Seine .com _ _ _ e ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE De nouvelles données issues des études de phase III du développement d’alirocumab (Praluent®) présentées dans le cadre du Congrès 2015 de l’ESC de Londres. L’alirocumab, hypocholestérolémiant inhibiteur de PCSK9, vient d’obtenir son enregistrement FDA (juillet 2015) et devrait l’obtenir fin septembre en Europe. L’analyse poolée de données portant sur 1 257 patients avec hypercholestérolémie familiale essentielle (HF) a été présentée au cours du congrès de l’ESC. Elle repose sur 4 essais de phase III du programme ODYSSEY : LONG TERM, HIGH, FH I et FH II. Tous les patients avaient à l’inclusion, des taux de LDLcholestérol élevés en dépit d’un traitement par statine à la dose maximale tolérée, et pour certains, déjà en association avec un autre hypocholestérolémiant. Dans les deux premières de ces études, la dose était d’emblée de 150 mg en administration sous-cutanée toutes les 2 semaines et dans FH I et II de 75 mg mais avec la possibilité de passer à 150 mg si l’objectif prédéfini n’était pas atteint à 8 semaines. ANALYSE POOLÉE DES RÉSULTATS DE 4 ÉTUDES DU PROGRAMME ODYSSEY CHEZ 1257 PATIENTS AVEC HYPERCHOLESTÉROLÉMIE ESSENTIELLE. Etudes du programme ODYSSEY LDL-cholestérol à l’inclusion Variation (%) du LDLchol à 24 semaines) (crit. princip. d’évaluation) % de patients à l’objectif (*) FH I et FH II alirocumab placebo 1,41 g/L 1,41 g/L - 49% +7% 75% 5% LONG TERM et HIGH FH alirocumab placebo 1,68 g/L 1,62 g/L -55% +1% 64,5% 4% p < 0,0001 vs placebo pour tous les paramètres. (*) L’objectif de LDL-cholestérol était à 0,70 g/L ou 1,00 g/L en fonction du niveau de risque cardiovasculaire En présentant ce travail, JJP Kastelein (Amsterdam) a souligné que cet effet remarquable concerne des patients avec un profil particulier, caractérisés par un âgeE relativement bas (environ 53 ans), une distribution à peu près égale des deux sexes et des taux de LDLcholestérol particulièrement élevés. 2. Patients avec hypercholestérolémie familiale essentielle dont des études récentes montrent bien que la prévalence est sous-estimée. Elle pourrait représenter F de 89% des victimes d’un syndrome coronaire plus aigu et on estime que c’est aussi le cas d’un coronarien de moins de 50 ans sur 5. L’efficacité du traitement est particulièrement intéressante puisque ces études montrent bien qu’elle se maintient parfaitement à long terme. 3. Patients qui ne tolèrent pas les statines, cette notion d’intolérance étant très difficile à définir car il est très fréquent qu’elle ne s’accompagne pas de signes objectifs (enzymes). Enfin la tolérance du traitement est excellente sans aucun effet indésirable avec une incidence significativement supérieure à celle observée sous placebo. E Les indications actuelles concernent essentiellement 3 catégories de patients, elles ont été détaillées par M. Farnier (Dijon): 1. Patients à haut risque cardiovasculaire pour lesquels l’objectif de LDL-cholestérol est généralement difficile à atteindre. Il l’est d’autant plus que les recommandations européennes de 2012 ont mis la barre très bas en adoptant l’objectif de 0,70 g/L pour les patients à très haut risque. En dehors de son efficacité, l’alirocumab, qui sera commercialisé sous le nom de Praluent® est caractérisé F par une modalité d’administration originale sous la forme d’une injection toutes les 2 semaines. Le dispositif d’injection est particulièrement simple d’emploi puisque chaque stylo injecteur permet d’administrer la dose préconisée (75 ou 150 mg/L) dans un même volume de 1 mL sans qu’aucun ajustement ne soit nécessaire. Il s’agit indiscutablement d’un progrès très attendu par tous. € on SEPTEMBRE 2015 CORDIAM 41 ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE Améliorer la fonction cardiaque afin de réduire les évènements chez le patient insuffisant cardiaque Symposium accrédité EBAC, dans le cadre du congrès 2015 de l’ESC (Londres) Vingt à 30% des insuffisants cardiaques (IC) sont réhospitalisés pour décompensation dans les 6 mois suivant une hospitalisation. Comme l’a souligné A Voors (Groningen), la prévention des réadmissions est aujourd’hui un enjeu majeur de la prise en charge des IC avec plusieurs approches : traitement de sortie optimal, éducation thérapeutique, durée optimale de l’hospitalisation, décongestionnement optimal (diurétiques), programmes personnalisés de prise en charge de la maladie. Chez des insuffisants cardiaques au stade NYHA III, De Ferrari et coll. ont montré que sous ivabradine le contrôle de la FC autour de 70 bpm permet, en quelques heures, d’améliorer le volume d’éjection systolique. Les résistances vasculaires systémiques diminuent de façon modérée sans variation notable des pressions artérielles. L’amélioration de l’éjection ventriculaire pourrait s’expliquer par une réduction de la post-charge via une augmentation de la distensibilité de l’aorte. La titration des βbéta-bloquants est une étape difficile. Dans une étude testant l’adjonction d’ivrabradine (5 puis 7,5 mg x 2 /jour) chez 69 patients en insuffisance cardiaque NYHA II/III, ceux recevant le traitement combiné ont pu atteindre des posologies plus élevées de carvédilol et leur fréquence cardiaque est restée plus basse. Ces différences se sont traduites par une amélioration plus importante de la fonction VG et de la performance au test de marche de 6 minutes Dans l’IC, et en particulier à son stade le plus avancé, l’augmentation de la FC va de pair avec une diminution de la contractilité et de la relaxation myocardique. L’augmentation de la FC permet d’augmenter la capture d’oxygène mais dans des proportions insuffisantes par rapport au sujet normal. M Böhm (Hambourg) a expliqué comment maintenir la FC à des taux optimaux, pour optimiser la fonction myocardique, est essentiel. AMÉLIORATION DES PARAMÈTRES ÉCHOCARDIOGRAPHIQUES ET DE LA PERFORMANCE AU TEST DE MARCHE DE 6 MINUTES AVEC L’UTILISATION D’IVABRADINE LORS DE LA TITRATION INITIALE DU CARVÉDILOL CHEZ DES INSUFFISANTS CARDIAQUES STADE NYHA II/III. ADAPTÉ D’APRÈS BAGRIY AE ET COLL. ADV THER 2015;32 :108-119. carvédilol (n = 36) carvédilol + ivabradine (n = 33) Base 5 mois Base 5 mois Fraction d’éjection VG (%) 36,9 ± 6,1 38,7 ± 6,8 37,4 ± 6,3 41,3 ± 6,9 Diamètre télédiastolique VG (cm) 6,8 ± 0,4 6,7 ± 0,3 6,8 ± 0,3 6,5 ± 0,3 Diamètre télédiastolique VG (cm) 4,7 ± 0,3 4,6 ± 0,3 4,6 ± 0,3 4,4 ± 0,2* Dimension OG (cm) 4,2 ± 0,2 4,0 ± 0,3 4,1 ± 0,3 3,8 ± 0,2* 465,3 ± 87,6 527,2 ± 90,6 458,4 ± 93,2 574,4 ± 102,3* Test de marche de 6’ (m) Valeurs = moyennes ± écarts-types ; * p < 0,05 versus carvédilol seul Dans l’étude SHIfT les patients recevant l’ivabradine (vs placebo), ont eu une amélioration du remodelage ventriculaire gauche (diminution de IVTDVG). D’autres effets, conséquences possibles de la réduction de FC, ont aussi été démontrés cliniquement comme une amélioration de la compliance artérielle ou la restauration d’une circulation collatérale y compris chez des coronariens stables. Dans une analyse en cours de publication (Rogers et coll.) des données de l’étude SHIfT, il a été démontré, sous ivabradine, une diminution du nombre des hospitalisations : le nombre de patients à traiter pour éviter une hospitalisation était de 27 pour une première hospitalisation, 14 pour une récidive d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et 10 pour récidive d’hospitalisation toutes causes confondues (p <0,0001 pour chaque critère). Ainsi, l’adjonction d’ivabradine au traitement de fond de l’insuffisance cardiaque a des effets cliniques significatifs et avec un support physiopathologique bien identifié, au-delà de la simple réduction de la fréquence cardiaque. SEPTEMBRE 2015 42 CORDIAM 20C0436-