Cancers digestifs, rétrospective 2007 C Gastrointestinal cancers, retrospective review

Cancer digestif
Cancer digestif
33
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
Cancers digestifs, rétrospective 2007
Gastrointestinal cancers, retrospective review
●● P. Afchain*, C. Tournigand*
* Service d’oncologie médicale, hôpital Saint-Antoine, Paris.
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE :
DU NOUVEAU… ENFIN !
Après des années moroses, le carcinome hépatocellulaire (CHC)
s’est vu mis à l’honneur avec les résultats de l’étude SHARP
(Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) [ASCO 2007,
Llovet J et al., abstract LBA1]. Cette étude multicentrique inter-
nationale de phase III a évalué un traitement par sorafénib, une
petite molécule inhibitrice de tyrosine kinase qui cible, entre
autres, les récepteurs VEGFR-1 et -3, à la dose de 400 mg/m² x 2/j,
versus placebo dans le traitement des CHC avancés chez des
patients en bon état général (ECOG 0-2) présentant une cirrhose
non décompensée (Child-Pugh A). Plus de 600 patients ont été
inclus. Le traitement était donné jusqu’à progression clinique
ou radiologique. L’essai a été interrompu prématurément en
raison de l’efficacité démontrée du sorafénib, jugée sur la survie
globale (SG). Une augmentation significative de cette dernière
(46,3 semaines versus 34,4 semaines, hazard-ratio [HR] = 0,69 ;
p = 0,00058) a été observée dans le groupe recevant le sora-
fénib (figure 1). Cette amélioration de survie n’était pas liée à
l’amélioration du taux de réponse (2,3 % versus 0,4 %), mais à
un meilleur contrôle évolutif, avec un délai jusqu’à progression
passant de 12,3 semaines dans le bras placebo à 24 semaines dans
le bras sorafénib (p = 0,000007). La tolérance du traitement était
satisfaisante et la fréquence des effets indésirables graves était
identique dans les 2 groupes : la diarrhée de grade 3 dans 11 %
des cas (versus 2 % dans le bras placebo), et les réactions cuta-
nées palmoplantaires (8 % versus < 1 %). Il s’agit de la première
étude ayant démontré un effet significatif sur la survie dans
les hépatocarcinomes. C’est incontestablement une avancée
majeure dans le domaine.
Les résultats de l’étude de phase II de S. Louafi (1) portant sur
le GEMOX dans le cadre d’un CHC non résécable (gemcitabine
1 000 mg/m² à J1 et oxaliplatine 100 mg/m² à J2 [GEMOX], admi-
nistré tous les 14 jours jusqu’à progression ou toxicité limitante)
avec cirrhose compensée de score Child-Pugh < 9 ont été publiés.
Vingt-neuf patients sur 33 sont évaluables pour l’efficacité et la
tolérance. Aucun décès toxique n’a été observé. Quarante-huit
RÉSUMÉ
L’année 2007 a été marquée d’abord par les résultats de l’étude
SHARP permettant de proposer enn le sorafénib aux patients
atteints de CHC. Les thérapies ciblées restent à l’honneur avec
le bévacizumab, dans le traitement du cancer du pancréas
irrésécable, en association à la gemcitabine, même si le gain en
termes de survie reste insusant ; avec l’oxaliplatine, dans les
cancers colorectaux métastatiques, qui permet une augmenta-
tion signicative de la survie sans progression. L’étude CRYSTAL
conrme le bénéce sur la survie sans progression des associa-
tions irinotécan-cétuximab, et l’étude EPIC donne des résultats
similaires, même si la survie globale n’est pas signicativement
diérente ; en revanche, le concept des pauses doit s’aner,
enrichi de l’apport des thérapies ciblées. L’intérêt de la chimio-
thérapie néo-adjuvante se conrme pour les cancers gastriques
opérables. Le pronostic des GIST s’améliore, mais les études
mettent l’accent sur les nouvelles technologies à développer
pour mieux évaluer les thérapies ciblées.
Mots-clés : Cancer de l’estomac – Cancer de l’œsophage –
Cancer colorectal – Cancer du foie – Cancer du pancréas –
Chimiothérapie.
▶SUMMARY
The year 2007 was remembered initially by the results of
the SHARP study: it is possible to propose sorafenib in CHC.
The targeted therapies remain with the honor finally with
the bevacizumab: in the treatment of advanced pancreas
cancer, with gemcitabine, even if the impact on survival
is insufficient; with oxaliplatin, in metastatic colorectal
cancer which then allows a significant increase in PFS. The
CRYSTAL study shows the benefit on the PFS with irino-
tecan and cetuximab; the EPIC study gives similar results
even if overall survival is not significantly different; on the
other hand, the concept of the pause must be refined,
enriched by the contribution of the targeted therapies.
Neoadjuvant chemotherapy is for operable gastric cancer.
The prognosis of the GIST improves but it is important
to develop new technologies for a better evaluation of
targeted therapies.
Keywords: Gastric cancer – Œsophageal cancer – Colo-
rectal cancer – Liver cancer – Pancreatic cancer – Chemo-
therapy.
▶
LK 1-2008-int.indd 33 28/02/08 14:24:42

Cancer digestif
Cancer digestif
34
1,00
0,75
0,50
0,25
0
0 8 16 24 32 40
Semaines
Probabilité
48 56 64 72 80
Sorafénib
Médiane : 46,3 semaines
(IC95 : 40,9-57,9)
Placebo
Médiane : 34,4 semaines
(IC95 : 29,4-39,4)
Hazard-ratio (HR) [sor/pla] : 0,69
(IC95 : 0,55-0,87)
p = 0,00058
1,00
0,75
0,50
0,25
0
0 6 12 18 24 30
Semaines
Probabilité
36 42 48 54
Sorafénib
Médiane : 24,0 semaines
(IC95 : 18,0-30,0)
Placebo
Médiane : 12,3 semaines
(IC95 : 11,7-17,1)
HR (sor/pla) : 0,58
(IC95 : 0,45-0,74)
p = 0,000007
Survie globale Survie sans progression
Figure 1. Étude SHARP : sorafénib et hépatocarcinome.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
patients ont eu une toxicité de grades 3 et 4, et 82 % ont béné-
ficié d’un contrôle de la maladie. Les toxicités hématologiques
de grades 3 et 4 étaient les suivantes : thrombopénie (14 %),
anémie (17 %) et neutropénie (27 %), sans neutropénie fébrile ou
accident hémorragique. Cinq réponses objectives (RO) étaient
observées, un patient a pu bénéficier d’une résection secondaire
R0 de sa tumeur.
L’association de capécitabine et d’oxaliplatine a également été
testée en première ligne des CHC avancés, mesurables, irré-
sécables (2). Le schéma retenu comportait de la capécitabine
1 000 mg/m²/j de J1 à J14 avec de l’oxaliplatine en i.v. à la dose de
130 mg/m². Cinquante-cinq patients ont été traités. Le taux de
contrôle de la maladie (réponses et stabilisations) a été de 72 %,
avec une SG de 9,3 mois et une survie sans progression (SSP)
de 4,1 mois (médianes). Les toxicités de grades 3 et 4 ont été la
diarrhée (16 %), une élévation des transaminases et/ou de la bili-
rubine (16 %), la thrombopénie (12 %) et la neurotoxicité (6 %).
CANCERS COLORECTAUX
Les résultats de l’étude de l’EORTC sur la chimiothérapie
néo-adjuvante et adjuvante en situation métastatique ont été
présentés en séance plénière à l’ASCO (Nordlinger B et al.,
abstract LBA5). Il s’agit d’une étude montrant une augmentation
de la SSP chez les patients recevant de la chimiothérapie pré-
et postopératoire encadrant un geste d’exérèse de métastases
hépatiques de cancer colorectal.
Les patients inclus pouvaient avoir des métastases synchrones ou
métachrones. L’objectif principal de l’étude était la SSP. Au total,
364 patients ont été randomisés entre six cycles de FOLFOX 4,
une chirurgie des métastases, puis six cycles de FOLFOX 4 en
postopératoire, et la chirurgie d’emblée, sans chimiothérapie
postopératoire. Les six cycles préopératoires ont été reçus par
78,2 % des patients. La tolérance a été satisfaisante (8,2 % de
diarrhée de grade 3, 2,3 % de neuropathie de grade 3, 18,1 % de
neutropénie de grades 3 et 4). Le taux de réponse observé a été
de 43,9 % (6,6 % des patients étaient progressifs).
Concernant la chirurgie, 151 sur 159 patients ont eu une résec-
tion hépatique dans le bras chimiothérapie préopératoire, et
152 sur 182 patients, dans le bras chirurgie seule. Il y a eu
significativement plus de complications postopératoires chez
les patients ayant reçu le FOLFOX 4 en néo-adjuvant (25,2 %
versus 15,9 %). En postopératoire, 115 patients (63,2 %) ont reçu
de la chimiothérapie (43,9 % ont bénéficié des six cycles prévus).
Avec un suivi médian de 48 mois, la SSP à trois ans chez les
patients éligibles est significativement supérieure dans le bras
chimiothérapie (36,2 % versus 28,1 % ; HR : 0,77 ; IC
95
: 0,6-1 ;
p = 0,041). La différence est également significative si l’on ne
considère que les patients ayant eu effectivement une résection
(42,4 % versus 33,2 % ; HR : 0,73 ; p = 0,025).
Ces résultats valident l’intérêt de la chimiothérapie pré- et posto-
pératoire chez les patients dont les métastases hépatiques sont
résécables.
Cancer du côlon : chimiothérapie adjuvante
En situation adjuvante, il faut souligner la confirmation de la
place de l’oxaliplatine et du protocole FOLFOX en adjuvant, avec
les résultats définitifs de MOSAIC (actualisés à 6 ans, compor-
tant les données de SG) qui ont été présentés à l’ASCO 2007. La
publication princeps de l’essai MOSAIC dans le New England
Journal of Medicine (3) avait montré une amélioration de la survie
LK 1-2008-int.indd 34 28/02/08 14:24:45

Cancer digestif
Cancer digestif
35
1,00
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 12 24 36 48 60
Mois
Probabilité
72 84 96
FOLFOX 4
p = 0,057
LV5FU2
FOLFOX 4 243/1 123 (21,6 %)
LV5FU2 279/1 123 (24,8 %)
HR (IC95) : 0,85 (0,72-1,01)
Événements
1,00
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 12 24 36 48 60
Mois
Probabilité
72 84 96
FOLFOX 4 stade II
p = 0,996
p = 0,029
LV5FU2 stade II
FOLFOX 4 stade III
LV5FU2 stade III
Stade II 1,00 (0,71-1,42)
Stade III 0,80 (0,66-0,98)
HR (IC95)
Survie globale
2,6 %
Survie globale (stades II et III)
0,1 %
4,4 %
Figure 2. Essai MOSAIC : actualisation à 6 ans.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
sans maladie à 3 ans chez les patients ayant reçu du FOLFOX 4
(78,2 % versus 72,9 % à 3 ans chez les patients de stades II et III).
Cette différence significative est confirmée avec un recul de
5 ans (ASCO 2007, de Gramont A et al., abstract 4007). Chez les
patients de stade II à haut risque, la différence est à la limite de la
significativité (82,1 % versus 74,9 % ; HR : 0,74 ; IC
95
: 0,52-1,06).
L’analyse de la SG bénéficie d’un recul de 6 ans. La SG médiane
chez la totalité des malades (stades II et III) est de 78,5 % dans
le bras FOLFOX 4 versus 76 % dans le bras LV5FU2 (HR : 0,85 ;
IC95 : 0,72-1,01, p = 0,057). Pour les stades II, la différence n’est
pas significative (86,8 % versus 86,8 %). En revanche, la diffé-
rence est significative chez les patients de stade III, en faveur
du FOLFOX 4 : 73 % versus 68,3 % (HR : 0,80 ; IC
95
: 0,66-0,98,
p = 0,029). Concernant la toxicité neurologique, l’incidence des
grades 2 et 3 continue à diminuer avec plus de recul : 0,7 % de
grade 3 et 2,8 % de grade 2 avec 6 ans de recul (figure 2).
De même, l’étude du NSABP C-07 parue dans le Journal of
Clinical Oncology (4) a confirmé la place de l’oxaliplatine en
association avec du 5-FU en bolus (FLOX). Cette étude de
phase III avait pour objectif l’impact sur la SSP de l’oxalipla-
tine chez les patients traités pour un adénocarcinome colique
de stade II ou III. En tout, 2 407 patients ont été randomisés.
La médiane de suivi a été de 42,5 mois. Le hazard-ratio (FLOX
versus FULV) est de 0,8 (IC95 : 0,69-0,93) soit une réduction du
risque de rechute de 20 % en faveur du bras avec oxaliplatine.
Les survies à 3 et 4 ans étaient respectivement de 71,8 % et 67 %
pour le bras FULV, et de 76,1 % et 73,2 % pour le bras FLOX.
Une étude du CALGB 89803 (5) a montré l’absence de supé-
riorité de l’irinotécan en association avec le 5-FU, comparé au
LV5FU en situation adjuvante des adénocarcinomes coliques
de stade III. Cette étude a concerné 1 264 patients randomisés
entre un traitement hebdomadaire par bolus du 5-FU et un
traitement d’association de 5-FU en bolus et irinotécan. Ses
objectifs étaient la SG et la SSP. Il n’y avait aucune différence
pour ces 2 objectifs entre les 2 bras et la toxicité était significa-
tivement plus élevée dans le bras avec irinotécan.
Cancers colorectaux métastatiques
Comme l’an dernier, les grandes nouveautés dans la prise en
charge des cancers colorectaux ont été révélées à l’ASCO, sans
avoir encore fait l’objet de publications. Après la validation de
l’utilisation du bévacizumab en situation métastatique, des
précisions ont été apportées quant aux meilleurs modalités de
son utilisation. Par ailleurs, l’autre molécule phare de la classe
des thérapies ciblées était, cette année, le cétuximab.
Bévacizumab
Les résultats actualisés de l’étude de phase III en première ligne
(NO16966) [ASCO 2007, Saltz L et al., abstract 4028] ont été
présentés. L’objectif était d’évaluer le bénéfice en termes de SSP
de l’adjonction de bévacizumab à une bithérapie par XELOX
ou FOLFOX, et la non-infériorité du XELOX par rapport au
FOLFOX 4. L’objectif principal de l’étude a été atteint avec une
non-infériorité du XELOX et une augmentation significative
de la SSP avec XELOX/FOLFOX-bévacizumab par rapport à
XELOX/FOLFOX-placebo. Les données de SG montrent une
tendance non significative en faveur de l’association chimiothé-
rapie-bévacizumab (survie médiane de 21,3 mois) par rapport
au bras chimiothérapie seule (survie médiane de 19,9 mois,
p = 0,07), soit un bénéfice en survie faible de 1,4 mois. On aurait
pu s’attendre à une différence de survie plus importante, compte
tenu des résultats de l’étude de H. Hurwitz et al. (IFL avec ou sans
bévacizumab en première ligne) [6] et de l’étude de B.J. Gian-
tonio et al. (E3200) [7] (FOLFOX 4 avec ou sans bévacizumab
en deuxième ligne). Un arrêt prématuré de la chimiothérapie +
bévacizumab en cas de toxicité (notamment neurologique)
a sans doute contribué à diminuer l’écart de survie entre les
deux groupes.
En avril 2007 a eu lieu la publication finale de l’essai E3200 de
B.J. Giantonio et al. (7). Il s’agit de la comparaison, les uns aux
autres, de FOLFOX 4 seul, FOLFOX 4-bévacizumab et béva-
cizumab seul, en deuxième ligne. Les résultats avaient déjà été
présentés à l’ASCO. Ils montrent un bénéfice significatif en
•
LK 1-2008-int.indd 35 28/02/08 14:24:49

Cancer digestif
Cancer digestif
36
1,00
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 2 4 6 8 10
Survie sans progression (mois)
Probabilité
12 14 16 18 20 22 24 26
FOLFOX 4 + bévacizumab
FOLFOX 4
Bévacizumab
Figure 3. Étude E3200 : FOLFOX-bévacizumab en deuxième ligne.
1,00
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 3 6 9 12 15
Survie globale (mois)
Probabilité
18 21 24 27 30 33 36
FOLFOX 4 + bévacizumab
FOLFOX 4
Bévacizumab
▶▶▶
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
termes de SSP et de SG en faveur du bras FOLFOX 4-bévaci-
zumab (respectivement SSP de 7,3 mois versus 4,7 mois et SG
de 12,9 mois versus 10,8 mois) [figure 3].
Par ailleurs, des données actualisées de l’étude BRITE (cohorte
de 1 953 patients traités par chimiothérapie-bévacizumab en
première ligne) suggèrent l’intérêt de la poursuite du bévaci-
zumab en cas de progression tumorale. Sur les 1 445 patients
ayant progressé, 17 % n’ont pas eu de traitement de deuxième
ligne, 37 % ont reçu une chimiothérapie par bévacizumab et
44 % ont poursuivi le bévacizumab en deuxième ligne. La SG
de chaque groupe a été de 12,6 mois, 19,9 mois et 31,8 mois.
La SG à partir de la progression a été de 3,6 mois, 9,5 mois
et 19,2 mois. Malgré les biais potentiels de telles analyses sur
des données de cohorte, ce sont les premières données qui
suggèrent une augmentation de la SG en poursuivant le béva-
cizumab au-delà de la première progression. Cela demandera
à être validé en étude prospective (ASCO 2007, Grothey A et
al., abstract 4036).
Plusieurs données sur l’association FOLFIRI et bévacizumab
ont été présentées. Ces données sont importantes, car,
jusqu’à présent, on disposait essentiellement des données de
l’étude de H. Hurwitz et al., qui montraient un avantage en
efficacité en faveur de l’IFL-bévacizumab par rapport à l’IFL
seul (6). Or l’IFL n’est plus considéré comme un traitement
standard compte tenu de sa toxicité. L’étude BICC-C initiale
comparait FOLFIRI à IFL modifié et CAPIRI, sans ou avec
célécoxib (ASCO 2007, Barrueco J et al., abstract 4076). Le
bras CAPIRI a été interrompu en raison d’une toxicité trop
importante. Les résultats montrent un avantage en faveur du
FOLFIRI en termes de SSP (7,8 mois versus 5,9 mois) et de SG
(23,1 mois versus 17,6 mois). La deuxième partie de l’étude a
ajouté du bévacizumab dans chaque bras. Les résultats pour
le bras FOLFIRI-bévacizumab attestent d’une SSP très élevée :
11,2 mois en médiane. L’étude AVIRI est une étude de cohorte
sur 209 patients traités par FOLFIRI et bévacizumab en première
ligne (ASCO 2007, Sobrero AF et al., abstract 4068). Là encore,
les données vont dans le même sens : SSP de 11,1 mois, avec
une SG non atteinte.
Cétuximab
L’étude CRYSTAL (ASCO 2007, Van Cutsem E et al.,
abstract 4000) est un essai de phase III du cétuximab dans le trai-
tement des cancers colorectaux métastatiques en première ligne
thérapeutique. Cette étude internationale comparait FOLFIRI
seul à FOLFIRI-cétuximab (400 mg/m2 dose de charge lors de
la première cure puis 250 mg/m
2
lors des suivantes, de façon
hebdomadaire et en une heure dans un cas comme dans l’autre).
Les patients traités avaient un cancer colorectal métastatique
avec métastases irrésécables et une tumeur exprimant l’EGFR.
L’objectif principal était la SSP. Mille deux cent dix-sept patients
ont été randomisés, 1 198 patients analysables en intention de
traiter (599 patients dans chaque bras). L’objectif principal a été
atteint avec une médiane de SSP de 8,9 mois dans le bras avec
cétuximab, et de 8 mois dans le bras contrôle FOLFIRI seul
(p = 0,0479 ; HR : 0,851 ; IC95 : 0,726-0,998), soit une réduction
du risque relatif de progression de 15 %. À un an, le taux de SSP
était de 34 % dans le bras avec cétuximab versus 23 % dans le
bras contrôle. Le taux de réponse était aussi significativement
augmenté par le cétuximab, passant de 38,7 % à 46,7 % (p = 0,0038),
et les taux de contrôle de la maladie étaient de 85 %. Il y a eu par
ailleurs significativement plus de patients accédant à une exérèse
complète des métastases dans le bras cétuximab (4,3 % versus
1,5 %, p = 0,0034). Une analyse de la SSP chez les patients ayant
des métastases uniquement hépatiques montre un bénéfice
en faveur de l’association FOLFIRI et cétuximab : 11,4 mois
dans le bras combiné versus 9,2 mois dans le bras FOLFIRI seul
(p = 0,023). En ce qui concerne la toxicité, elle n’était pas majorée
dans le bras cétuximab, en dehors de la toxicité cutanée (18,7 %
de grade 3), et des réactions allergiques (2,3 % de réaction de
grades 3 et 4). La diarrhée de grades 3 et 4 a concerné 26,7 % des
patients dans le bras cétuximab et 10,5 % dans le bras FOLFIRI
seul. Il n’y a pas eu de majoration de la mortalité précoce ou des
décès toxiques (< 1 %) dans le bras cétuximab. Il est intéressant de
noter que la relation entre l’existence d’une réaction cutanée et la
survie est également retrouvée dans cette étude : les médianes de
SSP sont de 5,4 mois, 9,4 mois et 11,3 mois selon que la réaction
cutanée est de grade 0/1, 2 ou 3 (figure 4).
•
LK 1-2008-int.indd 36 28/02/08 14:24:53

Cancer digestif
Cancer digestif
38
1,00
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 2 4 6 8 10
Mois
Patients concernés (%)
12 14 16 18 20
Cétuximab + FOLFIRI (n = 599)
FOLFIRI (n = 599)
SSP 1 an
23 % versus 34 %
p = 0,0479
8,9 mois
8,0 mois
Figure 4. Essai CRYSTAL (FOLFIRI-cétuximab).
▶▶▶
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008
L’étude EPIC a comparé en deuxième ligne le CPT11 seul ou
associé au cétuximab (ASCO 2007, Eng C et al., abstract 4003).
Les résultats ne relèvent pas de différence en termes de SG,
objectif principal de l’étude. La SSP et le taux de réponse sont en
revanche plus élevés dans le bras combiné (16,4 % versus 4,2 %,
p < 0,0001). Les médianes de SG ne sont pas statistiquement
différentes : 10,71 mois dans le bras combiné versus 9,99 mois
dans le bras CPT11 seul. La diarrhée a été plus fréquente avec
l’association (28,8 % versus 16,2 %). L’analyse de la qualité de vie
montre que l’association cétuximab-CPT11 améliore les scores
sur les symptômes et sur les échelles fonctionnelles (physique,
émotionnel).
Enfin, les données sur la mutation de K-ras et la sensibilité
au cétuximab se précisent, depuis les travaux de A. Lièvre et
al. (8). Trois équipes distinctes ont confirmé que l’existence d’une
mutation de K-ras était associée à un faible taux de réponse au
cétuximab (ASCO 2007, de Rook W et al., abstract 4132 ; Finoc-
chiaro G et al., abstract 4021, Di Fiore F et al., abstract 10502).
C’est une donnée majeure qui aura sans aucun doute un impact
direct sur nos pratiques.
Intérêt des pauses thérapeutiques : essai OPTIMOX 2
Les résultats préliminaires de l’étude OPTIMOX 2 avaient été
présentés l’année dernière. Cette année, les données sont plus
étayées et l’intérêt des pauses thérapeutiques plus mitigé (ASCO
2007, Maindrault-Goebel F et al., abstract 4013). L’essai a rando-
misé 202 patients entre 6 cycles de FOLFOX 7 modifié suivi d’un
entretien par LV5FU2 simplifié, puis d’une réintroduction du
FOLFOX 7 modifié (bras dit “OPTIMOX 1”), versus la même
stratégie mais sans entretien par LV5FU2 simplifié (stratégie dite
“OPTIMOX 2”). Il n’y a pas de différence significative entre le
bras entretien par LV5FU2 (stratégie OPTIMOX 1) et le bras
pause complète (stratégie OPTIMOX 2) en taux de réponse
(61 % et 63 %), ni en termes de SG, mais celle-ci est inférieure
dans le bras pause complète (26 mois dans le bras entretien, et
19 mois dans le bras pause).
L’intérêt de la réintroduction de l’oxaliplatine reste en revanche
d’actualité, avec des taux de réponse de 21 % à 25 % lors de cette
réintroduction du FOLFOX.
Même si les pauses offrent un meilleur confort pour les patients,
le concept reste donc à affiner, et le rôle des thérapies ciblées
doit s’intégrer dans la réflexion (étude DREAM).
CANCERS DU PANCRÉAS
Cancers du pancréas non résécables :
quelle chimiothérapie ?
Les espoirs d’amélioration du traitement des cancers du
pancréas localement avancés ou métastatiques avec l’oxa-
liplatine ou la cisplatine avaient été sérieusement entravés
l’an dernier. Cependant, une méta-analyse portant sur près
de 4 500 patients inclus dans 15 études randomisées compa-
rant gemcitabine + autres molécules versus gemcitabine a été
présentée par V. Heinemann à l’ASCO (ASCO 2007, Heine-
mann V et al., abstract 4515). Ces résultats indiquent que
l’adjonction d’un sel de platine (HR = 0,85 ; IC
95
: 0,76-0,96 ;
p = 0,01) ou d’une fluoropyrimidine orale (HR = 0,9 ; IC
95
: 0,81-
0,99 ; p = 0,03) améliore les résultats de la gemcitabine. Mais ce
bénéfice n’est pas maintenu chez les patients dont l’état général
est altéré, ni avec les autres associations à base de gemcitabine
(irinotécan, pémétrexed, etc.).
En dehors des platines, d’autres associations avec la gemcita-
bine ont été étudiées. Ainsi, l’étude de M.J. Moore (9) a permis
d’élargir l’AMM de l’erlotinib (inhibiteur de tyrosine-kinase
du récepteur à l’EGF) dans la prise en charge du cancer du
pancréas avancé. Cette étude internationale de phase III en
double aveugle avait comme objectif principal la SG. Elle
a réuni 569 patients porteurs d’un adénocarcinome pancréa-
tique localement avancé (23,5 %) ou métastatique (76,5 %).
La randomisation 1/1 associait un traitement par gemcita-
bine standard soit à un placebo, soit à l’erlotinib à la dose de
100 mg/j (150 mg pour 23 patients canadiens). Les résultats
sont rapportés dans le tableau et dans la figure 5. Le hazard-
ratio permet de définir les sous-groupes de patients ayant le
plus bénéficié de l’erlotinib. Il s’agit en fait des patients métas-
tatiques ou dont l’état général était altéré (au moins OMS 2).
On retrouve toujours la même corrélation entre rash cutané
et survie (survie médiane de 5,3 mois pour un grade 1, et de
10,5 mois pour un grade d’au moins 2). La dose de 150 mg/j
semble en tout cas trop élevée, car elle nécessite dans la moitié
des cas une réduction de dose. Les autres toxicités sont la
diarrhée et les épisodes infectieux ou la mucite, dans le groupe
erlotinib, le plus souvent de grade 1 ou 2 sans altération signi-
ficative de la qualité de vie sauf pour la diarrhée (p < 0,001). Six
décès en relation avec le traitement par erlotinib versus 0 dans
LK 1-2008-int.indd 38 28/02/08 14:25:02