SOLAR 1 Critères d`inclusion

SOLAR 1
Critères d’inclusion :
1. Patients adultes ≥ 18 ans au moment de signer le consentement éclairé ; un consentement éclairé
écrit devra être obtenu avant le début de toute procédure liée à l’étude et en accord avec les directives
locales.
2. Un échantillon tumoral adéquat fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFIP) devra être
disponible pour l’analyse du statut mutationnel du gène PIK3CA par un laboratoire désigné par
Novartis. Un bloc tumoral (de préférence) ou 15 à 20 lames (15 minimum si elles proviennent d’une
chirurgie, 20 minimum si elles proviennent d’une biopsie) seront nécessaires.
3. Le statut mutationnel du gène PIK3CA est connu (muté ou non ; déterminé à partir de l’échantillon
tumoral FFIP [bloc ou lames] par un laboratoire désigné par Novartis).
4. Les femmes devront être ménopausées, la ménopause étant définie par l’un des 3 critères suivants :
 Précédente ovariectomie bilatérale
 Âge ≥ 60 ans
 Âge < 60 ans et au moins 12 mois d’aménorrhée (en l’absence de chimiothérapie, de
traitement par tamoxifène ou torémifène, ou de suppression ovarienne), et taux d’hormone
folliculo-stimulante (FSH) et d’oestradiol compatibles avec la ménopause (selon la gamme de
valeurs standards en vigueur localement)
5. Signes radiologiques ou objectives de récidive ou de progression du cancer du sein.
6. Diagnostic de cancer du sein avec expression de récepteurs des oestrogènes et/ou de la
progestérone, et confirmation histologique et/ou cytologique par un laboratoire local.
7. Cancer du sein HER2-négatif défini par un test d’hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0,
1+ ou 2+. Si le statut IHC est de 2+, un test d’hybridation in situ (FISH, CISH ou SISH) devra être
réalisé par un laboratoire local et être négatif.
8. Le patient présente :
 Une maladie mesurable, c’est-à-dire avec présence d’au moins une lésion mesurable selon les
critères RECIST v.1.1 (une lésion au niveau d’un site précédemment irradié ne pourra être
considérée comme cible que si des signes évidents de progression depuis l’irradiation sont mis
en évidence)
 OU
 Si le patient ne présente aucune lésion mesurable, au moins une lésion osseuse à
prédominance lytique devra être présente (les patients ne présentant aucune lésion mesurable
de la maladie et ayant une seule lésion osseuse à prédominance lytique qui a précédemment
été irradiée ne seront éligibles que s’il existe des signes évidents de progression de cette lésion
osseuse depuis l’irradiation)
9. Le patient est atteint de cancer du sein à un stade avancé (récidive locorégionale ne répondant pas à
un traitement curatif ou métastatique).

 Le patient peut être :
 En rechute avec une progression documentée à plus de 12 mois après la fin de
l’hormonothérapie au stade (néo)adjuvante sans traitement pour le stade métastatique
 En rechute avec une progression documentée au cours d’une hormonothérapie (néo)adjuvante,
ou dans les 12 mois qui suivent cette thérapie, sans traitement pour le stade métastatique.
 En rechute avec une progression documentée à plus de 12 mois après la fin de
l’hormonothérapie adjuvante suivie d’une progression documentée après une ligne
d’hormonothérapie pour le stade métastatique.
 Cancer du sein à un stade avancé récemment diagnostiqué, et avec une progression
documentée après une ligne de hormonothérapie
 Remarque : i) Les patients récemment diagnostiqués avec un cancer du sein à un stade
avancé n’ayant pas reçu d’hormonothérapie, et ii) Les patients en rechute avec une
progression documentée au cours d’une hormonothérapie adjuvante ou dans les 12 mois
suivant cette thérapie, suivie d’une progression documentée après une ligne
d’hormonothérapie pour le stade métastatique (inhibiteur des oestrogènes ou inhibiteur de
l’aromatase) ne seront PAS inclus dans l’étude.
10. Signes de récidive ou de progression de la maladie au cours de ou après un traitement par un
inhibiteur de l’aromatase (c’est-à-dire létrozole, anastrozole ou exémestane).
11. Indice de performance ECOG de 0 ou 1
12. Fonctions adéquates de la moelle osseuse et des organes, comme défini par les paramètres de
laboratoire suivants (analyses par un laboratoire central pour déterminer l’éligibilité du patient) :
 Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
 Plaquettes ≥ 100 × 109/L
 Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
 Potassium, calcium (corrigé en fonction de l’albumine sérique) et magnésium dans les limites
des valeurs normales ou ≤ Grade 1 selon les critères NCI-CTCAE v.4.03 si jugé non
significatif par le médecin-investigateur.
 INR ≤ 1,5
 Créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN)
 En absence de métastases hépatiques, l’alanine aminotransférase (ALAT) et l’aspartate
aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN. Si des métastases hépatiques sont présentes, ALT et
AST ≤ 5 × LSN.
 Bilirubine totale < LSN sauf pour les patients avec un syndrome de Gilbert qui ne seront
inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN

 Glycémie à jeun (plasma) ≤ 140 mg/dL (7,7 mmol/L), et hémoglobine glyquée (HbA1c) < 8
% (les 2 critères doivent être remplis).
Critères d’exclusion :
1. Métastases viscérales symptomatiques ou toute maladie qui rendrait le patient inéligible pour une
hormonothérapie selon le jugement du médecin-investigateur.
2. Traitement précédent par chimiothérapie (sauf la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante), le
fulvestrant ou tout inhibiteur de PI3K, AKT ou mTOR.
3. Allergie connue à l’alpelisib ou le fulvestrant, ou à l’un des leurs excipients.
4. Cancer du sein inflammatoire à la sélection.
5. Traitement concomitant par d’autres thérapies anti-cancéreuses.
6. Patient ayant subi une chirurgie au cours des 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou
n’ayant pas récupéré des effets indésirables majeurs de cette chirurgie.
7. Patient n’ayant pas récupéré des effets toxiques liés à une précédente thérapie anti-cancéreuse à un
grade ≤ 1 selon les critères NCI CTCAE v.4.03, à l’exception de l’alopécie de tout grade.
8. Score de Child-Pugh B ou C
9. Administration d’une radiothérapie dans un délai ≤ 4 semaines ou bien d’une radiothérapie
palliative à champ limité dans un délai ≤ 2 semaines avant la randomisation, et en absence de
récupération à un grade ≤ 1 des effets indésirables de ce traitement (à l’exception de l’alopécie), et/ou
si ≥ 25 % de la moelle osseuse a été irradiée
10. Tumeur maligne concomitante ou survenu au cours des 3 années précédant la randomisation, à
l’exception des cancers suivants correctement traités : carcinome à cellules basales ou squameuses,
cancer de la peau non mélanomateux, et cancer du col de l’utérus réséqué.
11. Atteinte du système nerveux central (SNC) sauf si le patient remplit les 3 critères suivants :
o Précédent traitement des métastases du SNC (y compris radiothérapie et/ou chirurgie) terminé
≥ 28 jours avant le début de l’étude.
o Atteinte du SNC stable au moment de la sélection.
o Métastases cérébrales non traitées par des stéroïdes et des inducteurs enzymatiques
antiépileptiques.
12. Diagnostic établi de diabète de type I ou II non contrôlé (d’après des analyses de glycémie à jeun
[plasma] et de HbA1c ; cf. critère d’inclusion 12).
13. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale qui pourrait
significativement altérer l’absorption des médicaments à l’étude (par ex. maladies ulcératives, nausées
non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l’intestin grêle).

14. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (test de dépistage non
obligatoire).
15. Autre maladie concomitante sévère et/ou non contrôlée, qui selon le jugement du médecin-
investigateur contre-indiquerait la participation du patient à cette étude clinique (par ex. pancréatite
chronique, hépatite chronique active, atteinte hépatique sévère, …).
16. Pneumonite documentée au moment de la sélection (la tomodensitométrie thoracique réalisée à la
baseline pour l’évaluation des tumeurs devra confirmer l’absence de complications pulmonaires).
17. Maladie cardiaque non contrôlée cliniquement significative et/ou événements cardiaques récents
incluant :
o Antécédents d’angine de poitrine, de péricardite symptomatique, ou d’infarctus du myocarde
au cours des 12 mois précédant l’entrée à l’étude
o Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive documentée (« New York Heart Association
functional classification » III-IV)
o Cardiomyopathie documentée
o Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50 % évaluée par angiographie isotopique (MUGA)
ou échocardiographie (ECHO)
o Antécédents d’arythmies cardiaques de tous types, par ex. ventriculaires, supraventriculaires,
nodales, ou anomalies de la conduction au cours des 12 mois précédant la sélection
o Hypertension non contrôlée définie par une tension artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou
une tension artérielle diastolique ≥ 100 mm Hg, avec ou sans traitement antihypertenseur.
L’initiation ou l’ajustement d’un traitement antihypertenseur est autorisé avant la sélection.
o Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
o Bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos) mesurée par électrocardiogramme (ECG) ou
par prise du pouls
o A la sélection, impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF à l’ECG (illisible ou
ininterprétable) ou intervalle QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les
femmes (en utilisant la correction de Fridericia) (moyenne sur 3 tracés d’ECG)
18. Patient recevant un des traitements suivants ne pouvant être arrêté au moins 14 jours avant de
début du traitement à l’étude :
o Médicaments comportant un risque connu de prolongation de l’intervalle QT ou d’induction
de Torsade de Pointes
o Médicaments et préparations à base de plantes
19. Patient recevant au moment de la sélection ou ayant reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2
semaines avant le début du traitement à l’étude, ou n’ayant pas complètement récupéré de leurs effets
secondaires.

Remarque : Les traitements suivant par corticostéroïdes sont autorisés : doses uniques,
applications locales (par ex. pour une éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. pour les maladies
obstructives des voies respiratoires), gouttes oculaires, ou injections locales (par ex. intra-articulaire).
20. Hommes ayant des rapports sexuels sauf s’ils ont été stérilisés au moins 6 mois avant la sélection
ou acceptent d’utiliser un préservatif lors des rapports pendant toute la durée de l’étude et pendant au
moins 8 mois après l’interruption du traitement. Les hommes participant à cette étude ne devront pas
concevoir d’enfant pendant cette période. Les hommes vasectomisés doivent également accepter
d’utiliser un préservatif pour éviter la transmission du traitement à leur partenaire via le liquide
séminal.
21. Participation à une étude clinique au cours des 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou
terminée depuis moins de 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la durée la plus longue
22. Patient incapable de comprendre et de respecter les instructions et les exigences de l’étude