Traitement médical des rechutes (récidives) précoces

Traitement médical des rechutes (récidives)
précoces
B. Weber
Quelques définitions
La rechute ou la récidive d’un cancer de l’ovaire se traduit par une ou des
masses tumorales cliniques et/ou radiologiques avec ou sans symptômes
(douleurs, occlusion intestinale…), voire uniquement par l’élévation persistante du taux de Ca-125 (élévation du marqueur à plus de deux fois la normale
confirmée par un deuxième prélèvement un mois plus tard (1). La progression
tumorale peut s'observer en cours de chimiothérapie.
La définition du caractère précoce de la rechute n’est pas univoque : moins
de douze, six, quatre ou trois mois après la dernière cure de chimiothérapie
selon les auteurs. Ceci rend particulièrement difficile l’interprétation des
données de la littérature.
La rechute précoce est interprétée comme une résistance à la chimiothérapie. Il s’agit d’une résistance au platine et/ou aux taxanes qui sont le plus
souvent utilisés en association lors du traitement initial, même si on parle
abusivement de « résistance au platine ».
Il faut noter qu'une poursuite évolutive sous traitement ou une reprise évolutive moins de six mois après le dernier cycle de chimiothérapie n’ont pas la
même signification surtout si, dans ce dernier cas, une réponse partielle clinicoradiologique ou biologique (décroissance du taux de Ca 125) a été observée.
La population des patientes « rechutant précocement » est donc hétérogène
sur le plan tumoral.
On distingue un peu artificiellement : les tumeurs dites « réfractaires » au
platine qui progressent sous traitement, les « résistantes » qui ne répondent pas
ou récidivent moins de trois ou quatre mois après la dernière cure de chimiothérapie et les tumeurs de « sensibilité intermédiaire » qui répondent de façon
fugace au traitement, la récidive survenant entre quatre et six voire douze mois
après la dernière cure.
Cette terminologie n’est pas utilisée dans toutes les publications et la
nuance entre réfractaire et résistante n’est pas toujours établie, les termes sont
parfois synonymes.
406 Les cancers ovariens
Pour résumer, les rechutes dites précoces concernent les tumeurs résistantes ou
réfractaires au platine regroupant les situations cliniques suivantes : progression
d'emblée sous platine, ou absence totale de réponse, ou réponse fugace et progression, ou réponse tumorale suivie d'une rechute dans un délai de moins de six mois.
Réversion de la résistance au platine
De nombreux travaux ont été réalisés dans le but de lever ou contourner la
résistance au platine (2) et au paclitaxel (3) en sachant que les mécanismes de
cette résistance ne sont pas totalement élucidés : la glycoprotéine 170 de la
pompe MDR a été impliquée, conduisant à des tentatives thérapeutiques d'inhibition (voir chapitre « Nouvelles tentatives médicamenteuses »).
Certains produits ont été proposés pour contourner la résistance au platine :
gemcitabine (4), topotecan (5), celocoxib (6), mifepristone (7). L’association
du tamoxifène au carboplatine ne permet pas de lever la résistance MDR (8).
D’autres produits sont en expérimentation (9, 10).
On a également proposé pour contourner une résistance relative de modifier
le rythme d’administration du cisplatine ou du paclitaxel (en hebdomadaire par
exemple) ou d'augmenter la dose de cisplatine (200 mg/m2 toutes les trois
semaines (11)) Ces moyens se révèlent peu efficaces et souvent très toxiques.
Quels médicaments en cas de rechute précoce ?
Le traitement de la première rechute d’une tumeur résistant au platine et/ou
paclitaxel fait appel à des molécules en principe sans résistance croisée avec le
platine : en particulier, il ne semble pas y avoir de résistance croisée entre platine
et paclitaxel comme en témoigne l’efficité du paclitaxel après échec du platine
(12) et l’efficacité du platine après échec du paclitaxel en monothérapie (13).
Il n’y a pas de standard reconnu pour le traitement des tumeurs « résistant »
au platine. Les produits les plus fréquemment utilisés sont : topotecan, paclitaxel, etoposide, gemcitabine doxorubicine liposomale pégylée et docetaxel.
Topotécan, paclitaxel et doxorubicine liposomale pégylée ont montré leur
intérêt dans des essais randomisés de phase III (17, 36) : à ce sujet on peut citer
les recommandations anglaises du National Institute for Health and Clinical
Excellence (http://www.nice.org.uk) : le paclitaxel est recommandé en monochimiothérapie en cas de tumeur réfractaire ou résistante au platine ou en cas
d'allergie au platine, la doxorubicine liposomale pégylée est recommandée en
option en cas de tumeur réfractaire, résistante ou partiellement sensible (intervalle libre de 6 à 12 mois) au platine ou en cas d'allergie au platine, le
topotécan est recommandé en cas de tumeur réfractaire ou résistante au platine
ou en cas d'allergie au platine pour les malades où paclitaxel et doxorubicine
liposomale sont considérés inappropriées.
Traitement médical des rechutes (récidives) précoces 407
Les taux de réponse à différentes molécules sont rapportés dans le tableau I,
où a été précisé chaque fois que possible : le type de résistance au platine ou
Tableau I – Taux de réponse à différentes drogues selon l'état de résistance au platine.
PRODUIT
Chimio
thérapie
Nb Réfr. Rés. Délai
RÉPONSE
ptes
Rechut. /DURÉE
Docetaxel
Pt Px
30
Doxo liposomale pégylée Pt Px
49
+
Doxo liposomale pégylée Pt Px
78
+
Doxo liposomale pégylée Pt
130
+ <3
10 %
Réf
dr 3-6 m
9%
13,7 %
+
12 %
14
15
16
ssp 9 sem 17
Doxo liposomale pégylée Pt
14
+
23 %
18
Capecitabine
Pt
29
+ multitraitées
29 %
ssp 3,7 m
sg 8 m
19
Capecitabine
Pt
35
+
9%
ssp 2,3 m
sg 7,1 m 20
Oxaliplatine*
Pt
23
+
4,3 %
6m
Oxaliplatine
Pt +/- Px 29
+
5,6 %
Oxaliplatine
Pt
+
6%
Etoposide PO
Pt
(Pt Px)
41
(25)
+ <6
26,8 %
ssp 5,7 m
sg 10,8 m 21
Gemcitabine
Pt Px
51
+ <3
16 %
dr 4 m
Gemcitabine
Pt Px
35
+
42,9 %
dr 11 m
ssp 6 m
sg 12 m
Gemcitabine
Pt
21
+ multitraitées
9,5 % RC
38 % R CA125
23
Hexaméthylmélamine
Pt
30
+
10 %
24
Hexaméthylmélamine
Pt
26
+ <6
9,7 %
ssr 10 sem 25
sg 34 sem
Ifosfamide
Pt
32
+
+
28 %
26
Irinotecan
Pt
31
+
+
17 %
27
Melphalan
Pt
22
+ <6
0
28
Paclitaxel
Pt
1000
Paclitaxel hebdomad.
Pt Px
51
Tamoxifène
+
+
+
+ (3 lignes) 22 %
+
+
568,
623
multitraitées
29
30
31
22
4
ssp 4,5 m 12
25 %
32
10 %
33, 34
Topotecan
Pt Px
43
+
11,6 %
ssp 2,7 m 35
sg 6 m
Topotecan
Pt
124,
113
+
6%
ssp 19 sem 17
sg 63 sem 36
Topotecan hebdo.
Pt
10
Vinorelbine**
Pt
28
+
+
52 %
ssp 4,9 m 37
+ < 12
21 %
ssp 3 m
* testé sur patientes considérées résistantes au platine après plusieurs lignes (39).
** testé sur patientes multitraitées (40).
38
408 Les cancers ovariens
l’association platine-paclitaxel (réfractaire ou résistante), la durée de l’intervalle
libre de chimiothérapie, le taux de réponse, la durée de réponse, la survie sans
progression et la survie globale de la population.
Les taux de réponse ne dépassent pas 20 à 30 % pour une durée généralement inférieure à douze mois, les taux de réponse sont les plus bas pour les
tumeurs réfractaires progressant sous chimiothérapie.
Après monothérapie (topotecan, doxorubicine liposomale pégylée, gemcitabine, docetaxel), les patientes n'ayant pas répondu au traitement ou rechutant
moins de trois mois après la dernière cure ont une médiane de survie de six mois
(1-37 mois) avec exceptionnellement des survivantes à « long terme » (un an)
dont il est difficile de dire si cela traduit l’efficacité des chimiothérapies ou « l’indolence » de la maladie (41).
Mono- ou polychimiothérapie ?
Le taux élevé de rechutes des cancers aux stades III-IV incite à considérer cette
maladie comme chronique. Des traitements successifs utilisant différents
produits sur un mode séquentiel sont une option envisageable, l'objectif étant
de contrôler le mieux possible les effets secondaires de la chimiothérapie et de
préserver la qualité de vie des malades : doxorubicine liposomale pégylée puis
docetaxel (42), topotecan puis doxorubicine (43)…
Mais l’occlusion intestinale par évolution de la carcinose péritonéale est une
menace fréquente qui encourage l'utilisation des drogues en associations pour
augmenter la probabilité de réponse, comme on peut le constater dans le
tableau II, ceci souvent au prix d’une augmentation de la toxicité. Cependant,
rares sont les études randomisées (44), encore plus rares les preuves de la supériorité d'une association sur une monochimiothérapie, la plupart des
comparaisons étant indirectes. À titre d’exemple de l'absence de supériorité
d'une association on peut citer l’association de VP16 et d’ifosfamide (45).
La toxicité de ces protocoles est souvent importante (48 à 58 % de neutropénie de grade III-IV) (54, 55), voire rédhibitoire (ifosfamide + topotecan aux
doses conventionnelles en monothérapie) (62).
Évaluation de l'effet de la chimiothérapie
L’efficacité des produits de chimiothérapie et de leurs associations est jugée sur
le taux de réponses objectives (complètes et partielles) définies par les critères
WHO ou, plus récemment, RECIST. Mais il semble que la stabilisation de la
maladie ait, elle aussi, une valeur pronostique indépendante de la survie, le
bénéfice en terme de survie est comparable à celui des tumeurs en réponse
partielle (63). Habituellement les tumeurs ne progressant pas sous traitement
ni ne régressant ont une cinétique lente. En réalité, le groupe des tumeurs
« stables » comporte aussi des tumeurs dont la régression est inférieure à celle
Traitement médical des rechutes (récidives) précoces 409
Tableau II – Principales associations utilisées en deuxième ligne dans les rechutes précoces.
Association
Carboplatine hebdo
+ paclitaxel hebdo
Docetaxel
+ vinorelbine
Chimio.
Nombre
Type résistance
Réponse/survie
Auteur
18
<6m
53 %
ssp 10 m
sg 13 m
46
41
Rés
24 %
ssp 4,5 m
sg 9,3 m
47
Oxaliplatine
+ FuFol
Pt
20
<6m
25 %
-
Fol FOX-4
Pt Px
38
?
29 % RO
ssp 4,8 m
sg 10 m
49
Oxaliplatine
+ Gemcitabine
PtPx
Oxaliplatine
+ Gemcitabine
Oxaliplatine
+ Paclitaxel
48
5
9
33
Réfr
0-3 m
0-6 m
0%
44 %
42 %
50
Pt
17
3
Rés
Réfr
26 %
51
Pt
18
Rés
30 %
52
32
4-12 m
91 %
ssp 8 m sg 16 m
53
28
Réfr/
<4m
46 %
ssp 5 m sg 13 m
22
<6m
64 %
ssp 3,9 m
sg 11,4 m
54
55
Etoposide po
+ cisplatine hebdo*
Gemcitabine +
Cisplatine J1&8/21
Gemcitabine +
Paclitaxel hebdo
PtPx
33
Rés
40 %
ssp 5,7 m
sg 13,1 m
Gemcitabine
+ etoposide
PtPx
Pt
16
11
Réfr
Rés 2 lignes
25 % (R globale)
dr 6 m
56
Topotecan IV
+ etoposide PO
PtPx
24
multitraitées
8%
57
22
Rés
38 %
58
Topotecan IP
+ etoposide PO
Topotecan
+ Ifosfamide
Pt
24
Rés
30 %
59
Irinotecan
+ Mitomycine
Pt
13
Réfr ?
31 %
ssp 24 sem
sg 36 sem
60
Pt = platine, Px = paclitaxel Rés = résistant, Réfr = réfractaire, Rechut = rechute
D(m)rep = durée mediane de réponse
ssp = médiane de survie sans progression
sg = médiane de survie globale
m = mois
sem = semaines
* association testée en 1991 (61).
410 Les cancers ovariens
qui définit une réponse partielle clinico-radiologique. Elles ne sont pas totalement résistantes au traitement. Parfois la réponse est évaluée sur la diminution
du taux de Ca-125 qui pourrait remplacer les critères d’évaluation de la taille
tumorale (64).
L'étude randomisée ICON4/AGO-OVAR 2.2 a démontré dans les rechutes
au-delà de six mois, la supériorité d'une association platine-paclitaxel (carboplatine-paclitaxel chez 80 % des malades) par rapport à une chimiothérapie à
base de platine sans paclitaxel (carboplatine ou cisplatine seuls chez 77 % des
malades) ; si l'on considère dans cette étude le sous-groupe de malades ayant
rechuté le plus « précocement », entre six et douze mois, on constate qu'il n'y
a pas de différence d'efficacité entre l'association platine-paclitaxel et la chimiothérapie sans paclitaxel (progression : 75/92 malades traitées par PlPx contre
88/111 malades traitées par platine seul, p = 0,21 (68) ; ces résultats, insuffisants pour départager définitivement mono- versus polychimiothérapie, sont en
défaveur d'une association en cas de rechute précoce.
Proposition de stratégies thérapeutiques
En cas de rechute moins de six mois après la dernière cure de chimiothérapie,
le traitement fera appel à des produits sans résistance croisée avec les platines.
Intérêt d'un intervalle libre de platine
Lorsque une rechute a été traitée par une ou plusieurs lignes sans platine, il a
été observé que la maladie devenait à nouveau sensible au platine : d'une part,
la durée de survie sans maladie est corrélée à la probabilité de réponse à un
retraitement par platine (25, 26) et, d'autre part, l’allongement de l’intervalle
sans platine est corrélé à la probabilité de réponse à un traitement ultérieur à
base de platine (66). Ces observations ont conduit à proposer d’augmenter l’intervalle sans platine en utilisant des médicaments sans résistance croisée pour
reprendre plus tardivement du platine, de préférence en association (67).
Les platines gardent-ils un intérêt dans les rechutes précoces?
Les platines ne sont pas à éliminer dans tous les cas de rechute précoce. Une
étude rétrospective non randomisée (69) a observé la supériorité (en taux de
réponse, de temps jusqu’à progression et de survie globale) de l’association
contenant un sel de platine par rapport aux traitements sans platine dans les
rechutes inférieures à six mois, que l’intervalle soit de 0-3 mois ou de 3-6 mois.
Ces résultats sont corroborés par un autre travail (70) qui confirme l’efficacité
d’un re-traitement par platine et l’absence de valeur prédictive de l’intervalle
libre à la réponse ; néanmoins, dans cette étude, les patientes qui n’ont pas
répondu initialement au platine ou ont reçu plus de trois lignes de chimiothé-
Traitement médical des rechutes (récidives) précoces 411
rapie ont peu de chance de répondre à un traitement par platine. Le retraitement par platine doit donc tenir compte de la sensibilité, si minime soit-elle,
au traitement par platine.
Au total, le choix des produits et de leur mode d’administration doit
prendre en compte : le délai écoulé depuis la dernière cure de chimiothérapie,
la nature des produits administrés au préalable, la réponse ou non au précédent
protocole, l’âge de la patiente, le degré d’urgence de la réponse tumorale et le
sous-type histologique particulier (mucineux ou à cellules claires).
L’existence d’un seul des facteurs suivants : jeune âge, progression sous
chimiothérapie, absence de réponse à la chimiothérapie, grade histologique
élevé (grade III), sous-type histologique à cellules claires ou urgence thérapeutique (carcinose péritonéale diffuse radiologique…) incite à administrer un
protocole à forte dose-intensité, sans résistance croisée, en combinaison, en
séquentiel ou alterné (hebdomadaire par exemple).
En résumé
En cas de progression en cours de traitement par platine + paclitaxel (ou en
présence de l’un des autres facteurs sus-cités) le choix portera sur des drogues
sans résistance croisée, en association, à un rythme de type « dose-dense »
(hebdomadaire ou tous les quinze jours).
En cas de rechute dans un intervalle de moins de six mois, on envisagera la
reprise d’une polychimiothérapie avec platine (si réponse partielle antérieurement) ou de drogues sans résistance croisée, de préférence en association ;
l'augmentation de l’intervalle libre sans platine pour réutiliser celui-ci ultérieurement est une stratégie séduisante dont l'intérêt reste à démontrer.
NB
– La durée de la réponse diminue au fil des lignes de chimiothérapie.
– Le nombre de cures et la durée du traitement ne sont pas standardisés.
Participation aux essais thérapeutiques
Il est souhaitable, dans la mesure où il n’y a pas d’occlusion intestinale, de
proposer aux malades de participer à des essais thérapeutiques de phase I ou II.
Soins palliatifs et traitement des symptômes
Les patientes n’ayant pas répondu à deux monothérapies successives ont une
probabilité de répondre à une troisième ligne quasiment nulle, et seuls les
symptômes seront traités éventuellement dans le cadre d'essais thérapeutiques
412 Les cancers ovariens
d’antalgiques, de molécules pour tarir les épanchements ascitiques ou pleuraux
ou de techniques de gestion de l’occlusion intestinale.
Conclusion
En cas de rechute précoce, l'absence d'étude spécifique ne permet pas de
définir une stratégie thérapeutique adaptée. Le choix des chimiothérapies
repose sur le bon sens empirique qui recommande d'utiliser des drogues différentes, idéalement sans résistance croisée avec la première ligne, en
monochimiothérapie ou en association en fonction de l'urgence thérapeutique
et de l'état des malades. Les résultats de ces traitements divers restent extrêmement décevants et d'utilité incertaine.
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