L*Ivabradine

L’Ivabradine :
Nouvelle avenue thérapeutique
en insuffisance cardiaque
Par
Francis Quintal
UMF Cité-de-la-Santé de Laval
Université de Montréal
Salle Z-210
14h55
Mai 2016
Introduction
 L’insuffisance cardiaque chronique
avec diminution de la FeVG:
 Maladie fréquente (2-3%) dans la
population1
 Mortalité et la morbidité élevées1,3
 Arsenal thérapeutique limité1,3
 Contrôle de la FC inadéquate malgré
dose BB optimale4
 Effets secondaires / CI à limitant
l’usage des BB4
Introduction (suite)
 Prémisse de base:
Une fréquence cardiaque de repos élevée =
Facteur de risque indépendant1,2,3,4,5
 Ivabradine:
Inhibiteur spécifique des canaux If du noeud sinusal =
Effet chronotrope isolé1,2,3,4,5
Introduction (suite)
 Question PICO:
P: Patients souffrant d’IC avec FeVG réduite
I: Ajout de l’Ivabradine au traitement standard
C:
Usage unique de ce traitement standard
O: Amélioreration de la qualité de vie et diminution
de la mortalité dans cette population
Pharmacologie
 Cellules pacemaker du noeud sinusal et Funny
Current1,2,3,4,5:
 Phase d’hyperpolarisation: Activation du courant If;
 Entraîne une nouvelle dépolarisation des cellules;
 Responsable de l’automaticité du noeud sinusal;
 L’Ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique des
canaux If du noeud sinusal;
 Diminue l’automaticité des cellules du noeud sinusal :
Effet chronotrope isolé.
Pharmacologie (suite)6
Aspects légaux
 Approbation européenne (2005)7:




Insuffisance cardiaque chronique stable et symptomatique
Fraction d’éjection réduite (FeVG < 35 %)
Rythme sinusal
Fréquence cardiaque au repos sous traitement bêtabloqueurs optimal > 75 bpm
 Approbation américaine (2015)8:
 Via priorisation de type Fast Track
 Mêmes critères sauf : FC au repos > 70 bpm
Méthode
RECHERCHE : Medline, Pubmed, OVID
LIMITES: Pas de restriction temporelle
MOTS CLÉS:
Heart Failure (156 264) AND
Ivabradine (854) AND
Beta Blockers (18 351) AND
Quality of Life (233 054)
RECHERCHE COMBINÉE: 12 articles obtenus
CRITÈRES D’EXCLUSION:
 Angine et Ivabradine (5)
 Revue d’experts (3)
 Langue étrangère (1)
Méthode (suite)
ARTICLES RETENUS: 3 articles retenus3,4,5
Recherche dans les références des articles retenus:
 2 articles supplémentaires1,2
Méthode (suite)
5 articles retenus:
1) Étude SHIFT1
2) Sous-analyse de l’étude SHIFT2
3) Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine3
4) Étude APULIA4
5) Étude INTENSIFY5
Méthode (suite)
 Étude SHIFT (2010)1 (et sa sous-analyse)2:
 Essai clinique randomisé
 Double aveugle
 Groupe Ivabradine (3268), Groupe placebo (3290)
 Multicentrique (Europe)
 Durée : 41 mois
 Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine (2008)3:




Essai clinique randomisé
Simple aveugle
Groupe Ivabradine (30), Groupe placebo (30)
Durée : 3 mois
Méthode (suite)
 Étude APULIA (2013)4:




Étude cohorte prospective
Groupe Ivabradine (110)
Groupe placebo (111)
Durée: 1 mois
 Étude INTENSIFY (2014)5:
 Étude longitudinale descriptive
 Pas de groupe placebo
 Durée : 4 mois
Résultats
Résultats (suite)
Discussion : Étude SHIFT1
 Cadre méthodologique le plus rigoureux





Présente la plus grande envergure (6558 patients)
Essai clinique randomisé à double aveugle
Puissance élevée (90%), risque d’erreur bêta faible
Peu de perte au suivi
Durée de l’étude prolongée : 41 mois
 Résultats:
 Diminution statistiquement significativement de la
mortalité et des hospitalisations attribuées à l’insuffisance
cardiaque de 26 %
Discussion (suite):
Sous-analyse SHIFT2
 Bénéfices plus importants:
 Sous-population la plus a risque d’événements
cardiovasculaires
 Résulats:
 (>75 bpm): Diminution de la mortalité liée à l’insuffisance
cardiaque de 39%
 Éléments importants
 1) Fréquence cardiaque atteinte sous traitement
 2) Importance de la diminution de la fréquence cardiaque
 Bénéfice maximal: FC initiale >75 bpm
FC atteinte: <60 bpm
Diminution > 10 bpm
Discussion (suite):
Points importants
 SHIFT: NNT = 26
(26 patients ont besoin d’être traités pendant 1 an
pour prévenir un décès de cause cardiovasculaire
ou une hospitalisation pour cause d’IC
décompensée)1
 NNT = 17 (17 patients avec une FC initiale
>75 bpm)2
 < 75 bpm : Incidence des issues mesurées plus
faible
Discussion :
Impact of Off-Label use of
Ivabradine3
 Plusieurs limites:




Échantillon limité à 60 patients
Erreur de type bêta (+prob)
Simple aveugle
Population limitée aux IC de cause ischémique
 Résultats:
 Améliore significative plusieurs aspects de la maladie:
 Capacité à l’exercice et consommation maximale d’oxygène
 FeVG et NT-proBNP
Discussion: APULIA4
 Plusieurs limites:




Petit échantillon (221 patients)
Pas de randomisation
Très courte durée: 1 mois
Issue mesurée : Subjective
 Résultats:
 Questionnaire standardisé (le SF-36) :
 Amélioration significative de l’indice global physique et mental
Discussion: INTENSIFY5
 Plusieurs limites:
 Devis de recherche à visée descriptive
 Pas de groupe de comparaison
 Courte durée: 4 mois
 Menée en milieu externe, par des omnipraticiens
 Résultats:
 Diminution : Classes NYHA III (-22.4%) et IV (-1.4%)
 Augmentation: Classes NYHA I (+14.4%) et II (+9.4%)
Discussions:
Quelques dernières considérations
 Données européennes:
 Attention à la généralisation des résultats à la population
nord-américaine;
 Non approuvé à l’heure actuelle par Santé Canada;
Conclusion:
Réponse à la question PICO
 L’ajout de l’Ivabradine au traitement standard dans la
population souffrant d’insuffisance cardiaque:
 Améliore la qualité de vie des patients3,4,5
 Diminue la mortalité liée à l’IC1,2
 Bénéfices plus marqués pour les patients présentant un
risque élevé d’événements cardiovasculaires2 :
 FC initiale >75 bpm
Conclusions (suite):
 Ces notions sont importantes, car l’IC:
 = Maladie prévalente
 = Mortalité et morbidité élevées
 = Arsenal thérapeutique limité
Perspectives futures:
 Rôle potentiel de l’Ivabradine dans la MCAS:
 Études BEAUTIFUL9, SIGNIFY10, INITIATIVE11
 Entresto (Sacubitril-Valsartan)12 :
 ARA et un inhibiteur de la Neprilysin (ARNI)
 Étude PARADIGM-HF
Références
1. Swedberg, K., Komajda, M., Böhm, M., Borer, J. S., Ford, I., Dubost-Brama, A., . . . Tavazzi, L. (2010).
Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The
Lancet , 376 (9744). 875-885. doi : 10.1016/S0140-6736(10)61198-1
2. Böhm, M., Borer, J., Ford, I., Gonzalez-Juanatey, J.R., Komajda, M., Lopez-Sendon, J., . . . Tavazzi, L.,
Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart
failure: analysis from the SHIFT study. Clinical Research in Cardiology, 102 (1). 11-22. doi :
10.1007/s00392-012-0467-8
3. Sarullo, F.M., Fazio, G., Puccio, D., Fasullo, S., Paterna, S., Novo, S., Di Pasquale, P. (2010). Journal of
Cardiovascular Pharmacology & Therapeutics. 15(4). 349-55. doi : 10.1177/1074248410370326
4. Riccioni, G., Masciocco, L., Benvenuto, A., Saracino, P., De Viti, D., Massari, F., . . . Speziale, G. (2013).
Ivabradine improves quality of life in subjects with chronic heart failure compared to treatment with
beta-blockers: results of a multicentric observational APULIA study. Pharmacology. 92(5-6). 276-80. doi :
10.1159/000355169
5. Zugck, C., Martinka, P. et Stockl, G. (2014). Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient
cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Advances in therapy,
31(9), 961-74. doi : 10.1007/s12325-014-0147-3
6. Takeshi, K.,Wilson Tang, W.H. (2016) Pathophysiologic Insights into Heart Rate Reduction in Heart
Failure: Implications in the Use of Beta-Blockers and Ivabradine. Current treatment options in
cardiovascular medicine, 18 (13). 1-15. doi : 10.1007/s11936-015-0435-5
Références (suite)
7. European Medicines Agency. (2014). EPAR summary for the public : Procoralan (Publication n°
EMA/762499/2014). Repéré à http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000597/WC50004358 5.pdf
8. U.S. Food and Drug Administration. (2015). FDA approves Corlanor to treat heart failure. Repéré à
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm44297 8.htm
9. Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., . . . Ferrari, R. (2008). Ivabradine for patients with stable
coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. The Lancet. 372. 807–16. doi : 10.1016/S0140- 6736(08)61170-8
10.Tardif, J.C., Ford, I., Tendera, M., Bourassa, M., . . . Fox, K. (2005). Efficacy of ivabradine, a new
selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart
Journal. 26. 2529–2536. doi:10.1093/eurheartj/ehi586
11. Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., . . . Ferrari, R. (2014). Ivabradine in Stable Coronary Artery
Disease without Clinical Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371 (12). 1091-1099. doi :
10.1056/NEJMoa1406430
12.McMurray, J., Packer, M., Desai, A., Jianjian Gong, M., Lefkowitz, M., Rizkala, A., . . . Zile, M. (2014).
Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. The New England Journal of
Medecine. 371(11). 993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077
Références (suites)
Les images de la présentation sont tirées des références internet suivantes:
13- Coralan. Repéré à http://guides.bib.umontreal.ca/disciplines/20-Citer-selon-lesnormes-de-l-APA?tab=108.
14- Heart Disease. Repéré à https://www.emaze.com/@AFWZRRRC/HEART-DISEASE.
15- Copeland, R. (2010). The Pivotal Role of Heart Rate in Cardiovascular Disease. Repéré à
http://slideplayer.com/slide/5955108/.
16- Ivabradine: Pure Heart Rate Reduction. Repéré à
http://www.doctorshangout.com/forum /topics/ivabradine.
17- Novartis Pharmaceutical. Repéré à http://www.multivu.com/players/English/7488651novartis-fda-approval-entresto/.