Traitement médical et chirurgical de l`adénocarcinome du pancréas

Traitement m edical
et chirurgical
de l’ad enocarcinome
du pancr eas
&Sachant que l’ex
er ese chirurgicale
reste la seule chance de gu erison
de l’ad enocarcinome du pancr eas,
quels sont en 2011 les crit eres
de non-r es ecabilit e?
Une tumeur m etastatique et/ou un  etat mauvais g en eral du
malade, bien s^ ur. Par ailleurs, l’extension locor egionale
constitue un sujet de discussion souvent difficile dans nos
r eunions de concertations pluridisciplinaires (RCP). La
d efinition de la non-r es ecabilit e pour les cancers du pancr eas
concerne les tumeurs de stade III : «  etendues au tronc
cœliaque (TC) ou  al’art ere m esent erique sup erieure (AMS) ».
Cependant, quelle d efinition pr ecise retenir de cette
extension ? Un simple contact tumoral ou l’envahissement
d’une certaine circonf erence de l’art ere (sup erieur  a908?
1808?) ? Est-on s^ ur que toute infiltration au contact d’une
art ere (avant tout traitement) est tumorale ? Des auteurs
am ericains ont r ecemment propos e, lors d’une r eunion de
consensus [1], les d efinitions suivantes : une tumeur est
consid er ee borderline pour la r esection si elle pr esente une
des caract eristiques suivantes : d eformation de la veine
m esent erique sup
erieure (VMS) ou du tronc porte, contact
avec l’une de ces veines inf erieure  a3608ou occlusion sur un
court segment accessible  a une r esection avec reconstruction,
envahissement d’un court segment de l’art ere h epatique
accessible  a une r esection avec reconstruction, contact avec
l’AMS  egal ou inf erieur  a 1808(tableau 1).
‘‘ Est-on s^
ur que toute infiltration au contact
d’une art ere (avant tout traitement) est
tumorale ?’’
&Devant une tumeur localement
avanc ee (strictement non r es ecable
ou borderline), quelles sont
actuellement les meilleures options
th erapeutiques ?
Pour une tumeur borderline, un traitement n eoadjuvant
peut paraı
ˆtre rationnel du fait du haut risque de proc
eder
auner esection chirurgicale incompl ete (R1). En dehors
de l’inclusion dans un protocole, s’il en existe un, une
chimioth erapie d’induction suivie d’une radiochimioth erapie
paraı
ˆt souhaitable. Les arguments pour cette s
equence
th erapeutique, ayant aussi la faveur des  equipes franc¸aises
qui la r ealisent, sont les suivants :
–Un pourcentage significatif (30 % ?) des malades  ace
stade ont des m etastases non d etectables par l’imagerie,
justifiant un traitement syst emique ;
–c’est une mani ere de tester la chimiosensibilit e au(x)
produit(s) administr e(s) ;
–le temps du traitement, environ cinq mois en tout,
permet d’ ecarter les malades ayant une progression
m etastatique rapide ;
Medical and surgical treatment of
adenocarcinoma of the pancreas
Pascal Hammel
H^ opital Beaujon,
service de pancr eatologie,
p^ ole des maladies de l’appareil digestif,
100 boulevard Leclerc,
92110 Clichy,
France
e-mail : <[email protected]>
Pour citer cet article : Hammel P. Traitement m edical et chirurgical de l’ad enocarcinome du pancr eas. H epato Gastro 2011 ; 18 : 654-657. doi :
10.1684/hpg.2011.0663
doi: 10.1684/hpg.2011.0663
654 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n86, novembre-d ecembre 2011
ossier th ematiqueD
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
Ad enocarcinome
pancr eatique
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–le traitement n eoadjuvant permettrait de s eparer les
malades « bons r epondeurs », alors candidats  a une
chirurgie –qui reste techniquement difficile et grev ee
d’une importance morbidit e–, des « non-r epondeurs »
pour lesquels un traitement exclusivement m edical devra
^
etre propos e.
En cas de tumeur localement avanc ee (LA), un traitement
m edical de premi ere intention paraı
ˆt souhaitable. L’essai
LAP 07 teste l’administration d’une s equence de
chimioth erapie (quatre mois) suivie, en cas de contr^ ole
tumoral, d’une randomisation entre poursuite de celle-ci
(deux mois) ou chimioradioth erapie. Si cet essai pose cette
question strat egique... c’est bien qu’il n’y a pas de
r eponse tranch ee ! N eanmoins, la discussion d’un geste
chirurgical doit toujours ^ etre repos ee chez un malade en
bon  etat g en eral dont la tumeur ne progresse pas apr es
chimioradioth erapie. Si l’infiltration p eri-art erielle (qui ne
disparaı
ˆt habituellement pas compl
etement en imagerie)
est stable ou diminue, que le malade a moins de douleurs
et/ou que le CA 19.9,  elev eaud epart, diminue (seuil  a
200 U/mL pour certains auteurs), alors une laparotomie
peut ^ etre discut
ee par des  equipes entraı
ˆn
ees. En effet, il
faudra non seulement  eliminer des m etastases h epatiques
ou p eriton eales non d etect ees par l’imagerie, mais aussi
diss equer le bloc duod enopancr eatique et biopsier la
gaine de l’art ere au contact de la tumeur, ce qui veut dire
trois ou quatre heures d’intervention avant d’affirmer la
r es ecabilit e ! Si l’analyse extemporan ee est n egative alors
seulement on r ealisera la DPC. Malgr e un certain nombre
de publications qui me semblent optimistes (20-30 % de
r esection secondaires), je pense que ce chiffre est plut^ ot
voisin de 10 %. Ainsi, il ne faut donc pas trop faire
miroiter cette possibilit e a un malade lors du diagnostic
d’un cancer LA, m^ eme si on ne doit pas l’exclure...
‘‘ Si l’infiltration p
eri-art erielle est stable
ou diminue, que le malade a moins
de douleurs et/ou que le CA 19.9 diminue alors
une laparotomie peut ^ etre discut ee par
des  equipes entraıˆn  ees’’
&Lorsque la tumeur est jug
ee
r es ecable d’embl ee, y a-t-il
des indications d’un traitement
m edical pr eop eratoire
(chimioth erapie, radioth erapie,
drainage biliaire) ?
Lorsque la tumeur est r es ecable d’embl ee, la chirurgie
reste l’option num ero 1,  a condition bien s^ ur que l’ etat
g en eral du malade le permette. L’indication d’un
traitement n eoadjuvant « vrai » ne devrait ^ etre pos ee
que dans le cadre d’un essai th erapeutique, car si le
malade a une complication s erieuse pendant le traitement
m edical ou une complication post-op eratoire s ev ere li ee,
par exemple une h emorragie due  a une atteinte art erielle
secondaire  a une radiochimioth erapie, on pourra penser
qu’il a une perte de chance par rapport  a une chirurgie
d’embl ee [2].
L’ict ere a longtemps  et e consid er e comme un facteur de
risque des complications post-op eratoires, ce qui a incit e a
proposer un drainage biliaire pr e-op eratoire. Cependant,
deux m eta-analyses, en 2002 et en 2008, concluaient  a
une augmentation du taux de complications pr ecoces
dans le groupe des patients ayant eu un drainage biliaire.
Une  etude hollandaise multicentrique randomis ee portant
sur 202 malades ayant une tumeur r
es ecable a confirm e
que le drainage biliaire pr eop eratoire en cas d’ict ere
augmente la morbidit ep eriop eratoire alors que son
impact sur le pronostic  a long terme reste  apr eciser [3, 4].
‘‘ Le drainage biliaire pr
eop eratoire n’est
indiqu e qu’en cas d’angiocholite ou
de d elai prolong e avant l’intervention’’
Tableau 1. Classification des tumeurs du pancr eas
a l’issue du bilan morphologique, selon le
National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Pancreatic adenocarcinoma practice guidelines
in Oncology.
R es ecable
Pas de m etastase  a distance
Persistance d’un liser e graisseux autour du tronc cœliaque
(TC) et de l’art ere m esent erique sup erieure (AMS)
Veine m esent erique sup erieure (VMS), veine porte
(VP) libres
Borderline
Atteinte AMS <1808
Atteinte art ere h epatique si r eparable
Atteinte unilat erale ou bilat erale VMS/VP (>1808)
Thrombose VMS, courte r eparable
Non r es ecable
M etastases  a distance
Atteinte AMS >1808et/ou atteinte TC
Atteinte aortique
Thrombose VMS/VP non r eparable
Source : Fort Washington, PA : 2009 http:www.nccn.org/professionals/
physician_gls/PDF/pancreatic.pdf.
655
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n86, novembre-d ecembre 2011
ossier th ematique Entretien avec l’expertD
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
Ad enocarcinome
pancr eatique
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&Apr
es r esection chirurgicale d’un
ad enocarcinome pancr eatique,
quel traitement adjuvant faut-il
recommander ? Y-a-t’il des options
diff erentes selon que la r esection
est R0 ou R1 ?
Il est admis qu’une chimioth erapie adjuvante doit ^ etre
administr ee. La dur ee en est de six mois. Elle augmente la
survie  a cinq ans de l’ordre de 10 % et allonge la survie sans
r ecidive. Il peut s’agir du 5-fluorouracile associ e a l’acide
folinique ou de la gemcitabine. L’ etude ESPAC-3 [5] a
montr e une survie m ediane identique avec ces deux
produits (environ 23 mois). Bien qu’il n’y avait pas de
sup eriorit e pour la gemcitabine, il y avait une tendance en
faveur de cette mol ecule en cas de tumeur N+ ou de
r esection R1, et un profil de toxicit ediff erent (moins de
diarrh ee, mais plus de toxicit eh ematologique) en compa-
raison du 5FU (c’est la raison pour laquelle les auteurs
franc¸ais, lorsqu’ils utilisent le 5FU, privil egient le sch ema
LV5FU2 plut^ ot que FU-FOL bolus) [6].
Chez les malades ayant eu une r esection R1, la
recommandation du Th esaurus national de canc erologie
digestive (TNCD) est : « En cas de marge positive (r esection
R1), une association radiochimioth erapie (50,4 gy avec 5FU
en perfusion continue ou cap ecitabine) peut se discuter
apr es une phase de chimioth erapie (gemcitabine ou 5FU et
acide folinique) [avis d’expert] ». Je propose de la suivre !
‘‘ En cas de marge positive (r
esection R1),
une association radiochimioth erapie
peut se discuter apr es une phase
de chimioth erapie’’
&Chez les patients m
etastatiques
(M+), la gemcitabine est rest ee un
standard depuis 1997. Le Folfirinox
est-il le nouveau standard ?
Lors de la r edaction du chapitre du TNCD [7] r evis e en 2010,
il ne l’ etait pas encore. Mais depuis la publication de l’article
par Conroy et al. [8], il va le devenir. Les auteurs ont pris la
pr ecaution de dire et r ep eter que ce protocole plus toxique
que les doublets avec la gemcitabine doit n’^ etre propos e
qu’ a des malades en bon  etat g en eral (index OMS 0-1) et
n’ayant pas de cholestase. L’utilisation de ce sch ema pour
les patients ayant un cancer localement avanc eouop erable
(en situation n eoadjuvante ou adjuvante) n’est pas encore
valid ee mais va ^ etre activement test ee.
Chez un patient fatigu e (OMS 2) et/ou ayant une cholestase
persistante, il faut certainement s’orienter vers une
chimioth erapie moins agressive (gemcitabine, Folfox...)
en premi ere intention. La prescription de la gemcitabine
devrait ^ etre optimis ee, dans les mois  a venir, par une
meilleure connaissance du statut de la tumeur et du patient.
Par exemple, une forte expression de l’enzyme hENT-1, qui
favorise la p en etration de la mol ecule dans la cellule
tumorale, semble ^ etre corr el ee  a l’efficacit e anti-tumorale
[9]. Il faut attendre maintenant la validation du concept et la
d efinition d’un seuil de marquage pertinent et reproductible,
et la disponibilit e commerciale d’anticorps anti-hENT-1
permettant d’effectuer l’ etude immunohistochimique en
routine.
‘‘ Chez un patient fatigu
e (OMS 2) et/ou
ayant une cholestase persistante, il
faut certainement s’orienter vers une
chimioth erapie moins agressive (gemcitabine,
Folfox...) en premi ere intention.’’
&Faut-il faire une chimioth
erapie
de seconde ligne ?
La seconde ligne de chimioth erapie n’est pas un
traitement standard et la d ecision de l’administrer rel eve
d’un consensus en RCP.
Mais en pratique, pour un malade ayant un  etat g en eral
conserv e lors de la progression tumorale avec une premi ere
ligne, la r eponse me paraı
ˆt^
etre oui. Nous avions montr e,
dans l’essai Gem-Gemox que plus d’un malade sur deux
etait susceptible d’en recevoir une [10]. Dans l’essai de
strat egie FFCD 0301 [11], ayant inclus 202 patients tous
m etastatiques, OMS 0-2, une seconde ligne (planifi ee dans
le protocole) a pu ^ etre administr ee dans 61 % des cas et
permettait d’obtenir dans les deux bras des taux de survie  a
18 mois proches de 20 % (comme dans le bras Folfirinox de
l’ etude Prodige 4). Une  equipe allemande a montr e qu’une
association de 5FU et d’oxaliplatine augmentait la survie
par rapport  a l’utilisation 5FU seul [12]. Pour les malades
ayant une tumeur progressive sous Folfirinox, le probl eme
de la seconde ligne devra ^ etre  evalu e. La publication
d efinitive pourrait donner quelques informations  a ce sujet.
On peut imaginer discuter l’administration de gemcitabine
(ou d’une association avec ce produit) chez un malade dont
l’ etat g en eral reste correct.
‘‘ La seconde ligne de chimioth
erapie n’est
pas un traitement standard et la d ecision
de l’administrer rel eve d’un consensus
en RCP.’’
656 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n86, novembre-d ecembre 2011
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&Quand demander une consultation
d’oncog en etique et pourquoi ?
Environ 5 % des cancers du pancr eas surviennent dans un
contexte de susceptibilit eg en etique. Une consultation
d’oncog en etique doit ^ etre envisag ee en cas de survenue
de ce cancer chez au moins deux apparent es au premier
degr e, quel que soit l’^ age (avec preuve histologique des
cas index).
On doit  egalement discuter une telle consultation lorsqu’il
existe,  a l’interrogatoire, des cas de cancers du sein, de
l’ovaire ou de m elanomes dans la famille du malade atteint
de cancer du pancr eas. On  evoquera un syndrome BRCA2
ou un syndrome de m elanomes familiaux multiples
(FAMMM), pouvant d eboucher sur une prise en charge
sp ecifique [13].
‘‘ On doit discuter une consultation
d’oncog en etique lorsqu’il existe des cas
de cancers du sein, de l’ovaire ou de m elanomes
dans la famille du malade atteint de cancer
du pancr eas.’’
Qu’en est-il d’un d epistage chez des sujets  a risque dans
une famille ?
On peut le discuter dans les cas suivants, lorsqu’on estime
que le risque th eorique de cancer atteint ou d epasse
10 % :
–agr egation familiale de cancers du pancr eas (2) ;
–lorsqu’un cancer du pancr eas est survenu dans une
famille BRCA2 ou FAMMM ;
–ou qu’il s’agit d’une affection  a haut risque de cancer du
pancr eas (Peutz-Jeghers, pancr eatite chronique familiale).
La strat egieded epistage par l’imagerie (IRM, scanner,
echoendoscopie) doit ^ etre discut ee chez les apparent es au
premier degr e a partir de 45 ans (ou dix avant l’^ age du sujet
ayant eu le cancer le t^ ot). Le choix du traitement en cas de
d ecouverte d’anomalies (Pan-IN d etectables sous la forme
d’h et erog en eit e du parenchyme, dilatations canalaires
evoquant une TIPMP),  eventuellement apr es biopsies
pancr eatiques, est d elicat car pas encore bien codifi e. Il
devrait ^ etre r eserv e ades equipes ayant une importante
expertise dans la prise en charge des tumeurspancr eatiques.
Enfin, une recommandation pour les sujets  a risque : pas de
tabac !
‘‘ Une recommandation pour les sujets 
a
risque : pas de tabac !’’ &
R ef erences
Les r ef erences importantes apparaissent en gras.
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digestive
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