Prise en charge de l`insuffisance cardiaque : un coupable facile à

S. Bieler
F. Mach
introduction
Dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, plusieurs
approches thérapeutiques (qu’elles soient comportementales,
médicamenteuses ou chirurgicales) ont prouvé leur efficacité
dans la réduction des symptômes, la diminution de la vitesse de progression de
la maladie et l’augmentation de la durée de survie. Or, nous assistons ces der-
nières années à l’avènement de plusieurs nouvelles approches thérapeutiques.
Cet article aborde l’une d’entre elles : l’effet de la diminution de la fréquence car-
diaque de repos (FCR) sur la morbidité et la mortalité chez l’insuffisant cardiaque.
Il a été démontré, dans plusieurs études observationnelles, qu’une FCR élevée
était associée à une augmentation de la mortalité, ceci non seulement au sein du
règne animal, mais également au sein de la population générale,1,2 chez les pa-
tients souffrant d’une hypertension,3 d’une maladie coronarienne,4,5 ou d’une in-
suffisance cardiaque.6 Si l’on en croit certains auteurs, la FCR est donc non seule-
ment un facteur pronostique mais aussi un facteur de risque cardiovasculaire, au
même titre que le tabagisme ou le diabète par exemple. Certains mécanismes
physiopathologiques qui sous-tendent cette hypothèse sont probablement mul-
tiples et ont été déjà largement étudiés. Pour citer l’un des plus importants, une
fréquence cardiaque élevée s’accompagne d’une augmentation de la consomma-
tion myocardique en oxygène et en énergie, d’une diminution de la durée de la
diastole et donc, par le biais du flux coronarien, de la perfusion myocardique,
conduisant à un déséquilibre délétère pour les cellules myocardiques, favorisant
leur ischémie. Par ailleurs, il a été démontré qu’une fréquence cardiaque élevée
s’accompagne d’une augmentation du stress oxydatif, favorisant l’athérogenèse.
L’effet bénéfique des bêtabloquants pourrait être en plus ou moins grande partie
lié à leur effet chronotrope négatif, comme le suggèrent certaines méta-ana-
lyses.7,8 Toutefois, ces molécules étant dotées d’autres effets sur la dynamique
cardiaque, il est difficile de faire la part des choses de façon formelle. Une nou-
velle molécule a été récemment développée, l’ivabradine, qui, via une inhibition
sélective des canaux I(f) du nœud sino-atrial, permet la réduction de la FCR. Elle
n’a donc aucun effet sur la contractilité myocardique, la conduction atrioventricu-
laire et la pression artérielle, et nous permet par là même d’étudier uniquement
Management of cardiac failure :
a guilty one easy to target !
The proven benefits of beta blockers and an-
giotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
in the treatment of chronic heart failure, could
be linked, at least in part, to their heart-rate-
lowering properties. The link between a high
heart rate and cardiovascular morbidity and
mortality has been demonstrated in the ge-
neral population, as well as in patients with
hypertension, coronary artery disease, and
chronic heart failure. Ivabradine is a specific
inhibitor of the If current in the sino-atrial
node, without any other known cardiovascu-
lar effect, such as myocardial contraction or
intracardiac conduction. The effects of iva-
bradine on reducing resting heart-rate, and,
therefore, cardiovascular outcomes have been
studied in two large studies : BEAUTIFUL,
and, more recently, SHIFT, both of which are
discussed in this article.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 1154-8
Les effets bénéfiques des bêtabloquants et des inhibiteurs du
système rénine-angiotensine, prouvés dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque, pourraient être liés en partie à leur
action chronotrope négative. Le lien entre une fréquence car-
diaque de repos (FCR) élevée et les morbidité et mortalité
cardiovasculaires a été démontré dans la population générale,
chez les patients hypertendus, coronariens et insuffisants car-
dia ques. L’ivabradine est une molécule inhibant spécifique-
ment les canaux I(f) du nœud sino-atrial, offrant une action
chronotrope négative, sans influencer les autres paramètres
cardia ques. L’effet de l’ivabradine sur la diminution de la FCR,
et donc les événements cardiovasculaires, a été étudié dans
deux larges études, BEAUTIFUL et, plus récemment, SHIFT,
que nous abordons dans cet article.
Prise en charge de l’insuffisance
cardiaque : un coupable facile
à cerner !
études
1154 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012
Dr Sandra Bieler
Service de médecine interne générale
Pr François Mach
Service de cardiologie
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
[email protected]
Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012 0
10_14_36501.indd 1 24.05.12 09:37

Elles illustrent le critère de jugement primaire composite combinant les
décès de cause cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus myo-
cardique, ou les hospitalisations pour une nouvelle ou une récidive de
décompensation cardiaque.
Les courbes montrent l’absence de bénéfice apporté par l’ivabradine sur
l’incidence du critère de jugement primaire composite.
Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012 1155
les effets de la réduction de la FCR. Cet article décrit deux
larges études randomisées,9,10 qui se sont intéressées à
l’effet de l’ivabradine sur la réduction de la FCR afin d’en
évaluer l’impact sur la morbidité et la mortalité chez les in-
suffisants cardiaques avec dysfonction systolique.
étude beautiful
Dans l’étude prospective BEAUTIFUL,9 10 917 patients
souffrant d’une maladie coronarienne associée à une dys-
fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventricu-
laire gauche (FEVG) l 40%), ont été randomisés en deux
groupes : ivabradine versus placebo. L’analyse des résultats
n’a pas montré de différence significative en termes d’évé-
nements cardiovasculaires entre les deux groupes (figure 1).
Par contre, dans un sous-groupe de patients avec une fré-
quence cardiaque de repos M 70 bpm, il a été observé une
diminution du nombre d’hospitalisations pour un infarctus
myocardique, fatal ou non (HR : 0,64 ; IC 95% : 0,49-0,84 ; p =
0,001) et de revascularisation coronaire (HR : 0,70 ; IC 95% :
0,52-0,93 ; p = 0,016). Cela dit, il s’agissait là de critères de
jugement secondaires.
étude shift
L’étude SHIFT10 a voulu tester l’effet de l’ivabradine chez
des patients symptomatiques d’une insuffisance cardiaque
à fonction ventriculaire gauche abaissée (FEVG 35%), ayant
été hospitalisés dans l’année pour une décompensation
cardiaque, et présentant une fréquence cardiaque de repos
de 70 bpm ou plus, en rythme sinusal. Il s’agit d’une étude
randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo,
qui a porté sur 6558 patients, inclus dans 677 centres de 37
pays. Les sujets étaient traités pour leur insuffisance car-
diaque selon les recommandations internationales. Le suivi
médian a été de 22,9 mois.
Les analyses ont montré une diminution significative du
risque relatif de 18% (HR : 0,82 ; IC 95% : 0,75-0,90 ; p l 0,0001)
de l’incidence du critère de jugement primaire, combinant
les décès de cause cardiovasculaire et les hospitalisations
0 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier temps jusqu’à
événement
35
30
25
20
15
10
5
0
Proportion avec critère de jugement primaire (%)
Placebo
Ivabradine p = 0,94
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Années
Nombre à risque
Groupe placebo 5438 5073 4638 2898 1255
Groupe ivabradine 5479 5140 4668 2971 1279
Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier des événements cumulatifs (A) du critère de jugement primaire composite,
combinant les décès de cause cardiovasculaire et les hospitalisations pour décompensation cardiaque, (B) des
hospitalisations pour décompensation cardiaque, et (C) des décès de cause cardiovasculaire
Les courbes montrent la diminution de l’incidence du critère de jugement primaire composite (A), dont les hospitalisations pour décompensation
cardia que (B) ; par contre, il n’y a pas de diminution des décès de cause cardiovasculaire (C).
A B C
40
30
20
10
0
30
20
10
0
30
20
10
0
Patients avec critère de jugement
primaire composite (%)
Patients hospitalisés pour une
décompensation cardiaque (%)
Patients décédés de causes cardiovasculaires (%)
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Mois Mois Mois
Nombre à risque
Groupe 3264 2868 2489 2601 1089 439
placebo
Groupe 3241 2928 2600 2173 1191 447
ivabradine
3264 2868 2489 2061 1089 439
3241 2928 2600 2173 1191 447
3264 3094 2817 2391 1318 534
3241 3085 2818 2428 1376 531
Placebo (937 événements)
Ivabradine (793 événements)
HR : 0,82 ; IC 95% : 0,75-0,90 ; p l 0,0001
Placebo (672 événements)
Ivabradine (514 événements)
HR : 0,74 ; IC 95% : 0,66-0,83 ; p l 0,0001
Placebo (491 événements)
Ivabradine (449 événements)
HR : 0,91 ; IC 95% : 0,80-1,03 ; p = 0,128
10_14_36501.indd 2 24.05.12 09:37

Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012 1157
pour une décompensation cardiaque. Aucun bénéfice n’a
été observé quant aux décès de toutes causes ou les décès
de cause cardiovasculaire, néanmoins les analyses démon-
trent une diminution des décès liés à l’insuffisance cardia-
que (HR : 0,74 ; IC 95% : 0,58-0,94 ; p = 0,014), ainsi qu’une di-
minution du nombre d’hospitalisations pour décompensa-
tion cardiaque (HR : 0,74, IC 95% : 0,66-0,83 ; p l 0,0001)
(figure 2). Le traitement d’ivabradine a été bien toléré,
avec toutefois une augmentation significative de certains
effets secondaires tels qu’une bradycardie ou des troubles
visuels (phosphènes).
Il faut souligner que la diminution significative du nom-
bre d’événements du critère de jugement primaire est due
à une diminution du nombre d’hospitalisations liées à une
insuffisance cardiaque, et non du nombre de décès de
cause cardiovasculaire, qui lui n’est pas modifié. Un point
est également à relever par rapport au traitement médica-
menteux décrit comme adéquat et basé sur les recomman-
dations internationales. En effet, à côté du fait que 89% des
patients étaient traités par des bêtabloquants, seuls 23%
des sujets recevaient une dose thérapeutique cible, et 49%
d’entre eux en recevaient 50% ou plus.
Une deuxième étude,11 portant sur les patients inclus
dans l’étude SHIFT, a voulu démontrer que la FCR est aussi
un facteur de risque pour les patients souffrant d’une insuf-
fisance cardiaque. Pour cela, les auteurs ont divisé les pa-
tients du groupe placebo en cinq groupes, répartis selon la
FCR (70 à 72, 72 à l 75, 75 à l 80, 80 à l 87, et M 87 bpm).
Les chiffres montrent que les patients avec une FCR de
M 87 sont plus de deux fois plus à risque d’événements
cardiovasculaires que les patients avec une FCR de 70 à 72
bpm (HR : 2,34, IC 95% : 1,84-2,98 ; p l 0,0001). D’une manière
générale, plus la FCR est élevée, plus le nombre d’événe-
ments des critères de jugement primaires et secondaires
augmente (figure 3). L’incidence d’événements primaires
s’élève de 3% pour chaque augmentation de 1 bpm (p l
0,0001) et de 16% pour chaque augmentation de 5 bpm.
Dans le groupe ivabradine, l’effet du traitement était
d’autant plus marqué que la fréquence cardiaque de base
était élevée, avec une diminution moyenne de 22,5 bpm
dans le groupe M 87 bpm. Ce phénomène est d’ordre phar-
macologique : plus la fréquence cardiaque est élevée, plus
les canaux calciques sont ouverts, et donc plus grand sera
l’effet inhibiteur de l’ivabradine. C’est en effet chez les
patients du groupe M 87 bpm que la diminution du risque
relatif de survenue d’événements primaires est la plus
marquée (HR : 0,69 ; IC 95% : 0,58-0,83).
Il y a donc une corrélation positive et continue entre la
FCR et le risque d’événements cardiovasculaires. La dimi-
nution du risque d’événements cardiovasculaires appor-
tée par l’ivabradine semble donc être liée à la diminution
de la fréquence cardiaque.
discussion et conclusion
En résumé, ces deux études soutiennent l’hypothèse
selon laquelle la FCR est un facteur de risque chez les pa-
tients souffrant d’insuffisance cardiaque. La fréquence car-
0 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012
Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier des événements cumulatifs (A) du critère de jugement primaire composite,
(B) d’une première hospitalisation pour une décompensation cardiaque, et (C) des décès de cause cardiovascu-
laire, chez les patients du groupe placebo, répartis en quintiles selon leur fréquence cardiaque de repos (FCR)
L’étude des courbes de Kaplan-Meier démontre la relation entre l’incidence d’événements des critères de jugements primaires et secondaires avec la FCR,
chez les patients issus du groupe placebo, répartis en quintiles selon leur FCR.
A B C
50
40
30
20
10
0
50
40
30
20
10
0
50
40
30
20
10
0
Patients avec critère de jugement
primaire composite (%)
Patients hospitalisés pour une
décompensation cardiaque (%)
Patients décédés de causes
cardiovasculaires (%)
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Mois Mois
p l 0,0001 p l 0,0001 p l 0,0001
Mois
Nombre à risque
M 87 bpm 682 534 441 351 185 66
80 à 639 552 464 375 202 81
l 87 bpm
75 à 777 699 616 501 270 110
l 80 bpm
72 à 702 650 580 497 254 111
l 75 bpm
70 à 461 430 385 334 176 69
l 72 bpm
682 534 441 351 185 66
639 552 464 375 202 81
777 699 616 501 270 110
702 650 580 497 254 111
461 430 385 334 176 69
682 616 544 448 247 94
639 602 538 446 243 100
777 749 683 578 327 131
702 679 642 560 307 128
461 445 407 356 192 79
M 87 bpm 72 à l 75 bpm
80 à l 87 bpm 70 à l 72 bpm
75 à l 80 bpm
10_14_36501.indd 3 24.05.12 09:37

Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012 0
diaque représente donc une cible thérapeutique de choix,
en association à un traitement médicamenteux basé sur les
recommandations actuelles. Ce dernier point est important,
en ce sens que l’une des limitations majeures de l’étude
SHIFT était la sous-utilisation des bêtabloquants, dont les
effets secondaires peuvent conduire à une mauvaise tolé-
rance et donc une observance thérapeutique parfois moin-
dre. L’ivabradine, étant dépourvue de ces effets secon-
daires-là via son effet sélectif sur la fréquence cardiaque,
constitue un espoir dans la prise en charge de nos patients
insuffisants cardiaques, toutefois ceci nécessite d’être da-
vantage étudié. Au contraire des bêtabloquants, elle n’a
1158 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 30 mai 2012
Conflits d’intérêt
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
Implication pratique
Chez des patients symptomatiques d’une insuffisance cardia-
que avec dysfonction ventriculaire gauche, la fréquence car-
diaque de repos doit être maintenue en dessous de 80 bpm
>
1 Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS, et al. Heart
rate and cardiovascular mortality : The Framingham
study. Am Heart J 1987;113:1489-94.
2 Benetos A, et al. Influence of heart rate in a gene-
ral population : Role of age, gender and blood pressure.
Hypertension 1999;33:44-52.
3 Kolloch R, Legler UF, Champion A, et al. Impact of
resting heart rate on outcomes in hypertensive pa-
tients with coronary artery disease : Findings from the
International VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST).
Eur Heart J 2008;29:1327-34.
4 Fox K, Ford I, Steg PG, et al, on behalf of the
BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic
risk factor in patients with coronary artery disease and
left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) : A
sub group analysis of a randomised controlled trial.
Lancet 2008;372:817-21.
5 Diaz A, et al. Long-term pronostic value in resting
heart rate in patients with suspected or proven coro-
nary artery desease. Eur Heart J 2005;26:967-74.
6 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and
cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in
chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;
103:1428-33.
7 Cucherat M, et al. Quantitative relationship
between resting heart rate reduction and magnitude of
clinical benefits in post-myocardial infarction : A meta-
regression of randomized clinical trials. Eur Heart J
2007;28:3012-9.
8 McAlister F, et al. Meta-analysis : b-blocker dose,
heart rate reduction, and death in patients with heart
failure. Ann Intern Med 2009;150:784-94.
9 * Fox K, Ford I, Gabriel Steg P, et al. Ivabradine for
patients with stable coronary artery disease and left-
ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) : A ran-
domised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet
2008;372:807-16.
10 ** Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabra-
dine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT) : A
randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:
875-85.
11 ** Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart
rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT) :
The association between heart rate and outcomes in a
randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010:376:
886-94.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
encore pas prouvé son efficacité dans la réduction de la
mortalité.
10_14_36501.indd 4 24.05.12 09:37