Traitement hormonal substitutif après hystérectomie : nouvelles

Traitement hormonal substitutif après hystérectomie :
nouvelles données et aspects pratiques
Hormonal substitution of the menopause in hysterectomized women:
new data and practical aspects
A. Tamborini*
L
es publications en juillet 2002
puis en août 2003 de deux
grandes études, l’une améri-
caine, la Women’s Health Initiative
(WHI) (1) et l’autre britannique, la
Million Women Study (MWS) (2),
ont remis en question le rapport béné-
fices/risques favorable du traitement
hormonal substitutif (THS). À la suite
de ces publications, l’Emea, agence
européenne du médicament, et l’AF-
SSAPS ont émis, le 3 décembre 2003,
de nouvelles recommandations enca-
drant et restreignant l’emploi du THS
(3, 4). Ces nouvelles recommanda-
tions s’appliquent à toutes les formes
de THS ; cependant, il a été publié
depuis un certain nombre de don-
nées nouvelles concernant les THS
par estrogènes seuls chez la femme
hystérectomisée.
Women’s Health Initiative
(WHI)
Population et traitements
La WHI est une vaste étude randomi-
sée américaine qui a pour objectif
d’évaluer les risques et les bénéfices
de différentes stratégies – diététiques
et médicales – pouvant réduire l’inci-
dence des maladies cardiovasculaires,
des cancers du sein et colorectal et
des fractures chez les femmes méno-
pausées. Entre 1993 et 1998, dans
quarante centres des États-Unis, la
WHI a enrôlé 161 809 femmes
ménopausées entre 50 et 79 ans dans
différents essais dont deux sur le
THS : un bras estroprogestatif asso-
ciant tous les jours en combiné
continu, les estrogènes conjugués à
0,625 mg + 2,5 mg d’acétate de mé-
droxyprogestérone et un bras estro-
gènes conjugués seuls à 0,625 mg
par jour en continu chez des femmes
hystérectomisées.
Bras estroprogestatif (1)
Ainsi, 16 608 femmes non hysté-
rectomisées ont été suivies au cours
d’un essai randomisé, THS estropro-
gestatif contre placebo. Cet essai,
planifié pour durer 8,5 années jus-
qu’en 2005, a été prématurément
arrêté au premier semestre 2002 après
5,2 années, les risques ayant été
jugés supérieurs aux bénéfices.
Les risques relatifs estimés par rap-
port au placebo sont regroupés dans
le tableau I. En risques absolus, pour
10 000 femmes traitées, cela repré-
sente chaque année en plus (par rap-
port à 10 000 femmes non traitées) :
7accidents coronariens, 8 accidents
vasculaires cérébraux, 8 embolies
pulmonaires et 8 cancers du sein inva-
sifs. À l’inverse, cela représente,
chaque année : 6 cancers colorectaux
et 5 fractures du fémur en moins
pour 10 000 femmes traitées.
En 2002, les auteurs ont estimé que,
dans ce bras d’étude de la WHI, les
risques devenaient significativement
supérieurs aux bénéfices et dépas-
saient les limites statistiques qu’ils
avaient fixées au départ. Le nombre
d’accidents excédant de 19 les béné-
fices pour 10 000 années-femmes,
les auteurs ont décidé d’arrêter pré-
maturément cette partie de l’étude
WHI. Les résultats de la WHI ont
fait l’objet de nombreuses contro-
verses concernant en particulier la
population étudiée, le traitement em-
ployé et l’augmentation du risque
cardiovasculaire (5).
Bras estrogènes seuls (6)
Il a concerné 10 739 femmes hysté-
rectomisées et a été interrompu en
février 2004 alors qu’il était aussi
programmé pour se poursuivre jus-
qu’en 2005. Pendant les sept années
de suivi, il a même été constaté une
diminution, cependant non signifi-
cative (RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01)
du risque de cancer du sein et pas
d’augmentation des accidents coro-
nariens (RR : 0,91 IC : 0,75-1,12)
par rapport au placebo (tableau I).
Comme dans le groupe estroproges-
tatif, on a retrouvé une diminution
du risque de fracture de hanche
(RR : 0,61 ; IC : 0,41-0,91), mais
aussi une augmentation (8 cas pour
10 000 femmes traitées par an,
résultat similaire au groupe estro-
progestatif) du risque d’accidents
vasculaires cérébraux. C’est cette
augmentation du risque d’AVC qui
ont conduit les investigateurs à arrêter
l’étude prématurément.
* Service de gynécologie, hôpital Européen
Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris.
© La Lettre du Gynécologue 2004;296:27-30.
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Intérêts et controverses
THS

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Million Women Study
(MWS) (2)
Population et traitements
Entre mai 1996 et mars 2001,
1084 110 femmes anglaises de 50 à
64 ans qui participaient à un pro-
gramme de dépistage du cancer du
sein organisé par le service national
de santé, ont répondu à un question-
naire portant, en particulier, sur les
traitements hormonaux qu’elles sui-
vaient ou avaient suivi auparavant.
Les femmes anglaises enrôlées sont
comparables aux femmes françaises
sous THS sur le plan de l’âge. Les
patientes étudiées avaient pu utiliser
une trentaine de produits différents
dont la moitié environ sont employés
en France. En revanche, les proges-
tatifs étudiés et incriminés dans la
Million Women Study sont peu pres-
crits en France car ils sont essentiel-
lement à climat androgénique.
Résultats
Le risque de développer un cancer
du sein est plus élevé chez les femmes
en cours de traitement hormonal : il
est multiplié par 1,3 chez les femmes
prenant seulement des estrogènes,
par 2 chez les femmes suivant un
traitement associant estrogène + pro-
gestatif et par 1,45 chez les femmes
traitées par tibolone (tableau II).
Le risque s’élève avec la durée du trai-
tement. Il représente 1,5 cas supplé-
mentaire pour 1 000 femmes traitées
par les estrogènes seuls pendant 5 ans
et 6 cas supplémentaires dans le cadre
du traitement associant estrogène et
progestatif. Après 10 ans, le nombre
de cas supplémentaires passe à 5 pour
1000 pour les estrogènes seuls et
19 pour 1 000 pour l’association.
À l’arrêt du traitement hormonal, le
risque disparaît et redevient égal à
celui des femmes qui n’ont jamais
pris d’hormones. Ces résultats cor-
roborent ceux de l’étude américaine
WHI publiée en juillet 2002. Ils ren-
forcent l’hypothèse d’un rôle impor-
tant des progestatifs dans l’élévation
du risque mammaire. Dans la Million
Women Study, le risque augmente
dès les deux premières années du trai-
tement : cela plaide en faveur de
petites lésions pré-existantes jusque-
là non diagnostiquées et sur lesquelles
le THS a joué un rôle promoteur car
il n’est pas possible de développer un
cancer du sein à partir d’un tissu nor-
mal en un temps aussi court.
Étude E3N (7)
L’E3N (Étude épidémiologique de
l’Éducation nationale) est une étude
de cohorte prospective française
entreprise pour évaluer les facteurs de
risque de cancer du sein. La cohorte
se compose de 100 000 femmes de
la MGEN, âgées de 40 à 65 ans en
1990, date du début de l’étude. Il s’agit
donc de femmes françaises traitées par
des THS “à la française”. Cette étude
a été jugée d’excellente qualité par
la commission de l’audition publique
sur les THS (cf. infra),compte tenu
de sa méthodologie, des ajustements
réalisés et des biais évités.
L’étude E3N a comparé 29 420 fem-
mes traitées par THS à 25 128 femmes
non traitées avec un suivi de 5,8 an-
nées. Comme dans l’étude WHI, on
n’a pas retrouvé d’augmentation
du risque de cancer du sein chez
les femmes traitées par estrogènes
seuls, du moins pendant la durée de
l’étude. Tous THS estroprogestatifs
confondus, l’étude retrouve une
augmentation du risque mammaire
(RR : 1,3 ; IC : 1,1-1,5) sauf dans
le groupe employant estrogènes
cutanés et progestérone naturelle
micronisée (RR : 0,9 ; IC : 0,7-1,2)
(tableau III).
Rapport d’orientation
de l’Anaes et de l’AFSSAPS
sur les THS (8)
Le 27 avril 2004, une audition
publique sur les THS a été orga-
nisée par l’Anaes et l’AFSSAPS
avec la collaboration de l’Inserm.
Le 11 mai 2004, elle a donné lieu à
la publication en ligne d’un rap-
port d’orientation de 78 pages
consultable sur les sites de l’Anaes
et de l’AFSSAPS.
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THS
Intérêts et controverses
RR THS estroprogestatif RR THS estrogènes seuls
Cancer du sein 1,26 (1,00-1,59) 0,77 (0,59-1,01)
Cancer colorectal 0,63 (0,43-0,92) 1,08 (0,75-1,55)
Fracture du col 0,66 (0,45-0,98) 0,61 (0,41-0,91)
Risque coronarien 1,29 (1,02-1,63) 0,91 (0,75-1,12)
AVC 1,41 (1,07-1,85) 1,39 (1,10-1,77)
Embolie pulmonaire 2,13 (1,39-3,25) 1,34 (0,87-2,06)
Tableau I. Women Health Initiative : risques relatifs suivant le type de traitement employé.
Dans le bras estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation (même une diminution à la limite
de la significativité) du risque de cancer du sein et du risque coronarien par rapport au groupe
placebo.
Traitement Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls 1,30 (1,21-1,40)
Estrogènes + progestatifs 2,00 (1,88-2,12)
Tibolone 1,45 (1,25-1,68)
Tableau II. Million Women Study : risque relatif de cancer du sein suivant le type de trai-
tement employé.
Le risque est moins élevé avec le traitement par estrogènes seuls.

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Concernant le risque mammaire, le
rapport aboutit aux conclusions sui-
vantes. Il existe un sur-risque de can-
cer du sein chez les femmes utilisant
un THS estroprogestatif (niveau de
preuve 1). Le sur-risque augmente
avec la durée du traitement (niveau
de preuve 2). Il n’est pas possible de
déterminer une durée de traitement
sans sur-risque lié au THS ; il est
cependant formellement démontré
pour une durée d’utilisation supé-
rieure à 5 ans. Le sur-risque de can-
cer du sein retombe à une valeur
proche de celui des non-utilisatrices
dans les 5 ans qui suivent l’arrêt du
THS.
Les études ne permettent pas de
conclure si un THS par estrogènes
seuls majore le risque de cancer du
sein (niveau de preuve 1).
Nouvelles recommandations
de l’AFSSAPS
À la suite des publications de la WHI
puis de la MWS, les autorités sani-
taires de l’ensemble des pays occiden-
taux, en particulier européennes et
françaises, ont émis de nouvelles re-
commandations restreignant l’emploi
du THS (tableau IV) (4). Ces recom-
mandations sont particulièrement res-
trictives concernant l’emploi du THS
dans la prévention de l’ostéoporose
postménopausique et ont fait l’objet
de réserves de la part de l’AFEM (9).
THS chez la femme
hystérectomisée :
aspects pratiques
Rappel des nouvelles données
Dans toutes les études, c’est le THS
par estrogènes seuls qui est préconisé
en cas d’hystérectomie. Dans la WHI,
on n’a pas retrouvé d’augmentation
du risque de cancer du sein chez la
femme hystérectomisée sous estro-
génothérapie seule et même une dimi-
nution, mais non significative, après
7 années de traitement (RR : 0,77 ;
IC : 0,59-1,01). De même, dans
l’étude française E3N avec les THS
employés en France, il n’a pas été
retrouvé d’augmentation du risque
mammaire dans le groupe THS par
estrogènes seuls par rapport aux
femmes non traitées (RR : 1,1 ; IC :
0,8-1,6). Enfin, d’après le rapport
d’orientation de l’AFSSAPS et de
l’Anaes, on ne peut pas dire que le
THS par estrogènes seuls majore le
risque de cancer du sein.
Recommandations de
l’AFSSAPS et THS
chez la femme hystérectomisée
Depuis le 3 décembre 2003 et selon
les recommandations de l’AFSSAPS,
le THS ne doit plus être prescrit en
première intention en prévention de
l’ostéoporose. Si le THS a fait ses
preuves dans la prévention de l’ostéo-
porose et l’épargne fracturaire chez
les femmes ménopausées, on sait que
pour prévenir l’ostéoporose le traite-
ment doit être de longue durée. Les
autorités de santé ont considéré que
lors de ces traitements au long cours
les risques, en particulier mammaires,
excèdent les bénéfices au niveau d’une
population et ont décidé par précau-
tion d’abandonner cette indication
classique du THS en première inten-
tion (10).
Même si de nouvelles données con-
cernant le risque mammaire chez la
femme hystérectomisée traitée par
estrogènes seuls sont plutôt rassu-
rantes, il n’y a pas eu de recomman-
dations particulières de l’AFSSAPS
concernant ces patientes, comme il
n’y a pas eu de recommandations
particulières concernant les femmes
76
Intérêts et controverses
THS
1. Le THS ne doit pas être prescrit ou renouvelé de façon systématique.
2. Le THS n’est pas recommandé chez les femmes qui n’ont pas de symptômes.
3. Le THS peut être prescrit en cas de troubles climatériques gênants,
en particulier les bouffées de chaleur, retentissant sur la qualité de vie.
4. La patiente traitée doit être informée et volontaire.
5. Le THS doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale efficace.
6. La durée du traitement doit être la plus courte possible.
7. Il faut réévaluer régulièrement, au moins chaque année,
l’intérêt de la poursuite du traitement.
8. En prévention de l’ostéoporose chez les femmes à haut risque fracturaire,
le THS ne peut plus être prescrit en première intention mais seulement
si les autres traitements indiqués dans ce cas sont mal tolérés.
Tableau IV. Nouvelles recommandations de prescription du THS : en pratique. Émises le
03/12/2003 par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
Traitement Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls 1,1 (0,8-1,6)
Estrogènes + progestatifs 1,3 (1,1-1,5)
Estrogènes cutanés + progestérone micronisée 0,9 (0,7-1,2)
Estrogènes cutanés + progestatifs 1,4 (1,2-1,7)
Estrogènes oraux + progestatifs 1,5 (1,1-1,9)
Tableau III. Étude E3N : risque relatif de cancer du sein suivant le type de traitement employé.
Dans le groupe traité par estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer
du sein par rapport aux femmes non traitées.

Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
ménopausée précocement avant 40 ou
45 ans. Les recommandations de
l’AFSSAPS s’appliquent donc à
toutes les formes de THS.
Pourtant, en cas de risque d’ostéo-
porose authentifié, la femme hysté-
rectomisée, en particulier la femme
jeune et/ou sans facteurs de risque
cardiovasculaire, peut avoir une
balance bénéfices/risques positive
du THS et bénéficier du traitement
hormonal, même sans symptôme cli-
matérique gênant.
Quand commencer le THS
chez la femme
hystérectomisée ?
Dans les suites d’une hystérectomie
avec annexectomie bilatérale, la symp-
tomatologie est souvent bruyante et
le diagnostic certain, comme chez la
femme ménopausée de longue date.
On peut instaurer le THS chez une
femme gênée, informée et volontaire,
sans se poser la question du diagnos-
tic de ménopause.
Fréquent et plus délicat est le pro-
blème de la femme hystérectomisée
ayant conservé ses ovaires et qui entre
en périménopause. Entre les cycles
réguliers et la ménopause confirmée,
la périménopause est une période
d’anarchie hormonale qui dure, en
moyenne, trois années. En début de
périménopause quand les taux d’es-
tradiol font des “montagnes russes”,
les dosages ont peu d’intérêt, voire
peuvent nous induire en erreur. En fin
de périménopause, ils peuvent contri-
buer au diagnostic de ménopause.
Chez la femme hystérectomisée
ayant conservé ses ovaires, la ges-
tion de cette période difficile pen-
dant laquelle surviennent habituel-
lement les premières bouffées de
chaleur peut se faire de plusieurs
façons :
–l’abstention si les symptômes sont
mineurs ;
–des traitements non hormonaux
des bouffées de chaleur mais leur effi-
cacité est inconstante, imprévisible,
variable d’une femme à l’autre et sou-
vent décevante ;
–un traitement à petites doses filées
d’estrogènes, pendant les périodes
de troubles qui vont s’allonger et se
rapprocher avec l’approche de la
ménopause, la patiente gérant elle-
même et “à vue” son THS ;
–un traitement progestatif, comme
chez les femmes ayant conservé leur
utérus, mais comme on n’a plus le
signe objectif des règles, on prescrira
le traitement 20 à 25 jours par mois.
Compte tenu des données précé-
dentes, cette attitude pourra paraître
paradoxale à certains, mais elle est
transitoire et donne souvent satis-
faction. Dans notre expérience et
avec certains progestatifs mais pas
avec tous, cette dernière solution
permet de juguler les troubles vaso-
moteurs et de limiter les phénomènes
congestifs périménopausiques qui
s’apparentent aux symptômes pré-
menstruels.
On peut rapprocher du cas de la
femme hystérectomisée ayant con-
servé ses ovaires, le cas de la femme
en périménopause, mais en aménor-
rhée au long cours car porteuse d’un
DIU hormonal ou ayant subi une
endométrectomie.
Questions
Plusieurs problèmes sont à débattre.
Comment faut-il traiter une femme
ayant subi une endométrectomie ?
Dans la mesure où il se confirme que
le traitement par estrogènes seuls,
normalement réservé aux femmes
hystérectomisées, ne présente pas
ou présente moins de risque mam-
maire que le THS estroprogestatif,
comment pourrait-on l’appliquer ou
s’en approcher chez la femme ayant
conservé son utérus ? Certains ont
proposé un THS par estrogènes seuls,
mais associé à l’insertion d’un DIU
hormonal, qui serait conçu pour
la femme ménopausée (11). Dans
d’autres études, on a employé
des protocoles trimestriels avec
une séquence progestative tous les
3mois (12, 13).
Dans tous les cas, la décision
d’instaurer ou de renouveler un
THS doit rester individuelle, per-
sonnalisée et justifiée chez une
femme informée et volontaire.
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77
THS
Intérêts et controverses