La ménopause :Rappel Physiologie et traitements

2
1
La ménopause :Rappel
Physiologie et traitements
3
La ménopause
• Définition :
La ménopause est un phénomène physiologique naturel qui
correspond à un arrêt définitif des menstruations. Elle est la
conséquence de l’épuisement du capital folliculaire et de l’arrêt
des sécrétions hormonales ovariennes.
• Âge moyen : 51 ans
• Diagnostic :
Il s’établit après 12 mois consécutifs d’aménorrhée
Un test au progestatif permet d’affirmer ou d’infirmer le
diagnostic
D’apès Greendale GA and Arriola ER. The Lancet 1999
4
Test « au progestatif »
Principe : la prise pendant 10 jours d’un progestatif entraînera des règles s’il persiste une
sécrétion estrogénique susceptible d’induire une prolifération de l’endomètre
Progestatif à la posologie usuelle
10 jours par mois pendant au moins 3 mois consécutifs
Apparition de règles
Absence de règles
dans la semaine d’arrêt du traitement
pendant les 3 cycles de traitement
TEST POSITIF
TEST NÉGATIF
Péri-ménopause
Ménopause installée
(post-ménopause)
5
Physiologie de la ménopause (1)
FSH
•
1er
reflet du vieillissement ovarien
• Débute dès l’âge de 35 ans
FSH (mlU/ml
• FSH : ↑
100
80
60
40
20
0
41-50
41-50
• Estrogènes : ↓
• DHEA, SDHEA
• 4-androstènedione
• Testostérone
61-70
61-70
71-80
71-80
81-99
81-99
Age
Âge
Estradiol
Estradiol E2 (pg/ml)
• Androgènes circulants : ↓
51-60
51-60
70
60
50
40
30
20
10
0
41-50
41-50
51-60
51-60
61-70
61-70
71-80
71-80
81-99
81-99
Age
Âge
D’après Rozenberg S et al. Maturitas 1988
7
Épidémiologie de la ménopause
• En France :
• Femmes  50 ans : + de 11 millions (1)
• Femmes entre 50 et 65 ans : plus de 5 millions (1)
• Femmes ménopausées : environ 10 millions (2)
• Chaque année :
300 000 à 500 000 nouvelles femmes atteignent l’âge de la
ménopause (2)
• Augmentation de l’espérance de vie (83 ans chez la femme en France)
 une femme occidentale passe 1/3 de sa vie après la ménopause (2)
 10 millions de femmes potentiellement concernées par les
traitements de la ménopause (1)
 1 500 000 femmes concernées par les THS (1)
(1) Données INSEE 2004
(2) Ouzounian S et Christin-Maitre S.
La revue du praticien. 28 Février 2005 N°4 ; p.363
Carence estrogénique et
symptômes climatériques
SYMPTÔMES
%
Troubles vaso-moteurs
SYMPTÔMES
8
%
Anxiété
Bouffées de chaleur
46
Suffocation
5
Sudations nocturnes
36
Difficulté à respirer
4
Sueurs froides
7
Vision trouble
4
Fonctions cognitives et affectives
Poids-Appétit
Troubles du sommeil
34
Prise de poids
32
Distraction
25
Augmentation de l’appétit
22
Difficulté à se concentrer
24
Diminution de l’appétit
5
Efficacité diminuée
18
Perte de poids
4
Irritabilité
13
Manque d’intérêt au travail
18
Diminution de l’efficacité au travail
13
Douleurs-souffrance
48
Désintérêt vis-à-vis de l’environnement social
8
Douleurs articulaires
44
Confusion
7
Raideurs musculaires
42
Céphalées-douleurs de la nuque
34
Inconfort mammaire
Sensibilité
9
Douleurs
4
Appareil squeletto-musculaire
D’après Greendale GA et al. Obstet Gynecol 1998
9
Pourquoi traiter la ménopause?
• Un traitement hormonal bien adapté conduit à la disparition ou
la diminution de la plupart des troubles vasomoteurs et
fonctionnels dont se plaignent les femmes à la ménopause
%
70
60
Après traitement hormonal
51,9
48,9
50
38,1
40
34,3
32,6
32,5
32,1
30
20
26,6
18
11
10
0
63,8
Avant traitement hormonal
60,8
12,8
7,9
28,1
25,7
20,4
15,3
12,8
15,1
13,6
16,1
15,3
11,3
7,9
7,1
Sudation
Bouffées de Sécheresse
Céphalées
Arthralgies
Palpitations
Total des
chaleur
vaginale
plaintes
Troubles du
Asthénie
Dépression
Irritabilité
Nervosité
Vertiges
sommeil
Wiklund L et al. Maturitas 1992
10
Principe du traitement
• THS :
Traitement Hormonal Substitutif
• Il existe plusieurs THS et non un THS
• Principe de traitement :
Chez la femme
Chez la femme
non hystérectomisée
hystérectomisée
Estrogènes
+
Progestatif
(protection de l’endomètre)
Estrogènes seuls
11
Les acteurs des THS
LES TRAITEMENTS HORMONAUX
• Estrogènes conjugués équins
voie orale
(pratique aux USA)
Les estrogènes
voie cutanée
• 17 β estradiol naturel
(E2 : identique
à la molécule endogène)
•
voie orale
Progestérone naturelle micronisée
Dérivés pregnanes
Les progestatifs
(voie orale)
• Progestatifs de synthèse
dydrogestérone, chlormadinone,
médrogestone, MPA, cyprotérone
(dérivés de la progestérone)
Dérivés 19-norpregnanes
• Progestatifs de synthèse
(dérivés de la testostérone)
nomégestrol, promégestone
12
Les contre-indications des estrogènes
(1)
• Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution
• Accident thrombo-embolique artériel en évolution
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues
ou suspectées
• Hémorragies génitales non diagnostiquées
• Atteinte hépatique sévère
(1) RCP
Les autres traitements possibles réduisant les
bouffées de chaleur
LES TRAITEMENTS NON HORMONAUX
• Phytoestrogènes
• Acide aminé
 Moins efficaces que les estrogènes et limités aux bouffées
vasomotrices
13
Schémas thérapeutiques
En pratique (1)
Femme
non hystérectomisée
Femme
hystérectomisée
Traitement estro-progestatif
Traitement estrogénique seul
progestatif indispensable à la
protection endométriale
25 jours par mois ou en continu,
sans interruption
Avec règles
Sans règles
progestatif administré
progestatif administré
en mode séquentiel
en même temps que l’estrogène
14
15
Schémas thérapeutiques
En pratique (2)
Avec règles
Sans règles
Fin de
mois
Fin de
Estrogène en discontinu
Progestatif 14 jours
mois
règles
Estrogène pendant 25 jours
Progestatif pendant le même temps
Estrogène en continu
Progestatif 14 jours
règles
Commencer simultanément l’estrogène et
le progestatif le 1er jour de chaque mois.
Arrêter le traitement le 25ème jour du mois
Commencer l’estrogène le 1er jour de chaque
(traitement interrompu 5 à 6 jours chaque mois).
mois et le progestatif le 15ème jour du mois.
Possibilité d’administrer les 2 hormones sans
Arrêter le traitement le 28ème jour du mois.
interruption.
16
2
Recommandations des
Autorités de Santé
ANAES-AFSSAPS. Audition publique – Les THS de la ménopause
Rapport d’orientation du 11/5/2004
17
Les 12 propositions pour les patientes
1. La ménopause n’est pas une maladie. Le THS est un médicament, il doit être prescrit
pour une durée limitée. En pratique, 2 à 3 ans sont en moyenne suffisants
2. Le THS est, de loin, le traitement le plus efficace contre les signes climatériques
3. Le THS est efficace pour la prévention de certaines fractures
4. Les estrogènes seuls n’augmentent pas le risque de cancer du sein
5. Réduction du risque du cancer colo-rectal pour les THS EP
6. Si hystérectomie : un traitement par estrogènes seuls est suffisant
7. Si pas de facteur de risque particulier : pas de remise en cause du THS pour les
signes climatériques
8. Ne pas prendre de THS : n’évite pas le risque de cancer ou le risque cardio-vasculaire
9. Diminution des risques dans les 5 ans suivant l’arrêt du THS
10. Consulter régulièrement votre médecin (2 fois / an)
11. Les phytoestrogènes peuvent présenter des risques
12. Information complémentaire sur le site internet
Création d’une commission par décret au JO de juillet 2004.
Recommandations AFSSAPS
Précisions
19
• Le traitement hormonal de la ménopause :
• « prévient les fractures ostéoporotiques » (…)
• (…) « est aujourd’hui indiqué en première intention chez une femme
présentant des troubles du climatère gênants ou vécus comme tels,
quel que soit le statut de la patiente vis-à-vis de l’ostéoporose. »
• « La durée de prescription est fonction des troubles, après discussion
du rapport bénéfice/risque avec la patiente. La poursuite du
traitement doit être régulièrement réévaluée. »
« Les traitements ne sont prescrits qu’après avoir corrigé une éventuelle
carence en calcium et/ou vitamine D par correction des apports spontanés
ou supplémentation médicamenteuse. »
Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique.
Recommandations AFSSAPS. Actualités Janvier 2006.
21
3
Contreverses scientifiques
Récentes
*Sur le risque thrombo-embolique:Etude Esther
*Sur le risque carcinologique mammaire:Etude E3N
3.1
22
THS et
risque thrombo-embolique veineux
23
Avantages de la voie transdermique
Estrogènes oraux
Réabsorption intestinale
(veine porte)
Effet de premier passage hépatique
Modification de certaines synthèses
hépatiques (paramètres lipidiques ;
activation de la coagulation)
Estrogènes cutanés
Pas d’effet
de premier
passage
hépatique
Passage systémique
Passage systémique
Organes cibles
seins, utérus, cœur
Organes cibles
seins, utérus, cœur
Voie d’administration de l’estrogène et
activation de la coagulation
24
Fragments 1 + 2 de la prothrombine
(nmol/l)
p < 0,001
p < 0,01
0,2
0,1
0
- 0,1
Pas
de traitement
Estrogènes
oraux
+
progestérone
Estrogènes
cutanés
+
progestérone
D’après Scarabin et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 (11) : 3071-3078
25
Étude ESTHER
(EStrogen and THromboEmbolism Risk)
• Objectif :
Évaluer l’impact de la voie d’administration des
estrogènes sur le risque thrombo-embolique veineux
chez les femmes ménopausées
Étude française multicentrique de type cas-témoins menée par
l’INSERM
• Femmes ménopausées âgées de 45 à 70 ans
• 155 patientes ayant consulté pour un premier événement
thrombo-embolique d’origine idiopathique
• 381 témoins appariés (lieu d’habitation, âge, niveau de risque vasculaire,
date d’admission)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05
26
Étude ESTHER
Impact de la voie d’administration des estrogènes
3,5
(1,8-6,8)
Risque relatif
thrombo-embolique veineux
(odds-ratio)
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1
1,0
0,9
(0,5-1,6)
0,5
0
Sans
traitement
Estrogènes
cutanés
Estrogènes
oraux
 Pas d’augmentation du risque relatif (RR) thrombo-embolique veineux avec
les estrogènes cutanés
 Augmentation significative du RR thrombo-embolique veineux (multiplié
par 3,5) chez les utilisatrices d’estrogènes oraux versus non-utilisatrices
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005;SS11-05
Étude ESTHER
9
27
Effet de la durée du THS
* p significatif
8,1*
Risque relatif
thrombo-embolique veineux
(odds-ratio)
8
1 à 12 mois
7
13 à 30 mois
31 à 48 mois
6
> 48 mois
5*
5
4
4*
3
2,5*
2
1,5
0,6
1
0
1,3
Estrogène oral
0,9
Estrogène cutané
 Pas d’impact de la durée du traitement sur le RR thrombo-embolique
veineux avec les estrogènes cutanés
 Risque majoré la première année de traitement avec les estrogènes oraux
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
28
Étude ESTHER
Impact du progestatif associé aux estrogènes
4.9
5
4,5
Risque relatif
thrombo-embolique veineux
(odds-ratio)
4
Non-utilisatrices
3,5
3,2*
* p significatif
Estradiol cutané
3,0
Estrogènes cutanés + progestérone naturelle
2,5
Estrogènes cutanés + dydrogestérone,
acétate de chlormadinone ou médrogestone
2,0
Estrogènes cutanés + acétate de
nomégestrol ou promégestone
1,5
Estrogènes oraux + progestatif
1
1,0
0,5
0,9
1
0,6
0
 Innocuité de l’association estrogène cutané + progestérone naturelle micronisée
(ou prégnanes)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
29
Étude ESTHER
Poids, voie d’administration des estrogènes et RR
thromboembolique veineux
Risque relatif
thrombo-embolique veineux
(odds-ratio)
25
20,6
20
15
IMC < 25
10,2
10
5
1
2,7
5,4
4
1,2
IMC = 25-30
IMC > 30
5,9
2,9
0
Non-utilisatrices
Estrogènes cutanés
Estrogènes oraux
 Le surpoids est un facteur de risque spontané
 Augmentation du RR thrombo-embolique veineux chez les femmes en surpoids
(estrogènes oraux +++)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.
Étude ESTHER
Absence ou présence
d’une anomalie de la coagulation
30
25,5
(6,9-9,5)
Sans anomalie
1,2
1
4,1
4,1
4,4
(2,4-7,1)
(2,3-7,4)
(2,0-9,9)
(0,8-1,8)
Pas
Estrogènes
de traitement cutanés
•
•
•
Avec anomalie
Estrogènes
oraux
Pas
Estrogènes
de traitement cutanés
Estrogènes
oraux
Une anomalie de la coagulation augmente le risque relatif de MTEV
Pas d’augmentation supplémentaire du risque sous estrogènes cutanés
Une femme porteuse d’une anomalie de la coagulation traitée
par estrogènes oraux multiplie par 6 son risque d’accident thrombo-embolique
veineux
D’après Straczek et al. Circulation 2004 ; 110 (suppl) : abst 3724
31
Étude ESTHER
Conclusions (1)
•
Augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux (x 3,5) avec les
estrogènes oraux
• Maximum la première année de traitement
• Plus marquée chez les femmes à risque
•
Pas d’augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec les
estrogènes cutanés
• Pas d’impact de la durée du traitement sur le risque relatif thromboembolique veineux avec les estrogènes cutanés
•
Importance de la nature du progestatif associé aux estrogènes cutanés
• Pas d’impact négatif de la progestérone naturelle micronisée
contrairement aux progestatifs norpregnanes (acétate de nomégestrol et
promégestone)
D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05
32
Étude ESTHER
Conclusions (2)
• Voie d’administration des estrogènes :
• L’évaluation du risque cardiovasculaire et en particulier du
risque thrombo-embolique veineux est indispensable avant
toute prescription d’un THS.
• Dans ce contexte, les résultats de l’étude ESTHER en faveur
de l’absence d’effet thrombo-embolique veineux des
estrogènes cutanés, même chez les femmes porteuses
d’une mutation thrombogène, sont évocateurs
d’importantes retombées dans la prise en charge des
troubles fonctionnels de la ménopause chez les femmes à
risque thrombotique.
33
3.2
THS et
risque de cancer du sein
34
Étude E3N
nouveaux résultats après un suivi de plus de 7 ans
• Objectif :
Évaluer l’influence des THS sur le risque de cancer du sein
dans une population de femmes françaises ménopausées
Étude française prospective de cohorte
•
•
•
•
98 995 femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990
Recueil des informations par un auto-questionnaire envoyé tous les 2 ans
Suivi ≥ 7 ans
Première analyse : juin 1990-avril 1997
Fournier A et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC
cohort. Int J Cancer 2005 ; 114 : 448-54
 Nouvelle analyse : juin 1990-juillet 2002
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
35
Étude E3N
Répartition des différents types de THS en 2002
Estrogènes cutanés
2%2%
24 %
+ progestatifs de synthèse
2%
33 %
+ progestérone micronisée
seuls
Estrogènes oraux
+ progestatifs de synthèse
+ progestérone micronisée
14 %
23 %
seuls
autres
• 70 % des femmes utilisent des estrogènes cutanés
• 28 % des femmes utilisent des estrogènes oraux
• Dans 92 % des cas, la progestérone naturelle micronisée est associée
à des estrogènes cutanés
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
36
Étude E3N
Tous traitements confondus
• Augmentation du risque relatif de cancer du sein(RR=1,4),
mais pas pour tous les THS…Ce risque relatif est à mettre en
balance avec des risques reconnus comme la première grossesse
tardive(RR=1,7),ménopause après 55 ans(RR=1,5), surpoids(1,2) ou
consommation deux verres d’alcool/j(1,2)
• 1 058 cas (THS) versus 842 (non THS)
• Cancer ER+ (RR = 1,7) et cancer ER- (RR = 1,2)
• Cancer lobulaire (RR = 1,8) et cancer canalaire (RR = 1,3)
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
37
Étude E3N Association entre différents THS
et risque relatif de cancer du sein (1)
RR
Estrogènes
1,4
seuls
1,0
+ progestérone naturelle micronisée
1,3
+ dydrogestérone (rétroprogestérone)
1,8
+ autres progestatifs de synthèse
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
 Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein avec
l’association estrogènes-progestérone naturelle micronisée (RR = 1,0)
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
38
Étude E3N Association entre différents THS
et risque relatif de cancer du sein (2)
• 69 647 patientes suivies en moyenne 7,7 ans
• 1 896 cancers du sein (période de THS : en moyenne 5,5 ans)
Estrogènes oraux
RR
2,4
+ acétate de cyprotérone
1,4
+ MPA
1,5
+ promégestone
2,2
+ NETA
Estrogènes cutanés (gel/patch)
1,0
+ progestérone naturelle micronisée
1,3
+ dydrogestérone
1,7
+ acétate de chlormadinone
2,4
+ médrogestone
1,7
+ acétate de nomégestrol
1,7
+ promégestone
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
Étude E3N
39
Influence de la durée du traitement
et risque relatif de cancer du sein
RR
Estrogènes seuls
1,4
< 2 ans (26)
2-4 ans (17)
4-6 ans (4)
> 6 ans (9)
1,0
Estrogènes + progestérone naturelle micronisée
< 2 ans (45)
2-4 ans (29)
4-6 ans (19)
> 6 ans (15)
1,3
Estrogènes + dydrogestérone
< 2 ans (34)
2-4 ans (29)
4-6 ans (15)
> 6 ans (18)
1,8
Estrogènes + progestatifs de synthèse
< 2 ans (174)
2-4 ans (123)
4-6 ans (87)
> 6 ans (81)
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
40
Étude E3N
Conclusions
• Augmentation du RR (1,4) de cancer du sein avec les THS
(tous traitements confondus)
• Mais pas pour tous les THS
• Augmentation du RR de cancer du sein avec :
• Les estrogènes seuls au-delà de 4 ans d’utilisation
• L’association estrogènes-progestatifs de synthèse (dont
dydrogestérone) même pour de courtes durées d’utilisation
• Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein
observée avec l’association estrogènes-progestérone
naturelle et ce, jusqu’à une durée de 6 ans de traitement
D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
41
4
Alternatives possibles pour
la prise en
charge des bouffées de chaleur :
leurs limites
Bêta-alanine
Vidal
• Indications :
• « Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause »
• Posologie et mode d’administration
• « Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10
jours jusqu’à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la
réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse
redevient nécessaire pendant une même période (…) »
• Effets indésirables
• « De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus
souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés »
 Restriction d’utilisation : nécessité d’un traitement discontinu
42
Phytoestrogènes
Compléments alimentaires
• Effet variable et controversé des isoflavones de soja
sur l’efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2)
• Mise en garde de l’AFSSAPS(3)
« Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja,
et plus généralement les phytoestrogènes, s’ils peuvent avoir une
action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques
que les oestrogènes ! La fiabilité de ces produits n’est pas
garantie et leur sécurité n’a pas été évaluée. Nous vous
déconseillons donc d’en prendre pour le traitement de vos
troubles, tant qu’ils n’auront pas reçu l’autorisation des autorités
sanitaires »
(1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836
(2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815
(3) ANAES/AFSSAPS. Traitements hormonaux substitutifs de la ménopause.
Rapport d’orientation. Mai 2004.http://www.anaes.fr
44
45
5
Traitement hormonal
de la ménopause
Que doit faire le médecin?
3 points clés
1. Garder l’esprit critique vis-à-vis des publications
• Différencier les molécules
• Différencier la voie d’administration des
estrogènes
• Rôle des doses ?
• Rôle des schémas d’administration ?
2. Établir la balance individuelle bénéfices-risques
du traitement
3. Donner l’information de façon claire et partager la
décision sans l’imposer
46
Le Traitement Hormonal
Naturel®
50
Estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée
• Efficace sur les troubles climatériques (1)
• Seul traitement estro-progestatif avec lequel il n’est pas
observé chez les femmes traitées d’augmentation du
risque relatif de cancer du sein à long terme (plus de 6 ans
de traitement) (2)
• Parallèlement, contrairement à d’autres THS, il n’est pas
observé d’augmentation du risque relatif thromboembolique veineux avec l’association estrogène cutané et
progestérone naturelle micronisée (3)
• Le Traitement Hormonal Naturel® : une balance
bénéfices/risques favorable
(1) Archer et al. J N Am Menopause Society 2003
(2) Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01
(3) Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05