Cancer du pancréas métastatique Quel standard en première ligne

FFCD Saint-Etienne 15 juin 2012
Cancer du pancréas
métastatique
Quel standard en première ligne
et pour quels patients ?
Pascal Hammel
Service de Gastroentérologie-Pancréatologie
& Cancérologie
Hôpital Beaujon, 92110 Clichy
Université Paris VII, Denis Diderot
[email protected]
Aujourd’hui ?
En 2012, deux standards :
1- La gemcitabine (+ X)
2- Le FOLFIRINOX
Burris H A, et al.: JCO 1997
Petit rappel : La gemcitabine,
standard faible mais….
n=129
Gemcitabine
R
1000 mg/m2 perfusion de 30 min
pendant 7 semaines, suivi 1 semaine de
repos
puis 3 semaines sur 4
Critère principal =
bénéfice clinique
5-Fluorouracile
600 mg/m2 perfusion de 30 min
toutes les semaines
Burris H A, et al.: JCO 1997
Le problème de l’erlotinib
Augmentation du nombre d’inclusions décidée en cours d’étude
« statistically significant … but clinically relevant ? »
A.M.M en Europe : décembre 2006 (cancer métastatique)
… non remboursé en France, faute de marqueur prédictif
Moore, J Clin Oncol 2007
Anti-EGFR : expérience de l’erlotinib
100
Survie et toxicité cutanée
Grade 0
Grade 1
Grade 2
80
HR [Rash]=0,71
P<0,0001
60
40
20
20 mois
Mutation KRAS 70-90% (mais impact pour cet anti-EGFR ?)
On manque de marqueur biologique prédictif
Moore, J Clin Oncol 2007
Grandes études (plus de 500 malades)….autant d’échecs
100%
N
Gemcitabine
369
Gemcitabine and Cetuximab 366
P = 0.14
80%
Median
Events in Months
338
6
5.9
331
6
6.4
60%
Gem vs GemOx
40%
Gem + Cetuximab
20%
0%
0
Louvet J Clin Oncol 2005, Poplin ASCO 2006
0.8
1.0
Bevacizumab (Avastin ®)
Gem vs Gem-Capécitabine (Xeloda®)
Bevacizumab
Placebo
Survie
0.2
0.4
0.6
Gem
Gem-CAP
0
5
10
15
20
25
Months from Study Entry
Cunnigham. Lancet Oncol 2009
Kindler ASCO 2007
36
Philip. ASCO 2007
0.0
Proportion Surviving
12
24
Months After Registration
6.0 (5.4, 7.1)
7.4 (6.5, 8.5)
1 an
6%
19%
L’étude FOLFIRINOX
FOLFIRINOX : 5FU/ac folinique + irinotécan + oxaliplatine
L’étude FOLFIRINOX : PFS
L’étude FOLFIRINOX : survie globale
Premier traitement clairement supérieur à la gemcitabine
Première fois qu’on dépasse une médiane de survie > 10 mois dans les cancers du pancréas métastatiques
L’étude FOLFIRINOX
L’étude FOLFIRINOX : attention à la toxicité
L’étude FOLFIRINOX
FOLFIRINOX a apporté un standard
et…soulevé beaucoup de questions !
1- Concerne un petit nombre de malades (10-15%?)
2- Quel standard pour les essais thérapeutiques ?
3- Cancers moins évolués (non métastatique,
bordeline ou en adjuvant): place à définir
4- Quel financement en pratique courante et pour
les essais à venir?
Comment améliorer la sélection des
malades pour un traitement donné ?
Optimiser la gemcitabine
. Pénétration intracellulaire
. hENT1
. hCNT 3
. Activation
. dCK
Nucleoside Phosphate
Kinase
Inhibition synthèse
ADN
. Inactivation
. CDA
DCTD
5’-NT
. Action
Inhibition synthèse ADN
Effet du statut de la cytidine deaminase (CDA) sur la
toxicité et la réponse à la gemcitabine
• Cytidine déaminase : gère l’élimination hépatique de la gemcitabine
• Polymorphismes - Déficit en CDA : 7 % dans la population
• CDA 1,2 U/mg vs 4 U/mg : toxicité augmentée
• CDA > 6 U/mg: risque de non efficacité de la gemcitabine
Dahan L et aL. Asco-GI 2009
Ciccolini J et al. JCO 2010
hENT1 (Human Equilibrative Nucleoside Tranporter)
GEM
. Gemcitabine : prodrogue hydrophile
. Transporteurs transmembranaires
(hENT1 et hCNT3)
. Phosphorylée par dCK
métabolites actifs
. Bloque la synthèse d’ADN via inhibition de RRM1 (forme 2-P) et
incorporation à l’ADN (forme 3-P)
La gemcitabine : thérapie ciblée en 2012 ?
1,0
p<0.0001
hENT1high
Cumulative DFS
,8
,6
hENT1low
,4
,2
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Time (months)
Farrell Gastroenterology 2009
Marechal, Clin Cancer Res 2009
Essai RTOG 9074 : hENT1 et survie (adjuvant)
Pas d’influence
Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009
Analyse Combinée hENT1 et dCK (adjuvant)
Survie sans progression
Survie globale
1,00
1,00
Cumulative Survival
Cumulative Survival
,75
,50
,25
,75
30%
,50
,25
55%
15%
0,00
0,00
0
10
20
30
40
50
60
0
6
12
18
DFS (months)
Combinaisons
hENT1 0, tout dCK
n=36
24
30
36
42
48
54
60
66
72
Time (months)
Survie sans progression
HR
IC 95%
p
1
Survie globale
Médiane
(mois)
HR
8,9
1
IC 95%
p
Médiane
(mois)
20,3
hENT1 +, tout dCK n=106
0,37
0,22-0,62
<0,001
13,1
0,25
0,14-0,45
<0,001
28,9
hENT1 ++ et dCK 0
n=22
0,30
0,14-0,63
<0,001
15,1
0,17
0,08-0,39
<0,001
33,6
hENT1 ++ et dCK ++
n=69
0,12
0,06-0,23
<0,001
36,2
0,10
0,05-0,19
<0,001
61,4
Bachet JB et al. JFHOD 2012
La gemcitabine : thérapie ciblée en 2012 ?
•Disponibilité des anticorps et faisabilité en routine ?
• Contourner
hENT1 : autres galéniques (liposoluble…)
Etude C101-01
Prodrogue
Pénétration intracellulaire indépendante des transporteurs
. NB : les molécules de FOLFIRINOX évitent l’obstacle !
Farell, Gastroenterology 2009
Marechal, Cancer 2010
Gemcitabine liposolée ?
• Gemcitabine modifiée (hydrophobe), susceptible de pénétrer dans la
cellule sans nécessité de transporteurs (hENT1….)
• Essai Clovis (C-01) : terminé, attente des résultats
Présent
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
oui
Hôte
non
Gemcitabine +/- erlotinib
FOLFIRINOX
ou
Essai thérapeutique
Présent
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
Hôte
non
oui
Gemcitabine +/- erlotinib
FOLFIRINOX
ou
Essai thérapeutique
PROGRESSION
Etat général conservé (OMS 0-2) ? Motivation du patient ?
Oui (~ 50 %
L2 avec gem (si L1 FOLFIRINOX)
Ou FOLFOX/FOLFIRI (si L1 gem)
non
Stop chimiothérapie, soins confort
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
oui
FOLFIRINOX
Avec séquences sans Ox
Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M.
ou
Essai thérapeutique
Hôte
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
Hôte
oui
Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ?
G-CSF
FOLFIRINOX
Avec séquences sans Ox
Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M.
ou
Essai thérapeutique
Autre traitement
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
Hôte
oui
hENT 1 ?
non
Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ?
G-CSF
++
FOLFIRINOX
Avec séquences sans Ox
Gemcitabine +/- autre molécule
Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M.
KRAS sauvage ? Erlotinib
KRAS muté ? MEK-inhibiteur
ou
Essai thérapeutique
dCA faible ?
G-CSF
SPARC faible ? nab-paclitaxel
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
Hôte
oui
hENT 1 ?
non
Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ?
G-CSF
++
0
5-FU + oxaliplatine ou irinotécan (?)
FOLFIRINOX
ou
Avec séquences sans Ox
Gemcitabine +/- autre molécule
Gemcitabine liposolée (?)
Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M.
KRAS sauvage ? Erlotinib
KRAS muté ? MEK-inhibiteur
ou
Essai thérapeutique
dCA faible ?
G-CSF
SPARC faible ? nab-paclitaxel
Cancer pancréas non opérable
Bon état général (OMS 0-1) ?
Tumeur
Hôte
oui
hENT 1 ?
non
Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ?
G-CSF
++
0
5-FU + oxaliplatine ou irinotécan (?)
FOLFIRINOX
ou
Avec séquences sans Ox
Gemcitabine +/- autre molécule
Gemcitabine liposolée (?)
Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M.
KRAS sauvage ? Erlotinib
KRAS muté ? MEK-inhibiteur
ou
Essai thérapeutique
dCA faible ?
G-CSF
SPARC faible ? nab-paclitaxel
Merci de votre attention