrestypeshistologiques
-Personnesprivéesdelibertéousoustutelle
-Patientayantétéperdudevuaucoursdelapremièrelignedetraitement
-Patienttoujoursencoursdetraitementde1èreligneaumomentdel’inclusion
B.
RECUEILDEDONNEES
Ils’agissaitd’uneétuderétrospectiveetmulticentrique.Lerecueildedonnéesaétéréalisédans5
centres: le CHRU de Lille, le Centre Oscar Lambret, le CHU d’Amiens, l’Hôpital Cochin, et l’Institut
Gustave Roussy. A partir d’une liste de patient fourni par le médecin investigateur du centre, les
patientsétaientsélectionnésselonlescritèresdel’étude.Lesdonnéesontétérecueilliesàpartirdes
dossiersinformatisésetlorsquecelaétépossibleàpartirdudossierpapierdespatients.
Lesdonnéescollectéesconcernantlescaractéristiquesdespatientsontété:
Surleplanclinique
•
12
-
L’âgeaudiagnostic
-
Lesexe
-
Lalocalisationtumorale
-
Laprésenced’undiabèteaudiagnostic
-
L’IMC
-
Lestraitementsantérieursreçus(chirurgie,chimiothérapie)etl’intervalleparrapportàla
récidivemétastatique
-
Laprésenced’unévénementthromboemboliqueaudiagnostic
-
Laprésenced’unictèreaudiagnostic
-
Unepertedepoids≥à10%aucoursdes6derniersmoisayantprécédélediagnostic
-
Al’initiationdela1èrelignedetraitement:
v LescoreOMS
v Lenombredelocalisationmétastatique(<ou≥3)
v Laprésenced’unedouleurliéeàlamaladie
v L’utilisationd’unantalgiquedepalier3
v Laprésencedemétastaseshépatiques
v Laprésencedemétastasespéritonéales
v Laprésenced’autressitesmétastatiques
v Leportd’uneprothèsebiliaire
-
Pourchaquelignedechimiothérapiereçues(1ère,2èmeet3èmeligne):
v Letypedechimiothérapiereçue
v Ladatedelapremièreinjectiondetraitement
v Ladated’arrêtdutraitementpourprogressioncliniqueouradiologique
v Lacaused’arrêtdelalignedechimiothérapie
v Lameilleureréponseautraitementévaluéeparl’imagerie
v L’inclusiondansunessaiclinique
-
Lacaused’arrêtdetouttraitement
-
Ladatededernièrenouvellesoudedécès
Surleplanbiologique(àl’initiationdela1èrelignedetraitement)
•
13
-
LetauxdeCa19.9enUI/l
-
LetauxdeNeutrophileparmm3
-
LetauxdeLymphocyteparmm3
-
LeNLR(tauxdeneutrophile/lymphocyte)
-
Letauxd’ASATenUI/L
-
LetauxdePALenUI/L
-
LetauxdeLDHenUI/L
-
LetauxCRPenmg/l
-
Letauxd’albumineeng/l
-
Letauxdebilirubineenmg/l
C.
OBJECTIFSETCRITERESD’EVALUATION
1.
OBJECTIFPRINCIPAL
L’objectifprincipaldenotreétudeétaitlaconstructiond’unscoreprédictifdelaréalisationd’une2ème
lignedetraitementévaluable,soitlefaitd’avoirreçuaumoins8semainesdetraitementen2èmeligne.
Les10facteursanalysésdanslecadredecescoresontl’âgeaudiagnostic,laprésenced’undiabèteau
diagnostic, d’un événement thromboembolique au diagnostic ; et à l’initiation de la 1ère ligne de
traitement,lescoreOMS,lenombredelocalisationsmétastatiques,laprésenced’unedouleurliéeà
la maladie, le taux de Ca19.9, le taux de lymphocyte, le taux de neutrophiles. Ces facteurs ont été
choisisàpartirdesdonnéesdelalittératureconcernantlesfacteurspronostiquesassociésàlaSG.
2.
O BJECTIFSS ECONDAIRES
a)
E VALUERL ’ ASSOCIATIOND ’ AUTRESFACTEURSAVECLECRITEREDE
JUGEMENTPRINCIPAL Nous avons également évalué l’association du critère de jugement principal avec d’autres facteurs
clinico-biologiques : la localisation initiale de la maladie, la notion d’un traitement chirurgical de la
tumeurprimitive,unepertedepoids≥10%aucoursdes6derniersmoisprécédantlediagnostic,la
présenced’uneictèreaudiagnostic;etàl’initiationdela1èrelignedetraitement,laprised’antalgique
depalier3,laprésencedemétastaseshépatiques,laprésencedemétastasespéritonéales,leNLR,
ASAT,PAL.
b)
E VALUERLA SG ETLA SSP EN 1 EREET 2 EMELIGNE Nousavonsanalysépourchacunedes2lignesdetraitementlaSGetlaSSPmédiane.LaSGmédiane
étaitdéfiniecommeletempsentreladatedela1èrecuredechimiothérapiedelalignedetraitement
considéréeetladatededécèsouladatedesdernièresnouvelles;pourl’analysedelaSG,ontété
censurés les patients toujours en cours de traitement et les patients perdus de vu après l’arrêt du
traitement.LaSSPmédianeétaitdéfiniecommeletempsentreladatede1èrecuredechimiothérapie
delalignedetraitementconsidéréeetladatedeprogression(cliniqueouradiologique),ladated’arrêt
pourtoxicitéouladatededécès.
c)
E VALUERLESFACTEURSPRONOSTIQUESASSOCIEALA SG EN 1 ERELIGNE Nousavonségalementévaluél’associationdesfacteursclinico-biologiquesutilisés,danslecadrede
l’objectifprincipaletdu1èrobjectifsecondaire,aveclasurvieglobaleen1èreligne.
14
D.
METHODESSTATISTIQUES
Lesanalysesstatistiquesontétéréaliséesàl’aidedulogicielSTATAv14.1.Touslestestsstatistiques
étaientbilatérauxavecunrisquede1èreespècesde5%.Desstatistiquesdescriptivesontétéutilisées
pour décrire les caractéristiques des patients et des traitements reçus (médiane, 1er quartile, 2ème
quartile, pourcentages). Concernant les données manquantes, nous avons utilisé une méthode
d’imputation multiple compte tenu d’un taux >20%. La méthode appelée Multiple Imputation by
ChainedEquations(MICE),baséesurunalgorithmeMonte-CarloMarkovChain,aétéutiliséecomme
procédurederemplacementenutilisantl’ensembledesvariablesdumodèle(variabledépendanteet
les 10 variables indépendantes), ainsi que les facteurs prédictifs potentiels listés dans le premier
objectifsecondaire.Lesdonnéesmanquantesauniveaudesvariablesquantitativesontétéimputées
parlaméthode‘predictivemeanmatching’etlesvariablesbinairesparlarégressionlogistique.Les
différentscut-offchoisispourcatégoriserlesvariablescontinues,l’ontétéàpartirdesdonnéesdela
littérature.
1.
REALISATIONDUSCOREPREDICTIF
Les 10 facteurs prédictifs définis a priori ont été inclus dans un modèle de régression logistique
multivariéàeffetmixte(modèlelinéairemixtegénéralisé)afind’ajustersurl’effetcentreetl’effetdu
traitement.Danscemodèle,lavariableàexpliquerétaitlavariablebinaire«réalisationd’aumoins8
semainesdetraitementdechimiothérapiede2èmeligne»quenousavonsdéfiniparlasuitecomme
l’événementprincipal;lesvariablesexplicativesétaientles10variablesindépendantesprédéfinies;
etl’effetaléatoireétaitlecentre.Lemodèleestsimplifiéparuneprocéduredesélectionpasàpas
descendante au niveau de la significativité 0.05. Le score prédictif a été construit à partir des
coefficientsderégressiondumodèlesélectionnéetaétésimplifiésurlabased’unsystèmedepoint
(arrondissementdel’HRauchiffreentiersupérieur).Pourchaquevariablequantitative,l’hypothèse
delog-linéaritéaétévérifiéeparlesfonctionssplinescubique.Lepouvoirdiscriminantduscoreaété
estimé en utilisant l’aire sous la courbe ROC (IC95%) et la calibration a été évaluée par le test de
HosmeretLemeshow.Uneméthodederé-échantillonnage(bootstrap)aétéutiliséepourvérifierla
stabilitédumodèlesélectionné.Lavaliditéduscoresimplifiéestaussivérifiée.
Pourcetyped’analyseiln’existepasdeconsensuspourcalculerunnombredesujetnécessairebasé
surdeshypothèsesstatistiques.Lesrecommandationssurlenombretotaldesujetàinclureportent
surlanotionde10événements(modalitélamoinsfréquentedelavariabledépendantebinaire)par
variableindépendanteanalysée.Ilfallaitdoncdisposerd’aumoins100événements.Sousl’hypothèse
15
qu’aumoinsuntiersdespatientsbénéficied’untraitementde2ndlignepouraumoins8semaines,il
nousfallaitdoncinclureaumoins300patients.
2.
ANALYSEDESOBJECTIFSSECONDAIRES
Lelienentrel’événementprincipaletles10autresfacteursprédictifspotentielsaétéétudiépardes
régressionslogistiquessimples.Lesfacteursassociéssignificativementàlavariabledépendanteont
étéinclusdansunmodèlemultivariéincluantlescoreprédictifdel’objectifprincipal.L’apportdeces
variablesaétéévaluéencomparantlepouvoirdiscriminantdecemodèleàceluin’incluantquele
scoreprédictifinitial.
LesduréesdeSGetdeSSPdes1èreset2èmeslignesontétésestiméesparlaméthodedeKaplan-Meier.
LesfacteurspronostiquesliésàlaSGdespatientsen1èreligneontétéétudiésdansunpremiertemps
paruneanalyseunivariéeselonlemodèledeCox.L’hypothèsedesrisquesproportionnelsaétévérifiée
parlegraphiquedesrésidusdeSchoenfeld.LesvariablesassociéesàlaSGauseuildesignificativitéde
0.05ontétéanalyséesenmultivariéselonunmodèledeCox.Nousavonségalementajustéenfonction
dutypedetraitementreçu.
16
III.
RESULTATS
A.
ANALYSEDESCRIPTIVE
1.
CARACTERISTIQUESDESPATIENTS
Les dossiersde 380 patients ont été analysés au sein des 5 centres participants. Après analyse des
dossiers,55patientsontétéexcluspourabsencedediagnostichistologique(n=21),autreshistologies
(n=7), 1ère ligne de chimiothérapie toujours en cours (n=5), perdus de vus en cours de 1ère ligne de
traitement(n=22)(cf.schéma1).
74,2%despatientsavaientunétatgénéralconservéavecunscoreOMSà0(24.4%)ou1(49.8%).L’âge
moyenétaitde62.9ans(30-85).Lalocalisationduprimitifétaitrépartiedemanièreéquivalenteentre
latête/isthme(46.6%)etcorps/queue(52.1%).Pour4patients, la maladie a été diagnostiquée sur
biopsiedesmétastasessansatteintedupancréasretrouvée.
Un diabète était observé à l’inclusion dans 26.7% des cas et un ETEV dans 16% des cas. Deux cent
soixante-deuxpatients(80.2%)présentaientaudiagnosticdesmétastaseshépatiqueset73patients
(22.4%)desmétastasespéritonéales.Lenombredesitemétastatiquesétaient≥3dans11%descas.
17
Sexe
Homme
Femme
Age
18
NO(%)*
N=325
178(54.8)
147(45.2)
173(53.7)
64[56-71]
<65
≥65
MEDIANE
149(46.3)
Localisationduprimitif
Tête/isthme
Corps/queue
Absence
Chirurgieduprimitif
Oui
Non
Diabèteal’inclusion
Oui
Non
IMC
≤18.5
>18.5et<25
≥25
150(46.6)
168(52.2)
4(1.2)
44(13.5)
285(86.4)
87(26.8)
238(73.2)
23.3[20.8-25.8]
21(6.9)
178(58.9)
103(34.2)
ETEVàl’inclusion
Oui
Non
OMSal’inclusion
0
1
2
3
Nombredelocalisationmétastatique
<3
≥3
Métastasehépatique
Oui
Non
Métastasepéritonéale
Oui
Non
Pertedepoids≥10%
Oui
Non
Ictère
Oui
Non
UtilisationantalgiquedePalier3
Oui
Non
52(16)
273(84)
71(24.4)
145(49.8)
69(23.7)
6(2)
289(88.9)
376(11.1)
262(80.6)
63(19.4)
75(22.4)
256(77.6)
135(45.1)
164(54.8)
76(24.1)
239(75.8)
95(30.8)
213(69.1)
Al’initiationdela1èrelignedetraitement,135patients(45.1%)avaientunepertedepoids≥10%au
coursdes6derniersmoiset23(7.4%)d’entreeuxrecevaientunenutritionartificielle.Deuxcentdeux
patients(64.7%)rapportaientunedouleurliéeàlamaladieet95utilisaientuntraitementantalgique
depalier3(30.8%).Onobservaitunictèreaudiagnosticchez76patients(24.1%)et71patients(22.5%)
étaientporteursd’uneprothèsebiliaire(cf.tableau1).Lescaractéristiquesbiologiquesdespatients
ontétédécritesdansletableau2.
MEDIANE(1erquartile-3èmequartile)
Ca19.9
732[86-4706]
ACE
10.3[2-47]
LDH
294[204-404]
ALBUMINE
ASAT
36[32-40.2]
PAL
27[6-60]
166[90.5-332]
LYMPHOCYTE
1452[1113-1843]
NEUTROPHILES
6000[4100-8100]
NLR
3.9[2.5-6.3]
CRP
27[6-60]
2.
DESCRIPTIONDELAPRISEENCHARGETHERAPEUTIQUE
a)
1 ERELIGNEDETRAITEMENT En première ligne de traitement, 111 (34.1%) patients ont reçu une chimiothérapie à base de
Gemcitabine, 213 (65.2%) patients une chimiothérapie à base de 5-Fluorouracile plus ou moins
associéeàdel’irinotécanet/oudel’oxaliplatine,et2patientsontreçuuntraitementséquentielpar
FOLFIRI-3/gemcitabine.Letauxd’inclusiondansunessaicliniqueétaitde5.5%(n=18).
Parmi les patients ayant reçu une chimiothérapie à base de Gemcitabine, 90 (81%) l’ont reçu en
monothérapie,11(9.9%)associéauNab-Paclitaxel,6(5.4%)àl’Oxaliplatine,1àl’Erlotinib,et3àdes
moléculesexpérimentales.Parmilespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasede5-Fluorouracile,
196(92%)onteuduFOLFIRINOXquiaétéallégéencoursdetraitementpour52patientsenFOLFIRI,
19
15patientsenFOLFOX,9patientsencapecitabine,5patientenLV5FU2seul;14(6.5%)patientsont
reçud’embléeduFOLFOXet2patientsduLV5FU2seul.
Lapremièreligneaétéarrêtéeenraisond’uneprogressionchez244patients(74.8%),d’unealtération
del’étatgénéralchez46patients(14.1%),d’undécèschez21patients(6.5%),d’unetoxicitéliéeau
traitement pour 12 patients (4%); enfin pour un patient par souhait d’arrêt du traitement et pour
l’autrepourincompatibilitédutraitementdechimiothérapieavecuneradiothérapiehémostatique.
Concernantlaréponseautraitement,177(54.4%)patientsontprésentéuncontrôledelamaladie(soit
uneréponsecomplèteoupartiellesoitunestabilité),uneprogressiontumoraleaétéobservéechez
103(31.6%)patientssurleplanradiologique,32(9.8%)patientsontprésentéuneprogressionclinique.
Iln’apasétépossiblederéaliserl’évaluationtumoralechez12patients.
b)
2 EMELIGNEDETRAITEMENT Centtreizepatients(34.8%)n’ontpasreçude2ndlignedechimiothérapie:88(77.8%)patientsdufait
d’une altération de l’état général, 24 (21.2%) patients du fait d’un décès, et 1 patient par souhait
d’arrêtdetouttraitement.
Une2èmelignedetraitementaétéréaliséechez212patients(65.2%):152patients(71.7%)ontreçu
unechimiothérapieàbasedeGemcitabine,56patients(26.4%)unechimiothérapieàbasede5FUplus
ou moins associée à de l’oxaliplatine et/ou de l’irinotécan et 4 patients ont reçu d’autre types de
traitement (molécules expérimentales, Cisplatine-Etoposide, 5FU en Intrapéritonéal). Le taux
d’inclusiondansunessaicliniqueétaitde3.7%.
Parmilespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasedegemcitabine,108(70.3%)patientsl’onteu
en monothérapie, 33 (21.7%) patients associée au Nab-Paclitaxel, 5 à l’erlotinib, 3 à l’oxaliplatine.
Parmilespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasede5FU,24(42.8%)onteuduFOLFIRINOX,21
(37.5%) du FOLFOX, 6 (10.7%) du FOLFIRI, 2 du LV5FU2 seul, 1 de la capecitabine, 1 capecitabine
associéàoxaliplatineet1duCISPLATINE-5FU.
Concernantlaréponseautraitement,58(27.3%)patientsontprésentéuncontrôledelamaladie,une
progressiontumoraleradiologiqueaétéobservéchez86(40%)patients,44(20.7%)patientsonteu
20
uneprogressionclinique.Iln’apasétépossiblederéaliserl’évaluationtumoralechez5patients.La
donnéeétaitmanquantepour8patients.
Ladeuxièmeligneaétéarrêtéeenraisond’uneprogressionchez137patients(68.7%),d’unealtération
del’étatgénéralchez32patients(15.9%),d’undécèschez26patients(12.4%)etd’unetoxicitéchez
7patients(3%).Troispatientssontencoreencoursdetraitementaumomentdel’analyseet7patients
perdusdevus.
c)
S EQUENCESTHERAPEUTIQUES Parmi les patients ayant eu 2 lignes de traitement 150 patients (70.7%) ont reçu une séquence
thérapeutique(séquenceA)avecunechimiothérapieàbasede5FUdansunpremiertempssuivid’une
chimiothérapieàbasedegemcitabine.46patients(21.6%)ontreçulaséquenceinverse(séquenceB).
ParmilespatientsayantreçulaséquenceA,101(67.3%)ontreçuFOLFIRINOXpuisgemcitabineet32
(21.3%)onteuFOLFIRINOXpuisGemcitabine-Nab-Paclitaxel.Parmilespatientsayantreçulaséquence
B,20(43.4%)patientsontreçugemcitabinepuisFOLFIRINOX,14patients(30.4%)gemcitabinepuis
FOLFOX.
d)
3 EMELIGNETHERAPEUTIQUE Soixante dix sept patient ont reçu une 3ème ligne de traitement: 27 patients (35%) ont reçu une
chimiothérapieàbasedegemcitabine,34patients(44.2%)unechimiothérapieàbasede5FUet16
patients(20.8%)ontreçusd’autrestypedetraitement.Letauxd’inclusiondansunessaicliniqueétait
de10.2%(n=8).
B.
SCOREPREDICTIF
Avant de construire le score, l’association avec l’événement principal, de chacune des 10 variables
préalablementdéfinies,aétéanalysédemanièreexploratoire,parunerégressionlogistiquesimple.
Centtrente-cinqpatientsontatteintl’événementprincipal.Lesvariablesassociéesaufaitd’atteindre
8semainesdetraitementen2èmelignedechimiothérapieétaient:unscoreOMS<2(HR3.26,IC95%
[1.76;6.04],p<0.001),l’absencededouleurliéeàlamaladie(HR2.66,IC95%[1.62;4.38],p<0.001)
etuntauxdeneutrophile<7500/mm3(HR2.02,IC95%[1.12;3.62],p=0.01).
Puis les 10 variables ont été incluses dans le modèle de base. Suite au processus de sélection des
variablesàconserver,onobtenaitunmodèleà2variablescomprenantlescoreOMSetlefaitd’avoir
unedouleurliéeàlamaladie(lesHRsontreprisdansletableau3).
21
Régressionlogistiquemultiple*
OMS
≥2
<2
Douleur
Oui
Non
HR[IC95%]
p
1
2.67[1.44-4.93]
1
2.40[1.46-3.93]
0.002
<0.001
Afind’évaluerlecaractèrediscriminantounondecescore,lec-index(ouindexdeconcordance)aété
calculéetretrouvéà0.68.Pourdéterminerlecaractèreprédictifduscore,leR2(leratiodelavariance
expliqué par la variance totale) permettant de vérifier la précisionde notre modèle, était calculé à
6,5%.Encequiconcernelacalibrationduscore,nousavonsréaliséletestdeHosmeretLemeshow
quiétaitnonsignificatifavecunp<0.73.Lescorepouvaitêtresimplifiédelamanièresuivante:Score
OMS(≥2=0;<2=1)etPrésenced’unedouleurliéeàlamaladie(Oui=0;Non=1).
Nousavonségalementrecherchél’associationdel’événementprincipalavec10autresfacteursclinicobiologiques. L’absence de prise d’antalgique de palier 3 (HR2.71, IC95% [1.57; 4.65], p<0.001), la
réalisationd’unechirurgieduprimitif(HR2.07,IC95%[1.07;3.99],p=0.03),etunNLR<5(HR2.02,
IC95%[1.17;3.48],p=0.01),étaientassociésaufaitd’atteindrele1erpointd’évaluationen2èmeligne.
Cesvariablesn’étaientplussignificativesunefoisinclusedanslemodèledéterminédansla1èrepartie
del’analyse.
C.
DONNEESDESURVIEEN1EREET2EMELIGNE
1.
EN1ERELIGNE
Aumomentdel’analyse278patientssontdécédés,3patientsétaienttoujoursencoursdetraitement
et 44 patients étaient perdus de vus dont 40 après arrêt définitif de tout traitement pour leur
pathologie.
22
En1èrelignetoustraitementsconfondus,laSSPmédianeétaitde4.5mois[4.2-4.6]etlaSGmédiane
de11.1mois[11-11.5].
Lespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasedegemcitabine,avaientuneSSPde3.1mois[3-3.2]
etuneSGde9mois[8.4-9.1].Ceuxayantreçudelagemcitabineenmonothérapie,avaientuneSSPde
2.9mois[2.8-3]etuneSGde8.2mois[8-9].
Lespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasede5FUplusoumoinsassociéeàdel’oxaliplatine
et/oudel’irinotécan,avaientuneSSPde6.1mois[5.9-6.2]etuneSGde12,3mois[12.2-13].Ceux
ayantreçuduFOLFIRINOXavaientuneSSPde5.9mois[5.9-6.1]etuneSGmédianede11.8mois[11.612.2].
2.
EN2EMELIGNE
En2èmelignetouttraitementsconfondus,laSSPmédianeétaitde2.7mois[2.6-2.9]etlaSGmédiane
de5,9mois[5.8-6.3].
Lespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasedegemcitabine,avaientuneSSPde2.6mois[2.62.7]etuneSGde5,1mois[4.6-5.3].Ceuxayantreçudelagemcitabineenmonothérapie,avaientune
SSP de 2.6 mois [2.3-2.6] et une SG de 4.3 mois [4.2-4.3]. Ceux ayant reçu du gemcitabine-NabPaclitaxelavaientuneSSPde3.5mois[2.6-3.5]etuneSGde9.2mois[7.4-9.2].
Lespatientsayantreçuunechimiothérapieàbasede5FUplusoumoinsassociéeàdel’oxaliplatine
et/oudel’irinotécan,avaientuneSSPde2.8mois[2.7-3.2]etuneSGde7.9mois[7.8-9.2].Ceuxayant
reçuduFOLFIRINOX,avaientuneSSPestde2.4mois[2.4-3.2]etuneSGde6.4mois[6.4-7].
Les patients ayant reçu la séquence A avaient une médiane de SG de 13,3 mois [13-13.4]. Pour la
séquence FOLFIRINOX puis gemcitabine, la SG médiane était de 13,2 mois [12.2-13.3] et pour la
séquenceFOLFIRINOXpuisgemcitabine-Nab-Paclitaxel,laSGmédianeétaitde14.8mois[14.7-16.8].
LespatientsayantreçulaséquenceBavaientunemédianedeSGde12,2mois[11.7-12.4].Ceuxayant
reçugemcitabineenmonothérapiepuisFOLFIRINOXavaientuneSGmédianede11.4mois[9.3-11.4].
D.
FACTEURSPRONOSTIQUESASSOCIESALASURVIEGLOBALE
DansunpremiertempsnousavonsréaliséuneanalyseunivariéesurlesfacteursassociésàlaSG.Les
HR sont présentés dans les tableaux 4 et 5. Les facteurs pronostiques associés à une moins bonne
survieétaient:unnombredesitesmétastatique≥3(HR=1.75,IC95%[1.21-2.53],p=0.003),unscore
23
Analyseunivariée
HRIC95%
Sexe
Homme
Femme
Localisationmaladie
Tête-isthme
Corps-queue
IMC
>18.5et<25
≤18.5
≥25
Diabèteàl’inclusion
Non
Oui
ETVàl’inclusion
Non
Oui
Ageàl’inclusion
<65
≥65
Nombredesitemétastatique
<3
≥3
MétastasesHépatique
Non
Oui
Métastasespéritonéale
Non
Oui
OMS
0-1
≥2
Pertedepoids≥10%
Non
Oui
Douleur
Non
Oui
Antalgiquedepalier3
Non
Oui
Ictère
Non
Oui
Chirurgieduprimitif
Oui
Non
24
1
0.80[0.78-1.42]
1
1.16[0.92-1.47]
1
1.37[0.83-2.26]
1.01[0.77-1.33]
1
1.10[0.84-1.43]
1
1.00[0.73-1.37]
1
1.19[0.94-1.51]
1
1.75[1.21-2.53]
1
1.33[0.99-1.79]
1
1.43[1.08-1.90]
1
2.04[1.51-2.74]
1
1.48[1.15-1.92]
1
1.48[1.15-1.90]
1
1.86[1.42-2.44]
1
1.13[0.84-1.51]
1
1.81[1.27-2.59]
Analysemultivariée*
p
HRIC95%
0.73
0.19
0.21
0.91
0.48
0.97
0.14
0.003
0.05
0.01
<0.001
0.002
0.002
<0.001
0.404
0.001
p
1
1.57[1.05-2.34]0.025
1
1.69[1.21-2.37]0.002
1
1.42[1.03-1.96]0.02
1
1.60[1.11-2.31]0.01
OMS ≥ 2 (HR=2.04, IC95%[1.51-2.74], p<0.001), la présence de métastases péritonéales (HR=1.43,
IC95%[1.08-1.90], p=0.01), une perte de poids ≥ 10% (HR=1.48, IC95%[1.15-1.92], p=0.002), une
douleurliéeàlamaladie(HR=1.48,IC95%[1.15-1.90],p=0.002),l’utilisationd’antalgiquedepalier3
(HR=1.86, IC95%[1.42-2.44], p<0.001), un taux initial de Ca19.9 élevé (HR=1.33, IC95%[1.02-1.75],
p=0.03), une lymphopénie (HR=1.51, IC95%[1.04-2.20], p=0.03), un taux de neutrophile élevé
(HR=1.60, IC95%[1.18-2.17], p=0.03), une absence de chirurgie du primitif (HR=1.81, IC95%[1.272.59],p<0.001)etunNLRélevé(HR=1.79,IC95%[1.33-2.42],p=0.001).
Analyseunivariée
Ca19.9
<1000
≥1000
ASAT
<53
≥53
Lymphocytes
≥1000
<1000
Neutrophile
<7500
≥7500
PAL
<330
≥330
HRIC95%
p
1
1.33[1.02-1.75]
1
1.08[0.80-1.47]
1
1.51[1.04-2.20]
1
1.60[1.18-2.17]
1
1.34[0.98-1.84]
0.03
0.58
0.03
<0.001
0.06
Analysemultivariée*
HRIC95%
p
Enanalysemultivariée,lesfacteursassociésàunmauvaispronosticentermedeSGétaientunnombre
desitesmétastatique≥3(HR=1.57,IC95%[1.05-2.34],p=0.02),unscoreOMS≥2(HR=1.69,IC95%
[1.21-2.37], p=0.002), l’absence de chirurgie de la tumeur primitive (HR=1.60, IC95% [1.11-2.31],
p=0.01),l’utilisationd’antalgiquedepalier3(HR=1.42,IC95%[1.03-1.96],p=0.02),etunNLRélevé
(HR=1.43,IC95%[1.06-1.93],p=0.01)(cf.tableaux4et5).
25
IV.
DISCUSSION
L’objectifduscoredéterminédanscetteétude,étaitdepouvoirsélectionner,dèsla1èreconsultation
depriseencharge,unepopulationapteàêtreévaluéeaprèsavoirreçu2lignesdetraitementpourun
adénocarcinomedupancréasmétastatique.Auvuedel’évolutionrécentedestraitements,ilsemble
légitimedevouloirproposerunscoreàpartirdedonnéesdisponiblessurlapériode2010-2015,soit
depuisl’avènementduFOLFIRINOX.Ilsebasetoutefoissurdesparamètresprécédemmentévaluéset
associésàlaSG.Onasupposéquelesfacteurscomposantcescoreprédictifdevaientêtredesfacteurs
associésàlasurvie,atteindreune2èmelignedetraitementprésageantd’unemeilleureSG.Lesvariables
testées avaient donc été choisies selon la littérature portant sur les facteurs pronostiques liés à la
survie.Suiteànotreanalyse,onretrouvelescoreOMSetlaprésenced’unedouleurliéeàlamaladie,
déjà décrits dans la littérature comme des facteurs pronostiques lié à la SG. Dans la littérature on
retrouvedesscoresayantutiliséuneméthodologiesimilaireàlanôtre48,49
Enraisond’untauxrelativementfaibled’administrationde2èmelignedechimiothérapie,40à61%chez
cespatientsdanslalittérature5,12;desconsidérationséthiquesetparailleursdepuissancestatistique,
pourraientlimiterlapossibilitéderéaliserunessaideséquencethérapeutique.L’idéedeprendreune
population non sélectionnée pour développer ce score visait à obtenir des critères de sélection
suffisammentpertinentafind’obtenirunepopulation«enrichie»en2èmeligneévaluable.Cescore
prédictif est original, il ne s’attache pas à pronostiquer la SG ou le bénéfice d’une ligne de
chimiothérapiecommelaplupartdesindex/scoresdéjàrapportésdanslalittérature46,50.Oncherche
iciàprédirel’accèsàunedeuxièmelignedechimiothérapie,envued’essaideséquencethérapeutique.
Aveclamiseàdispositiondenouveauxtraitementsdepuis2011,ildevientnécessaired’optimiserla
priseenchargedenospatients.Lesessaiscomparantdeuxmoléculesenface-à-facesontdifficiles,
longsetcoûteuxàréaliser.Lesméta-analysesnepermettentpasdecomparerdemanièreadéquate
lesdifférentesétudescomptetenudedifférencesentermedepopulationd’inclusionetdeschémas
d’administration des traitements51. Les essais de stratégie thérapeutique semblent donc être une
optionintéressantecarilspermettentdecomparer aveclemêmenombredesujetsnonplusdeux
moléculemaisdeuxséquencesdetraitement.L’étudedeDahanetalestlaseuleànotreconnaissance
à avoir cherché à comparer la SG entre deux séquences de traitement (LV5FU2-Cisplatine puis
gemcitabineversusl’inverse)maisellen’apasmontrédedifférenceentreles2options.Cetteétude
manquaitdepuissancecarseulement61%despatientsontatteintla2èmelignedetraitementetont
puêtreévaluépourl’objectifprincipal12.Adapterlescritèresdesélectiondespatientspourcetype
d’essaisemblenécessaireafind’assurerunepuissancesuffisante.
26
Actuellementunteltyped’essaipermettraitdedépasserlesappréhensions,queprésententtoujours
certainsoncologues,enparticulierhorsFrance,surl’utilisationduFOLFIRINOXchezcertainspatients.
Eneffetàl’heureactuelleunepersonneâgéeoufragilerecevraplusfacilementdelagemcitabineen
1èreligne,àl’imagedenotreétudeoùcelaconcerne47.6%despatientsdeplusde65ans.Orquelques
donnéesrétrospectivespermettenttoutefoisdesupposeruneefficacitéetunprofildetolérancede
ceprotocolechezdespersonnesâgées.Dansl’étudeFOLFIRINAGE52,32patientdeplusde70ansont
reçusuntraitementparFOLFIRINOX,avecuneréductiondeposologiedanslamoitiédescas.LaSG
observéeétaitde11.6moissoitsimilaireàcelleobservéedansl’essaideConroyetal4.
Dansnotrecohorteonobserveunfaibletauxd’inclusiondanslesessaiscliniquesaussibienen1 èreet
2èmeligne.Oràl’initiationdela1èrelignelaplupartdenospatientsétaientenbonétatgénéralavecun
scoreOMSde0-1pour74%d’entreeuxet76%n’avaientpasd’ictèreaudiagnostic,2desprincipales
conditions à une éventuelle inclusion dans un essai clinique. On peut expliquer ce faible taux de
recrutementparlepeud’essaisdisponiblessurlapériodedetempsconsidéréepourcettepathologie.
Il semble donc nécessaire de sensibiliser les centres promoteurs et médecins investigateurs à
développerplusd’essaisàdestinationdecespatients,danslecadred’unepathologiedontlenombre
d’optionsthérapeutiquesrestelimité.
La population utilisée pour déterminer ce score est constituée de patients très majoritairement en
soinscourantssurunepériodede5ans,principalementaprèslapublicationdel’essaiACCORD11.La
populationdel’étudeavecunâgemoyende62,9ans(62,1anspourleshommeset63,8anspourles
femmes)estplusjeunequecequiavaitétédécritparDucreuxetalenEuropeavecunâgemoyen
observéde71anspourleshommesetde75anspourlesfemmes53,maiscomparableàceuxobservés
dans les essais de Conroy et al et Von Hoff et al respectivement de 61 et 63 ans45. On retrouve
également une répartition de la localisation initiale de la maladie différente de celle observée par
Ducreuxetal,avec20-25%destumeurslocaliséesauniveauducorps/queueversus52%dansnotre
étude53.
Lesdonnéesdesurviesdenotrecohortesontcomparablesàcequel’onretrouvedanslalittérature.
Ainsien1èrelignedetraitement,unechimiothérapieàbasede5-FUassociéàdel’oxaliplatineet/ou
del’irinotecanpermetd’obteniruneSSPd’environ6moisetuneSGmédianedeprèsde1ans.Dans
notrecohorte,unechimiothérapieàbasedegemcitabinenepermetpasd’obteniruneSSPetuneSG
comparableàcelleobtenuesous5-FU,maislespatientssontplusaltéréssurleplandel’étatgénéral
avecunOMS≥2chez44%despatientsversus19%etunâge>65anschez66%despatientsversus
27
42%.Cequiestlogique,puisquecesdeuxfacteurssontprimordiauxdanslechoixdutraitementde
1èreligneactuellement.En2èmeligneonremarquequelesSSPmédianessemblentcomparablesentre
les2typesdetraitementsavecunemédianede2.7mois.LaSSPestfaiblemaisrestesimilaireàcequi
apuêtredécritdanslalittérature,notammentpourleschimiothérapieàbasede5FUcompriseentre
1.5et4mois16,17.Actuellementl’optionthérapeutiqueprincipaleaprèsunechimiothérapieàbasede
gemcitabineresteleFOLFOX,malgrélesrésultatsdePANCREOX17.Notreétudesembleallerdansce
sens, puisque les patients ayant reçu une chimiothérapie à base de 5-FU combinée à un autre
traitementcytotoxiqueen2èmeligne,paraissententirerunréelbénéficeavecuneSGmédianeen2ème
ligne de 7.9 mois. Nos données après FOLFIRINOX semblent concordantes avec les quelques
descriptions disponibles dans la littérature21,23. Pour les patients ayant reçu la gemcitabine après
FOLFIRINOX,onretrouveainsiuneSGen2èmelignede4.2mois.Malgréunfaiblenombredepatients
ayantreçucettecombinaisondansnotrecohorte,l’ajoutdenab-paclitaxelsembleapporterunréel
avantageavecuneSGen2èmelignede9.2mois.
NousavonségalementrecherchélesfacteurspronostiquesassociésàlaSG.Danslalittérature,ces
facteurssontdéterminéssurdespopulationsmêlanttumeurslocalementavancésetmétastatiques
alorsqueleursurvieestdifférente,notrepopulationdepatientsmétastatiqueestintéressanteparson
homogénéité.Nousconfirmonsdansnotrecohortequelaprésenced’unnombre≥3delocalisations
métastatiques,unscoreOMS≥2,l’absencedechirurgiedelatumeurprimitive,unNLR>5etlaprise
d’antalgique de palier 3 sont des facteurs de mauvais pronostic en terme de SG28,37. Ces facteurs
restentsignificatifsaprèsajustementsurletypedetraitementreçu.Nousvalidonsunenouvellefois
leNLRcommefacteurdemauvaispronostic.Cefacteurestparticulièrementintéressantpuisqu’une
méta-analysede11étudessurdescancerdupancréasenstadeavancé,leretrouvaitassociéàune
mauvaise survie, une mauvaise réponse à la chirurgie et à la chimiothérapie, mais également aux
tumeursdetypeindifférenciées,unmauvaisétatgénéral,untauxdeCRPélevéetd’albumineabaissé54.
Celacorroborelanécessitédeprendreencomptelesmarqueursdel’inflammationdansl’évaluation
denospatients.Ainsilapopulationdenotrecohorteestconformeauxdonnéesactuellestantsurla
surviequelesfacteurspronostiquesdeSGidentifiés.
Notreétudeaplusieurslimites,laprincipaleétantlemodederecueilrétrospectif,responsabled’un
tauxdedonnéesmanquantesde48%,mêmesil’imputationmultiplesdecesdonnéessembleêtreune
technique acceptable. Les données biologiques ont été les plus difficiles à récupérer, du fait d’un
manquedenumérisationdesbilans,etdereportdecesvariablesdanslescourriers.
Celaexpliquelemanquedepuissancedenotreétudepourl’objectifprincipal.Eneffetnotrescore
n’estpasdebonnequalitépourplusieursraisons.Mêmesil’adéquationduscoresemblecorrecte,
28
suiteàuntestdeHosmeretLemeshownonsignificatif,plusieursparamètresduscoreserévèlentêtre
insuffisants.Lec-indexcalculéétaitde0.68,cechiffrecorrespondàl’airesouslacourbeROCetpermet
dedéterminerlaprobabilitéqu’unpatientprisaléatoirementayantréalisél’événementaitunscore
élevé par rapport à un patient n’ayant pas réalisé l’événement. L’index de concordance calculé ici
témoignedoncd’unequalitédeprédictionlimitée,onconsidèreengénéralquelecaractèreprédictif
d’unmodèleestbonlorsquelec-indexest>0.7etrobustelorsque>0.8.DepluslavaleurdenotreR2
est très proche de 0 confirmant le caractère faiblement prédictif de notre score. En général cela
s’expliqueparunmauvaischoixdesvariablesexplicatives.Onapuremarquerlorsdel’analysede
régression que très peu d’entre elles était associées à l’événement principal. La validité interne de
notre score n’a pas encore pu être testée, car la technique de bootstrap reste controversée pour
validerunmodèleayantnécessitéuneimputationmultipledesdonnéesmanquantes.Auregardde
nosrésultats,nousn’avonspaseffectuédevalidationdenosrésultatsàpartirdelacohorteGrandEst
commecelaétaitinitialementprévu.
Bienqu’ilexisteunetendanceàlalimitedelasignificativitéd’uneassociationdutauxdelymphocytes,
deneutrophileetdeNLRavecl’événementprincipal,cesderniersn’ontpuêtreinclusdanslescore,
certainementparmanquedepuissance.Orcesmarqueurssonttémoinsd’uneimmunitéabaisséeet
d’unprocessusinflammatoireimportant,témoinsd’unemaladieplusagressiveetd’unemoinsbonne
survie37. Par ailleurs nous n’avons pas pu utiliser certaines variables reconnues dans la littérature
commeletauxinitiald’ACE,LDH,etalbumine,carlepourcentagededonnéesmanquantespources
facteursprisséparémentétaittropimportant.Ainsilapartdesdonnéesbiologiquesanalyséesdansle
scoreétantfaiblecelapeutexpliquersonmanquedevalidité.Lescoredéterminéicisembledoncpeu
relevantpourêtreutiliséenpratique.
Lesperspectivesenvuedelacréationd’unscoreutilisableenpratique,seraientdedévelopperune
étude prospective permettant de limiter le nombre de données manquantes. Il serait également
nécessairedetesterd’autresvariables.Ainsinouspourrionsinclureletabagismeactif/ancienquise
révèle être un facteur pronostique intéressant dans un modèle pronostique de 2ème ligne55. Nous
pourrionsmieuxdéfinircertainesvariablesenétantplusrestrictif,notammentpourlediabèteoules
événementsthromboemboliqueveineux,enneprenantquelesévénementssurvenusdansl’année
oules6moisprécédantlediagnosticetnonpasl’antécédent.Lesdonnéesdequalitédeviepourraient
êtreégalementintégrées,cesdernièressemblantavoirunréelimpactsurlepronostic45.Ainsil’étude
de Diouf et al s’intéressait à la valeur pronostique de la qualité de vie auto-reportée, à l’aide de
l’échelleQLQC-30,par98patientsnaïfsdetoustraitementsdechimiothérapie.L’asthénie,laperte
d’appétit et une diminution du fonctionnement était des facteurs de mauvais pronostic de SG.
L’utilisationdecetypededonnéespermettraientdeprendreencomptel’étatgénéralperçuparle
29
patientplutôtqueparl’oncologueréférent.Uneétude(EPIC)estd’ailleursencoursafindedéterminer
sil’utilisationdesoinsdesupportdèsledébutdelepriseenchargepermetd’améliorerlasurviede
patient atteint de cancers digestifs métastatiques dont le pancréas. Des biomarqueurs pourraient
également être inclus en fonction des séquences thérapeutiques que l’on cherche à tester comme
l’expressiondehENT1pourleschimiothérapiesàbasedegemcitabine 56oulaprésenced’anomalie
somatiquedegènedelavoiederecombinaisonhomologuepourdesséquencesdetraitementincluant
des sels de platine57. Une initiative à l’échelle nationale développée par le CHU de Toulouse, est
actuellement en cours, afin de développer une base de données prospective, l’étude BACAP, qui
répertoriedesdonnéesbiologiquesetcliniquesd’adénocarcinomepancréatique,àpartirdesquelles
unscorecommelenotrepourraitêtreconstruit.
30
V.
CONCLUSION
Nousnesommespasparvenusàétablirunscorepertinentpermettantdesélectionnerdespatients
aptesàrecevoir2lignesdechimiothérapie.Lamiseenplaced’uneétudeprospectiveavecunrecueil
de données clinico-biologique sur une population de patients atteints d’un cancer du pancréas
métastatiquepourraitpermettreunemeilleuresensibilitéainsiquel’utilisationdedonnéesdetype
qualitédevie.
31
VI.
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37
VII. ANNEXES
A.
CURRICULUMVITAE
HELENE HERIN
INTERNE EN MEDECINE SPECIALITE MEDICALE
ONCOLOGIE MEDICALE
(: 06 28 72 16 33
[email protected]
14, RUE DE L’ARBALETE,75005 PARIS
03/01/1988 - Nationalité française
Expérience Professionnelle
Depuis2011 Actuellementen10èmesemestre,Départementd’Oncologiegénérale,DrPenel,CentreOscarLambret
9ème semestre, INTERCHU au Département d’innovations thérapeutique et essai précoce, Pr SORIA, Institut
GustaveROUSSY
8èmesemestre,Serviced’Oncologiemédicale,DrRad,HôpitalVictorProvost,Roubaix
7èmesemestre,Serviced’Onco-Hématologie,PrRose,CentreOscarLambret
6èmesemestre,ServicedeRadiothérapie,PrLartigau,CentreOscarLambret
5èmesemestre,UnitédeSénologie(hôpitaldejour),PrBonneterre,CentreOscarLambret
4èmesemestre,UnitéIntégrédeRechercheClinique,PrAdenis,CentreOscarLambret
3èmesemestre,Serviced’Onco-Pneumologie,PrLafitte,CHRULille
2èmesemestre,Unitéd’OncologieUro-digestive(Hôpitaldejour),PrAdenis,CentreOscarLambret
1ersemestre,Serviced’OncologieMédicale,PrHebbar,CHRUlille
2015-2016 Stagedemaster2:unitéInsermU900«Canceretgénome:Bioinformatique,Biostatistiquesetépidémiologie
d’unsystèmecomplexe»sousladirectiondeNadineAndrieuavecpoursujet«L’impactdesfacteurs
environnementaux,dustyledevieetdelapositionmutationnellesurlerisquedecancerduseindepatientes
mutéesBRCA1/2»
38
Eté2009
StageenchirurgiegénéraleauTokyoWoman’sMedicalUniversityHopsital
2008-2011 StagesdeSecondcycledesétudesmédicales-AssistancePubliquedesHopitauxdeMarseille
Formations
2016-2017 FORCE 1: Présentation orale sur une Phase II évaluant la combinaison NIRAPARIB et PEMBROLIZUMAB en
maintenanceen1èrelignedanslescancersnonàpetitecellulesdupoumon
32èmecoursdechimiothérapieanti-tumoraleettraitementmédicalducancerdel’InstitutGustaveRoussy
2015-2016 Master2derechercheensantépublique:spécialisationenrechercheclinique,notesoutenance17,5/20
CoursNationauxd’Oncologiethématiquepharmacologie(mars2016)
2014-2015 DIUd’oncogénétique,ParisDiderotsousladirectiondeNademSoufir
CoursNationauxd’Oncologiethématiqueangiogénèse(septembre2015)
2012-2013 DUCarcinologieClinique,InstitutGustaveRoussysousladirectiondeK.Fiazi
Master1deSantépubliquedeParisSud–MéthodeenSantépublique
Depuis2011 Troisièmecycled’étudeMédicale,DESd’oncologiemédicale,FacultédemédecineetCHRULille
2005-2011 PremieretSecondcycled’étudeMédicale(Facultédemédecine,Aix-MarseilleIII)
Travaux & publications
2014-2015 PosteràTheSanAntonioBreastCancerSymposiumen2015:
«RapidBRCAanalysis:experienceofasingleinstitution»
MailliezA*,HerinH*,RevillionF,AdenisC,PeyratJ-P,BonneterreJ
Congrès
2016
Participationàl’ESMO
2014
Participationàl’ASCO
2011
Participationàl’ESMO
39
Travaux en cours
Immunotherapy phase I trials in patients over 70 years with advanced solid tumours: The Gustave Roussy
experience
1
1
2
1
1
1
1
1
1
H.Herin ;E.Castanon ;V.Dyevre ;S.Aspeslagh ;A.Marabelle ;S.PostelVinay ;A.Varga ;A.Gazzah ;V.Ribrag ;R.
1
1
1
1
1
1
1
Bahleda ;JM.Michot ;O.Mir ;C.Massard ;A.Hollebecque ;JC.Soria ;C.Baldini Abstractsoumispourl’ESMO2017,Articleencoursd’écriture
Gynecological Factors and Breast cancer risk in a BRCAness populationfrom GENESIS and GENEPSO French
cohortsArticleencoursd’écritureavecl’équipedel’U900deNadineAndrieu
Information Complémentaires
Associatif 2007-2008 Vice-présidenteenchargedelaSantéPubliqueetdesActionsdeSolidaritélocaleàl’AEM2(Associationdes
EtudiantsenmédecinedeMarseille)
2006-2007 ProjetdesolidaritéinternationaleenEquateuravecl’associationEMASSI
Langues
Anglais
Courant
Espagnol
Intermédiaire
40
B.
PRESENCESENCOURS
Annéede
concours
16/09/2011
17/02/2012
24/02/2012 16/11/2012 01/02/2013 05/04/2013
Nom
HERIN
Prénom
Prostate
Sarcomes
ORL/VADS
Pédiatrie
Sénologie
HELENE
2011
Neurooncologie
1
1
1
Absence
1
13/12/2013
10/01/2014
07/03/2014 28/11/2014
23/01/2015
27/02/2015
20/11/2015
05/02/2016
Oncogériatrie
Urologie
Digestif
hors colorectal
Cancercolorectal
Prostate
Sarcome et Neurotumeurs
oncologie
conjonctives
1
1
1
Absence
Peau,
tumeur
endocrine
ACUP
Absence
1
Année
recherche
Année
Recherche
01/04/2016
09/12/2016
06/01/2017
03/02/2017
23/01/2015
Nombretotal
Sénologie
VADS
Gynécologie
Onco-gériatrie
Année
Recherche
InterCHU
InterCHU
Oncologie
thoracique
interCHU
Visioconférence
9
41
1