Le cancer du pancre´as devient-il une maladie chimiosensible ?

Le cancer du pancre´as
devient-il une maladie
chimiosensible ?
Does pancreatic cancer
become chemosensitive?
Laetitia Dahan, Jean-Franc¸ois Seitz
H^ opital Timone,
service d’oncologie digestive,
Aix-Marseille Universit e,
264 rue Saint Pierre,
F-13385 Marseille cedex 5,
France
e-mail : <[email protected].
fr>
Le cancer du pancr
eas, dont l’incidence augmente, est devenu le 10
e
cancer
le plus fr equent en France (8 000 nouveaux cas annuels depuis 2008) et
repr esente la 4
e
cause de mortalit e par cancer dans notre pays : avec une
mortalit e proche de l’incidence, son taux de survie globale  a 5 ans reste autour de
5 % dans les registres. La chirurgie d’ex er ese est le seul traitement curatif mais
seul 20 % des patients peuvent ^ etre op er es et parmi eux la plupart rechutent.
Le traitement de ce cancer est donc le plus souvent palliatif et repose sur des
traitements syst emiques.
Les facteurs invoqu es pour expliquer la s ev erit e de son pronostic sont d’ordre
anatomique (organe profond, d’accessibilit e difficile, avec un diagnostic
tardif, proximit e des vaisseaux, des nerfs et de la graisse) et d’ordre biologique
(faible vascularisation, stroma dense g^ enant l’acc es des m edicaments). De plus,
ce cancer est g en eralement consid er e comme chimio-r esistant.
Contrairement  a d’autres cancers jug es eux aussi chimio-r esistants, comme le
cancer du rein, le carcinome h epatocellulaire ou les tumeurs stromales digestives,
pour lesquels les progr es sont venus des bioth erapies cibl ees, nous allons
voir que les progr es enregistr es  a ce jour dans la prise en charge m edicale
de l’ad enocarcinome pancr eatique viennent de la seule chimioth erapie
anticanc ereuse.
‘‘ Les seuls progre`s re´cents viennent de la chimiothe´ rapie
et non des biothe´rapies’’
Le premier pas a  et e l’introduction de la gemcitabine en 1997 gr^ ace  al’ etude
pivotale de Burris et al. [1] permettant de faire passer la m ediane de survie
des cancers avanc es de 3  a 6 mois. Il y eut ensuite pr es de 15 ans d’ etudes de
phase III n egatives n’arrivant pas  a augmenter de fac¸on statistiquement et/ou
cliniquement significative la survie globale de ces patients, notamment une
douzaine d’essais  evaluant l’adjonction  a la gemcitabine d’une deuxi eme
mol ecule de chimioth erapie (« doublet ») et plusieurs autres essais  evaluant
l’adjonction d’une bioth erapie cibl ee comme le cetuximab ou le bevacizumab
par rapport  a la gemcitabine seule. Un essai franc¸ais de strat egie planifiant une
2
e
ligne (FFCD 0301) a compar e LV5FU2-CDDP suivi de gemcitabine en cas de
progression  alas equence inverse : il n’a pas montr e de diff erence en termes de
survie sans progression ni de survie globale ; 61 % des patients ont pu recevoir
une deuxi eme ligne, avec une m ediane de survie globale respectivement de
6,7 mois et 8,0 mois, un taux de survie  a 1 an autour de 30 % et  a 18 mois de
18 % dans les deux bras [2].
Pour citer cet article : Dahan L, Seitz JF. Le cancer du pancr eas devient-il une maladie
chimiosensible ? H epato Gastro 2013 ; 20 : 485-488. doi : 10.1684/hpg.2013.0908
doi: 10.1684/hpg.2013.0908
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n87, septembre 2013
ditorialE
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Il a fallu attendre les r esultats d’une  etude franc¸aise intergroupe pour qu’une
trichimioth erapie (« triplet »), le FOLFIRINOX, d etr^ one la gemcitabine dans
le sous-groupe des patients m etastatiques en excellent  etat g en eral, de moins
de 76 ans, avec une bilirubine normale, en montrant une augmentation
tr es significative du taux de r eponse (32 vs 9 %), de la survie sans progression
(6,4 vs 3,3 mois) et de la survie globale (11,1 vs 6,8 mois) [3]. La gemcitabine
reste utilis ee chez les autres patients et en 2
e
ligne dans ce sous-groupe
favorable.
‘‘ Il a fallu attendre les re´ sultats d’une e´ tude franc¸aise
intergroupe pour qu’une trichimiothe´ rapie («triplet »),
le FOLFIRINOX, de´troˆne la gemcitabine’’
Une nouvelle  etude de phase III (MPACT) pr esent ee  a l’ASCO-GI en janvier 2013
vient de montrer qu’un doublet  a base de gemcitabine am eliorait la survie par
rapport  a la gemcitabine seule [4]. Il s’agit d’un essai ayant  evalu e l’association
gemcitabine plus nab-paclitaxel  a la gemcitabine seule chez 842 patients ayant
un cancer m etastatique du pancr eas : le taux de r eponse (23 vs 7 %), la survie
sans progression (5,5 vs 3,7 mois) et la survie globale (8,5 vs 6,7 mois) sont tr es
significativement am elior ees par la bith erapie. Ces r esultats paraissent un peu
moins favorables que ceux observ es avec le FOLFIRINOX, avec un gain sur la
survie m ediane de 2 mois en valeur absolue contre 4 avec le FOLFIRINOX, et un
hazard ratio pour le d ec es de 0,72 contre 0,57, m^ eme si les taux de survie  a18
mois  etaient tr es proches dans les 2  etudes (respectivement 16 et 18,6 %).
Cependant, il faut noter que les crit eres d’inclusion n’ etaient pas tout  a fait les
m^ emes et qu’un certain nombre de patients en moins bon  etat g en eral (OMS =
2 ; Karnofski = 70) ont  et e inclus ; en analyse multivari ee, le b en efice
th
erapeutique paraissait au moins aussi bon chez les sujets les plus fatigu es.
Cette nouvelle association semble avoir une toxicit eh ematologique et g en erale
un peu moins marqu ee.
Comme cela est d etaill e dans la mise au point de ce m^ eme num ero sur
«nanoparticules et cancer du pancr eas », l’utilisation de nanoparticules
d’albumine li ees au paclitaxel permet d’ eviter l’utilisation de solvants du
paclitaxel, potentiellement toxiques ; l’albumine, un transporteur naturel des
mol ecules hydrophobes dans l’organisme, favorisant le transport du paclitaxel  a
travers les cellules endoth eliales, permet un meilleur ciblage de la tumeur et
pr esente de plus une affinit e particuli ere avec une prot eine du stroma, secr et ee
par les fibroblastes activ es, appel ee SPARC (secreted protein acid and rich in
cystein). SPARC serait surexprim ee au niveau des fibroblastes p eritumoraux dans
30  a 70 % des ad enocarcinomes pancr eatiques [5] :ila et e montr e que la
surexpression de SPARC est un facteur pronostique p ejoratif dans les cancers du
pancr eas mais que c’ etait aussi un facteur pr edictif de r eponse  a l’association
gemcitabine –nab-paclitaxel [6]. On attend avec int
er^ et les r esultats de l’essai
de phase III MPACT en fonction de l’expression de SPARC dans la tumeur :
cette combinaison pourrait devenir le standard de prise en charge dans un sous-
groupe de patients identifi es par un marqueur biologique au niveau de la
tumeur.
‘‘ La surexpression de SPARC (secreted protein acid and rich in
cystein) est un facteur pronostique pe´ joratif mais e´ galement
un facteur pre´dictif de re´ponse a` l’association gemcitabine –
nab-paclitaxel’’
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La gemcitabine pourrait  egalement devenir une « chimioth erapie cibl ee » avec
la mise en  evidence, en situation adjuvante, de l’importance de l’expression
de son transporteur transmembranaire hENT1 sur la pi ece de pancr eatectomie
[7]. Il n’a pas  et e possible, pour l’instant, d’extrapoler ces r esultats en
situation m etastatique. La cytidine-d eaminase (CDA), enzyme responsable de
l’ elimination h epatique de la gemcitabine, dont le d eficit peut en expliquer les
toxicit es s ev eres [8], fait l’objet actuellement d’une  evaluation dans un essai
national (FFCD 1004). Le nab-paclitaxel r eduirait les taux de CDA chez l’animal et
pourrait ainsi augmenter l’activit e antitumorale de la gemcitabine [9]
‘‘ La gemcitabine pourrait devenir une «chimiothe´ rapie
cible´e »avec la mise en e´vidence, en situation adjuvante,
de l’importance de l’expression de son transporteur transmembranaire
hENT1 sur la pie`ce de pancre´atectomie’’
En situation adjuvante,  ac
^
ot e de la gemcitabine, l’association 5FU–acide folinique
permet elle aussi de doubler l’esp erance de survie  a 5 ans (de 10  a20%).La
recherche de facteurs pr edictifs d’efficacit e du 5FU est moins avanc ee que pour la
gemcitabine. L’essai qui vient de d ebuter en France (PRODIGE 24) compare la
gemcitabine  a la trichimioth erapie FOLFIRINOX. Les donn ees rapport ees sur le
polymorphisme g en etique de la thymidine synth etase et de MTHFR sur l’efficacit e
et la toxicit e du 5FU et de l’oxaliplatine dans les cancers colorectaux [10] m eriteront
d’^ etre analys ees et confirm ees dans le cancer du pancr eas.
Apr es une longue p eriode d’accalmie, les progr es dans les traitements
syst emiques du cancer du pancr eas m etastatique ont repris avec l’av enement
du FOLFIRINOX en 2011, et cette ann ee d’une nouvelle association gemcitabine
–nab-paclitaxel. Ces progr es devraient permettre d’am eliorer les r esultats en
situation adjuvante. Ces anciennes mol ecules, gr^ ace  a la description de
marqueurs d’efficacit e, pourraient entrer dans une nouvelle vie de (chimio)
th erapie cibl
ee. Il est probable que dans un avenir proche on pourra envisager un
traitement «  a la carte » en fonction des caract eristiques biologiques de la
tumeur (sensibilit eour esistance  a la gemcitabine, au 5FU,  a l’oxaliplatine,
a l’irinotecan ou au nab-paclitaxel, etc.). Pour l’instant, les r esultats des
bioth erapies restent d ecevants.
‘‘ Apre`s une longue pe´riode d’accalmie, les progre`s dans les
traitements syste´miques du cancer du pancre´as me´tastatique
ont repris avec l’ave` nement du FOLFIRINOX en 2011, et cette anne´e
d’une nouvelle association gemcitabine –nab-paclitaxel’’
Liens d’int er^ ets : Les auteurs d eclarent ne pas avoir de liens d’int er^ ets en rapport
avec cet article. &
Re´fe´rences
Les r ef erences importantes apparaissent en gras.
1. , Burris 3
rd
. HA, Moore MJ, Anderrsen J, et al. Improvements in survival and
clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced
pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403-13.
2. Dahan L, Bonnetain F, Ychou M, et al. F ed eration Francophone de
Canc erologie Digestive. Combination 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin
(LV5FU2-CDDP) followed by gemcitabine or the reverse sequence in metastatic
pancreatic cancer: final results of a randomised strategic phase III trial (FFCD
0301). Gut 2010 ; 59 : 1527-34.
3. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcita-
bine for metastatic pf lipidancreatic cancer. NEnglJMed2011 ; 364 :
1817-25.
4. Von Hoff DD, Arena FP, Chiorean EG, et al. Randomized phase III
study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n87, septembre 2013
Editorial
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alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas
(MPACT). Gastrointestinal Cancers Symposium 2013 ; Abstract LBA148.
5. Infante JR, Matsubayashi H, Sato N, et al. Peritumoral fibroblast
SPARC expression and patient outcome with resectable pancreatic
adenocarcinoma. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 319-25.
6. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabine plus nab-
paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic
cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4548-54.
7. Mar echal R, Bachet JB, Mackey JR, et al. Levels of gemcitabine transports and
metabolism proteins predict survival times of patients treated with gemcitabine
for pancreatic adenocarcinoma. Gastroenterology 2012 ; 143 : 664-74.
8. Ciccolini J, Dahan L, Andr eN,et al. Cytidine deaminase residual activity in
serum is a predictive marker of early severe toxicities in adults after gemcitabine-
based chemotherapies. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 160-5.
9. Frese KK, Neesse A, Cook N, et al. nab-Paclitaxel potentiates
gemcitabine activity by reducing cytidine deaminase levels in a
mouse model of pancreatic cancer. Cancer Discovery 2012 ; 23 :
260-9.
10. Boige V, Mendiboure J, Pignon JP, et al. Pharmacogenetic assesment
of toxicity and outcome in patients with metasttic colorectal cancer treated
with LV5FU2, FOLFOX and FOLFIRI: FFCD 2000-05. JClinOncol2010 ; 28 :
2556-64.
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vol. 20 n87, septembre 2013
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