Traitement hormonal substitutif après hystérectomie : nouvelles

THS
Intérêts et controverses
Traitement hormonal substitutif après hystérectomie :
nouvelles données et aspects pratiques
Hormonal substitution of the menopause in hysterectomized women:
new data and practical aspects
A. Tamborini*
L
es publications en juillet 2002
puis en août 2003 de deux
grandes études, l’une américaine, la Women’s Health Initiative
(WHI) (1) et l’autre britannique, la
Million Women Study (MWS) (2),
ont remis en question le rapport bénéfices/risques favorable du traitement
hormonal substitutif (THS). À la suite
de ces publications, l’Emea, agence
européenne du médicament, et l’AFSSAPS ont émis, le 3 décembre 2003,
de nouvelles recommandations encadrant et restreignant l’emploi du THS
(3, 4). Ces nouvelles recommandations s’appliquent à toutes les formes
de THS ; cependant, il a été publié
depuis un certain nombre de données nouvelles concernant les THS
par estrogènes seuls chez la femme
hystérectomisée.
Women’s Health Initiative
(WHI)
Population et traitements
La WHI est une vaste étude randomisée américaine qui a pour objectif
d’évaluer les risques et les bénéfices
de différentes stratégies – diététiques
et médicales – pouvant réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires,
des cancers du sein et colorectal et
* Service de gynécologie, hôpital Européen
Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris.
© La Lettre du Gynécologue 2004;296:27-30.
74
des fractures chez les femmes ménopausées. Entre 1993 et 1998, dans
quarante centres des États-Unis, la
WHI a enrôlé 161 809 femmes
ménopausées entre 50 et 79 ans dans
différents essais dont deux sur le
THS : un bras estroprogestatif associant tous les jours en combiné
continu, les estrogènes conjugués à
0,625 mg + 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone et un bras estrogènes conjugués seuls à 0,625 mg
par jour en continu chez des femmes
hystérectomisées.
risques devenaient significativement
supérieurs aux bénéfices et dépassaient les limites statistiques qu’ils
avaient fixées au départ. Le nombre
d’accidents excédant de 19 les bénéfices pour 10 000 années-femmes,
les auteurs ont décidé d’arrêter prématurément cette partie de l’étude
WHI. Les résultats de la WHI ont
fait l’objet de nombreuses controverses concernant en particulier la
population étudiée, le traitement employé et l’augmentation du risque
cardiovasculaire (5).
Bras estroprogestatif (1)
Bras estrogènes seuls (6)
Ainsi, 16 608 femmes non hystérectomisées ont été suivies au cours
d’un essai randomisé, THS estroprogestatif contre placebo. Cet essai,
planifié pour durer 8,5 années jusqu’en 2005, a été prématurément
arrêté au premier semestre 2002 après
5,2 années, les risques ayant été
jugés supérieurs aux bénéfices.
Les risques relatifs estimés par rapport au placebo sont regroupés dans
le tableau I. En risques absolus, pour
10 000 femmes traitées, cela représente chaque année en plus (par rapport à 10 000 femmes non traitées) :
7 accidents coronariens, 8 accidents
vasculaires cérébraux, 8 embolies
pulmonaires et 8 cancers du sein invasifs. À l’inverse, cela représente,
chaque année : 6 cancers colorectaux
et 5 fractures du fémur en moins
pour 10 000 femmes traitées.
En 2002, les auteurs ont estimé que,
dans ce bras d’étude de la WHI, les
Il a concerné 10 739 femmes hystérectomisées et a été interrompu en
février 2004 alors qu’il était aussi
programmé pour se poursuivre jusqu’en 2005. Pendant les sept années
de suivi, il a même été constaté une
diminution, cependant non significative (RR : 0,77 ; IC : 0,59-1,01)
du risque de cancer du sein et pas
d’augmentation des accidents coronariens (RR : 0,91 IC : 0,75-1,12)
par rapport au placebo (tableau I).
Comme dans le groupe estroprogestatif, on a retrouvé une diminution
du risque de fracture de hanche
(RR : 0,61 ; IC : 0,41-0,91), mais
aussi une augmentation (8 cas pour
10 000 femmes traitées par an,
résultat similaire au groupe estroprogestatif) du risque d’accidents
vasculaires cérébraux. C’est cette
augmentation du risque d’AVC qui
ont conduit les investigateurs à arrêter
l’étude prématurément.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Tableau I. Women Health Initiative : risques relatifs suivant le type de traitement employé.
Dans le bras estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation (même une diminution à la limite
de la significativité) du risque de cancer du sein et du risque coronarien par rapport au groupe
placebo.
RR THS estroprogestatif
RR THS estrogènes seuls
Cancer du sein
Cancer colorectal
Fracture du col
1,26 (1,00-1,59)
0,63 (0,43-0,92)
0,66 (0,45-0,98)
0,77 (0,59-1,01)
1,08 (0,75-1,55)
0,61 (0,41-0,91)
Risque coronarien
AVC
Embolie pulmonaire
1,29 (1,02-1,63)
1,41 (1,07-1,85)
2,13 (1,39-3,25)
0,91 (0,75-1,12)
1,39 (1,10-1,77)
1,34 (0,87-2,06)
Tableau II. Million Women Study : risque relatif de cancer du sein suivant le type de traitement employé.
Le risque est moins élevé avec le traitement par estrogènes seuls.
Traitement
Estrogènes seuls
Estrogènes + progestatifs
Tibolone
Million Women Study
(MWS) (2)
Population et traitements
Entre mai 1996 et mars 2001,
1 084 110 femmes anglaises de 50 à
64 ans qui participaient à un programme de dépistage du cancer du
sein organisé par le service national
de santé, ont répondu à un questionnaire portant, en particulier, sur les
traitements hormonaux qu’elles suivaient ou avaient suivi auparavant.
Les femmes anglaises enrôlées sont
comparables aux femmes françaises
sous THS sur le plan de l’âge. Les
patientes étudiées avaient pu utiliser
une trentaine de produits différents
dont la moitié environ sont employés
en France. En revanche, les progestatifs étudiés et incriminés dans la
Million Women Study sont peu prescrits en France car ils sont essentiellement à climat androgénique.
Résultats
Le risque de développer un cancer
du sein est plus élevé chez les femmes
Risque relatif de cancer du sein
1,30 (1,21-1,40)
2,00 (1,88-2,12)
1,45 (1,25-1,68)
en cours de traitement hormonal : il
est multiplié par 1,3 chez les femmes
prenant seulement des estrogènes,
par 2 chez les femmes suivant un
traitement associant estrogène + progestatif et par 1,45 chez les femmes
traitées par tibolone (tableau II).
Le risque s’élève avec la durée du traitement. Il représente 1,5 cas supplémentaire pour 1 000 femmes traitées
par les estrogènes seuls pendant 5 ans
et 6 cas supplémentaires dans le cadre
du traitement associant estrogène et
progestatif. Après 10 ans, le nombre
de cas supplémentaires passe à 5 pour
1 000 pour les estrogènes seuls et
19 pour 1 000 pour l’association.
À l’arrêt du traitement hormonal, le
risque disparaît et redevient égal à
celui des femmes qui n’ont jamais
pris d’hormones. Ces résultats corroborent ceux de l’étude américaine
WHI publiée en juillet 2002. Ils renforcent l’hypothèse d’un rôle important des progestatifs dans l’élévation
du risque mammaire. Dans la Million
Women Study, le risque augmente
dès les deux premières années du traitement : cela plaide en faveur de
petites lésions pré-existantes jusquelà non diagnostiquées et sur lesquelles
le THS a joué un rôle promoteur car
il n’est pas possible de développer un
cancer du sein à partir d’un tissu normal en un temps aussi court.
Étude E3N (7)
L’E3N (Étude épidémiologique de
l’Éducation nationale) est une étude
de cohorte prospective française
entreprise pour évaluer les facteurs de
risque de cancer du sein. La cohorte
se compose de 100 000 femmes de
la MGEN, âgées de 40 à 65 ans en
1990, date du début de l’étude. Il s’agit
donc de femmes françaises traitées par
des THS “à la française”. Cette étude
a été jugée d’excellente qualité par
la commission de l’audition publique
sur les THS (cf. infra), compte tenu
de sa méthodologie, des ajustements
réalisés et des biais évités.
L’étude E3N a comparé 29 420 femmes traitées par THS à 25 128 femmes
non traitées avec un suivi de 5,8 années. Comme dans l’étude WHI, on
n’a pas retrouvé d’augmentation
du risque de cancer du sein chez
les femmes traitées par estrogènes
seuls, du moins pendant la durée de
l’étude. Tous THS estroprogestatifs
confondus, l’étude retrouve une
augmentation du risque mammaire
(RR : 1,3 ; IC : 1,1-1,5) sauf dans
le groupe employant estrogènes
cutanés et progestérone naturelle
micronisée (RR : 0,9 ; IC : 0,7-1,2)
(tableau III).
Intérêts et controverses
THS
Rapport d’orientation
de l’Anaes et de l’AFSSAPS
sur les THS (8)
Le 27 avril 2004, une audition
publique sur les THS a été organisée par l’Anaes et l’AFSSAPS
avec la collaboration de l’Inserm.
Le 11 mai 2004, elle a donné lieu à
la publication en ligne d’un rapport d’orientation de 78 pages
consultable sur les sites de l’Anaes
et de l’AFSSAPS.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
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THS
Intérêts et controverses
Concernant le risque mammaire, le
rapport aboutit aux conclusions suivantes. Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les femmes utilisant
un THS estroprogestatif (niveau de
preuve 1). Le sur-risque augmente
avec la durée du traitement (niveau
de preuve 2). Il n’est pas possible de
déterminer une durée de traitement
sans sur-risque lié au THS ; il est
cependant formellement démontré
pour une durée d’utilisation supérieure à 5 ans. Le sur-risque de cancer du sein retombe à une valeur
proche de celui des non-utilisatrices
dans les 5 ans qui suivent l’arrêt du
THS.
Les études ne permettent pas de
conclure si un THS par estrogènes
seuls majore le risque de cancer du
sein (niveau de preuve 1).
Tableau III. Étude E3N : risque relatif de cancer du sein suivant le type de traitement employé.
Dans le groupe traité par estrogènes seuls, il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer
du sein par rapport aux femmes non traitées.
Traitement
Risque relatif de cancer du sein
Estrogènes seuls
Estrogènes + progestatifs
Estrogènes cutanés + progestérone micronisée
Estrogènes cutanés + progestatifs
Estrogènes oraux + progestatifs
1,1 (0,8-1,6)
1,3 (1,1-1,5)
0,9 (0,7-1,2)
1,4 (1,2-1,7)
1,5 (1,1-1,9)
Tableau IV. Nouvelles recommandations de prescription du THS : en pratique. Émises le
03/12/2003 par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).
1. Le THS ne doit pas être prescrit ou renouvelé de façon systématique.
2. Le THS n’est pas recommandé chez les femmes qui n’ont pas de symptômes.
3. Le THS peut être prescrit en cas de troubles climatériques gênants,
en particulier les bouffées de chaleur, retentissant sur la qualité de vie.
4. La patiente traitée doit être informée et volontaire.
5. Le THS doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale efficace.
Nouvelles recommandations
de l’AFSSAPS
À la suite des publications de la WHI
puis de la MWS, les autorités sanitaires de l’ensemble des pays occidentaux, en particulier européennes et
françaises, ont émis de nouvelles recommandations restreignant l’emploi
du THS (tableau IV) (4). Ces recommandations sont particulièrement restrictives concernant l’emploi du THS
dans la prévention de l’ostéoporose
postménopausique et ont fait l’objet
de réserves de la part de l’AFEM (9).
THS chez la femme
hystérectomisée :
aspects pratiques
6. La durée du traitement doit être la plus courte possible.
7. Il faut réévaluer régulièrement, au moins chaque année,
l’intérêt de la poursuite du traitement.
8. En prévention de l’ostéoporose chez les femmes à haut risque fracturaire,
le THS ne peut plus être prescrit en première intention mais seulement
si les autres traitements indiqués dans ce cas sont mal tolérés.
génothérapie seule et même une diminution, mais non significative, après
7 années de traitement (RR : 0,77 ;
IC : 0,59-1,01). De même, dans
l’étude française E3N avec les THS
employés en France, il n’a pas été
retrouvé d’augmentation du risque
mammaire dans le groupe THS par
estrogènes seuls par rapport aux
femmes non traitées (RR : 1,1 ; IC :
0,8-1,6). Enfin, d’après le rapport
d’orientation de l’AFSSAPS et de
l’Anaes, on ne peut pas dire que le
THS par estrogènes seuls majore le
risque de cancer du sein.
Rappel des nouvelles données
Dans toutes les études, c’est le THS
par estrogènes seuls qui est préconisé
en cas d’hystérectomie. Dans la WHI,
on n’a pas retrouvé d’augmentation
du risque de cancer du sein chez la
femme hystérectomisée sous estro-
76
Recommandations de
l’AFSSAPS et THS
chez la femme hystérectomisée
Depuis le 3 décembre 2003 et selon
les recommandations de l’AFSSAPS,
le THS ne doit plus être prescrit en
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
première intention en prévention de
l’ostéoporose. Si le THS a fait ses
preuves dans la prévention de l’ostéoporose et l’épargne fracturaire chez
les femmes ménopausées, on sait que
pour prévenir l’ostéoporose le traitement doit être de longue durée. Les
autorités de santé ont considéré que
lors de ces traitements au long cours
les risques, en particulier mammaires,
excèdent les bénéfices au niveau d’une
population et ont décidé par précaution d’abandonner cette indication
classique du THS en première intention (10).
Même si de nouvelles données concernant le risque mammaire chez la
femme hystérectomisée traitée par
estrogènes seuls sont plutôt rassurantes, il n’y a pas eu de recommandations particulières de l’AFSSAPS
concernant ces patientes, comme il
n’y a pas eu de recommandations
particulières concernant les femmes
ménopausée précocement avant 40 ou
45 ans. Les recommandations de
l’AFSSAPS s’appliquent donc à
toutes les formes de THS.
Pourtant, en cas de risque d’ostéoporose authentifié, la femme hystérectomisée, en particulier la femme
jeune et/ou sans facteurs de risque
cardiovasculaire, peut avoir une
balance bénéfices/risques positive
du THS et bénéficier du traitement
hormonal, même sans symptôme climatérique gênant.
Quand commencer le THS
chez la femme
hystérectomisée ?
Dans les suites d’une hystérectomie
avec annexectomie bilatérale, la symptomatologie est souvent bruyante et
le diagnostic certain, comme chez la
femme ménopausée de longue date.
On peut instaurer le THS chez une
femme gênée, informée et volontaire,
sans se poser la question du diagnostic de ménopause.
Fréquent et plus délicat est le problème de la femme hystérectomisée
ayant conservé ses ovaires et qui entre
en périménopause. Entre les cycles
réguliers et la ménopause confirmée,
la périménopause est une période
d’anarchie hormonale qui dure, en
moyenne, trois années. En début de
périménopause quand les taux d’estradiol font des “montagnes russes”,
les dosages ont peu d’intérêt, voire
peuvent nous induire en erreur. En fin
de périménopause, ils peuvent contribuer au diagnostic de ménopause.
Chez la femme hystérectomisée
ayant conservé ses ovaires, la gestion de cette période difficile pendant laquelle surviennent habituellement les premières bouffées de
chaleur peut se faire de plusieurs
façons :
– l’abstention si les symptômes sont
mineurs ;
– des traitements non hormonaux
des bouffées de chaleur mais leur efficacité est inconstante, imprévisible,
variable d’une femme à l’autre et souvent décevante ;
– un traitement à petites doses filées
d’estrogènes, pendant les périodes
de troubles qui vont s’allonger et se
rapprocher avec l’approche de la
ménopause, la patiente gérant ellemême et “à vue” son THS ;
– un traitement progestatif, comme
chez les femmes ayant conservé leur
utérus, mais comme on n’a plus le
signe objectif des règles, on prescrira
le traitement 20 à 25 jours par mois.
Compte tenu des données précédentes, cette attitude pourra paraître
paradoxale à certains, mais elle est
transitoire et donne souvent satisfaction. Dans notre expérience et
avec certains progestatifs mais pas
avec tous, cette dernière solution
permet de juguler les troubles vasomoteurs et de limiter les phénomènes
congestifs périménopausiques qui
s’apparentent aux symptômes prémenstruels.
On peut rapprocher du cas de la
femme hystérectomisée ayant conservé ses ovaires, le cas de la femme
en périménopause, mais en aménorrhée au long cours car porteuse d’un
DIU hormonal ou ayant subi une
endométrectomie.
THS doit rester individuelle, personnalisée et justifiée chez une
femme informée et volontaire.
Questions
7. Fournier A, Berrino F, Riboli E et al. Breast
cancer risk in relation to different types of HRT in the
E3N-epic cohort. Int J Cancer 2005(114):448-54.
Plusieurs problèmes sont à débattre.
Comment faut-il traiter une femme
ayant subi une endométrectomie ?
Dans la mesure où il se confirme que
le traitement par estrogènes seuls,
normalement réservé aux femmes
hystérectomisées, ne présente pas
ou présente moins de risque mammaire que le THS estroprogestatif,
comment pourrait-on l’appliquer ou
s’en approcher chez la femme ayant
conservé son utérus ? Certains ont
proposé un THS par estrogènes seuls,
mais associé à l’insertion d’un DIU
hormonal, qui serait conçu pour
la femme ménopausée (11). Dans
d’autres études, on a employé
des protocoles trimestriels avec
une séquence progestative tous les
3 mois (12, 13).
Dans tous les cas, la décision
d’instaurer ou de renouveler un
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plus progestin in healthy postmenopausal women.
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Intérêts et controverses
THS
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estrogen replacement therapy: clinical, endometrial and metabolic response. Br J Obstet Gynaecol 2002;109: 136-44.
12. Hirvonen E, Crona N, Wahlstrom T et al.
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No increased risk of endometrial hyperplasia with
fixed long-cycle estrogen-progestogen therapy after
five years. J Br Menopause Soc 2004;10:9-13.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
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