Traitement médical et chirurgical de l`adénocarcinome du pancréas

HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
D ossier thematique
Ad
enocarcinome
pancr
eatique
dical
Traitement me
et chirurgical
nocarcinome
de l’ade
as
du pancre
Medical and surgical treatment of
adenocarcinoma of the pancreas
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 05/06/2017.
Pascal Hammel
^pital Beaujon,
Ho
service de pancreatologie,
^le des maladies de l’appareil digestif,
po
100 boulevard Leclerc,
92110 Clichy,
France
e-mail : <[email protected]>
re
se chirurgicale
& Sachant que l’exe
rison
reste la seule chance de gue
nocarcinome du pancre
as,
de l’ade
quels sont en 2011 les criteres
se
cabilite
?
de non-re
^ r que toute infiltration au contact
Est-on su
re (avant tout traitement) est
d’une arte
tumorale ?
‘‘ ’’
Pour une tumeur borderline, un traitement n
eoadjuvant
peut paraı̂tre rationnel du fait du haut risque de proc
eder
a une r
esection chirurgicale incompl
ete (R1). En dehors
de l’inclusion dans un protocole, s’il en existe un, une
chimioth
erapie d’induction suivie d’une radiochimioth
erapie
paraı̂t souhaitable. Les arguments pour cette sequence
th
erapeutique, ayant aussi la faveur des equipes françaises
qui la r
ealisent, sont les suivants :
ce
– Un pourcentage significatif (30 % ?) des malades a
stade ont des m
etastases non d
etectables par l’imagerie,
justifiant un traitement syst
emique ;
– c’est une mani
ere de tester la chimiosensibilit
e au(x)
produit(s) administr
e(s) ;
– le temps du traitement, environ cinq mois en tout,
permet d’
ecarter les malades ayant une progression
m
etastatique rapide ;
Pour citer cet article : Hammel P. Traitement medical et chirurgical de l’adenocarcinome du pancreas. Hepato Gastro 2011 ; 18 : 654-657. doi :
10.1684/hpg.2011.0663
654
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n8 6, novembre-d
ecembre 2011
doi: 10.1684/hpg.2011.0663
Une tumeur metastatique et/ou un etat mauvais g
en
eral du
^r. Par ailleurs, l’extension locor
malade, bien su
egionale
constitue un sujet de discussion souvent difficile dans nos
reunions de concertations pluridisciplinaires (RCP). La
definition de la non-r
es
ecabilit
e pour les cancers du pancr
eas
concerne les tumeurs de stade III : « etendues au tronc
cœliaque (TC) ou a l’art
ere m
esent
erique sup
erieure (AMS) ».
Cependant, quelle d
efinition pr
ecise retenir de cette
extension ? Un simple contact tumoral ou l’envahissement
d’une certaine circonf
erence de l’art
ere (sup
erieur a 908 ?
^r que toute infiltration au contact d’une
1808 ?) ? Est-on su
artere (avant tout traitement) est tumorale ? Des auteurs
americains ont r
ecemment propos
e, lors d’une reunion de
consensus [1], les d
efinitions suivantes : une tumeur est
consideree borderline pour la r
esection si elle pr
esente une
des caracteristiques suivantes : d
eformation de la veine
erieure (VMS) ou du tronc porte, contact
mesenterique sup
avec l’une de ces veines inf
erieure a 3608 ou occlusion sur un
court segment accessible a une r
esection avec reconstruction,
envahissement d’un court segment de l’art
ere h
epatique
accessible a une r
esection avec reconstruction, contact avec
l’AMS egal ou inf
erieur a 1808 (tableau 1).
& Devant une tumeur localement
e (strictement non re
se
cable
avance
ou borderline), quelles sont
actuellement les meilleures options
rapeutiques ?
the
D ossier thematique
Entretien avec l’expert
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
Adenocarcinome
pancreatique
as
Tableau 1. Classification des tumeurs du pancre
l’issue du bilan morphologique, selon le
a
National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Pancreatic adenocarcinoma practice guidelines
in Oncology.
Resecable
Pas de m
etastase a distance
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Persistance d’un lisere graisseux autour du tronc cœliaque
re me
senterique supe
rieure (AMS)
(TC) et de l’arte
sente
rique superieure (VMS), veine porte
Veine me
(VP) libres
Borderline
Atteinte AMS < 1808
re he
patique si reparable
Atteinte arte
gaine de l’art
ere au contact de la tumeur, ce qui veut dire
trois ou quatre heures d’intervention avant d’affirmer la
r
es
ecabilit
e ! Si l’analyse extemporan
ee est n
egative alors
seulement on r
ealisera la DPC. Malgr
e un certain nombre
de publications qui me semblent optimistes (20-30 % de
^t
r
esection secondaires), je pense que ce chiffre est pluto
voisin de 10 %. Ainsi, il ne faut donc pas trop faire
miroiter cette possibilit
e
a un malade lors du diagnostic
d’un cancer LA, m^
eme si on ne doit pas l’exclure. . .
ri-arte
rielle est stable
Si l’infiltration pe
ou diminue, que le malade a moins
de douleurs et/ou que le CA 19.9 diminue alors
^ tre discute
e par
une laparotomie peut e
quipes entraı̂ne
es
des e
‘‘
rale ou bilate
rale VMS/VP (> 1808)
Atteinte unilate
parable
Thrombose VMS, courte re
Non resecable
M
etastases a distance
Atteinte AMS > 1808 et/ou atteinte TC
Atteinte aortique
Thrombose VMS/VP non reparable
Source : Fort Washington, PA : 2009 http:www.nccn.org/professionals/
physician_gls/PDF/pancreatic.pdf.
parer les
– le traitement neoadjuvant permettrait de se
malades « bons r
epondeurs », alors candidats a une
chirurgie – qui reste techniquement difficile et grev
ee
d’une importance morbidit
e –, des « non-r
epondeurs »
pour lesquels un traitement exclusivement m
edical devra
^
etre propose.
En cas de tumeur localement avanc
ee (LA), un traitement
m
edical de premiere intention paraı̂t souhaitable. L’essai
LAP 07 teste l’administration d’une s
equence de
^le
chimiotherapie (quatre mois) suivie, en cas de contro
tumoral, d’une randomisation entre poursuite de celle-ci
(deux mois) ou chimioradioth
erapie. Si cet essai pose cette
question strategique. . . c’est bien qu’il n’y a pas de
r
eponse tranchee ! N
eanmoins, la discussion d’un geste
chirurgical doit toujours ^
etre repos
ee chez un malade en
bon etat general dont la tumeur ne progresse pas apr
es
chimioradiotherapie. Si l’infiltration p
eri-art
erielle (qui ne
disparaı̂t habituellement pas compl
etement en imagerie)
est stable ou diminue, que le malade a moins de douleurs
et/ou que le CA 19.9, elev
e au d
epart, diminue (seuil a
200 U/mL pour certains auteurs), alors une laparotomie
equipes entraı̂n
ees. En effet, il
peut ^etre discutee par des faudra non seulement eliminer des m
etastases h
epatiques
ou peritoneales non d
etect
ees par l’imagerie, mais aussi
dissequer le bloc duod
enopancr
eatique et biopsier la
’’
e
& Lorsque la tumeur est juge
resecable d’emblee, y a-t-il
des indications d’un traitement
dical pre
ope
ratoire
me
rapie, radiothe
rapie,
(chimiothe
drainage biliaire) ?
Lorsque la tumeur est r
es
ecable d’embl
ee, la chirurgie
^r que l’
reste l’option num
ero 1, a condition bien su
etat
g
en
eral du malade le permette. L’indication d’un
traitement n
eoadjuvant « vrai » ne devrait ^
etre pos
ee
que dans le cadre d’un essai th
erapeutique, car si le
malade a une complication s
erieuse pendant le traitement
m
edical ou une complication post-op
eratoire s
ev
ere li
ee,
par exemple une h
emorragie due a une atteinte art
erielle
secondaire a une radiochimioth
erapie, on pourra penser
qu’il a une perte de chance par rapport a une chirurgie
d’embl
ee [2].
L’ict
ere a longtemps et
e consid
er
e comme un facteur de
risque des complications post-op
eratoires, ce qui a incit
e
a
proposer un drainage biliaire pr
e-op
eratoire. Cependant,
deux m
eta-analyses, en 2002 et en 2008, concluaient a
une augmentation du taux de complications pr
ecoces
dans le groupe des patients ayant eu un drainage biliaire.
Une etude hollandaise multicentrique randomis
ee portant
ecable a confirm
e
sur 202 malades ayant une tumeur res
que le drainage biliaire pr
eop
eratoire en cas d’ict
ere
augmente la morbidit
e p
eriop
eratoire alors que son
impact sur le pronostic a long terme reste a pr
eciser [3, 4].
ope
ratoire n’est
Le drainage biliaire pre
qu’en cas d’angiocholite ou
indique
lai prolonge
avant l’intervention
de de
‘‘
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
cembre 2011
vol. 18 n8 6, novembre-de
’’
655
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
D ossier thematique
Ad
enocarcinome
pancr
eatique
s re
section chirurgicale d’un
& Apre
atique,
adenocarcinome pancre
quel traitement adjuvant faut-il
recommander ? Y-a-t’il des options
rentes selon que la re
section
diffe
est R0 ou R1 ?
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Il est admis qu’une chimioth
erapie adjuvante doit ^
etre
administree. La dur
ee en est de six mois. Elle augmente la
survie a cinq ans de l’ordre de 10 % et allonge la survie sans
recidive. Il peut s’agir du 5-fluorouracile associe a l’acide
folinique ou de la gemcitabine. L’
etude ESPAC-3 [5] a
montre une survie m
ediane identique avec ces deux
produits (environ 23 mois). Bien qu’il n’y avait pas de
superiorite pour la gemcitabine, il y avait une tendance en
faveur de cette mol
ecule en cas de tumeur N+ ou de
resection R1, et un profil de toxicit
e diff
erent (moins de
diarrhee, mais plus de toxicit
e h
ematologique) en comparaison du 5FU (c’est la raison pour laquelle les auteurs
français, lorsqu’ils utilisent le 5FU, privil
egient le sch
ema
^t que FU-FOL bolus) [6].
LV5FU2 pluto
Chez les malades ayant eu une r
esection R1, la
recommandation du Th
esaurus national de canc
erologie
digestive (TNCD) est : « En cas de marge positive (r
esection
R1), une association radiochimioth
erapie (50,4 gy avec 5FU
en perfusion continue ou cap
ecitabine) peut se discuter
apres une phase de chimioth
erapie (gemcitabine ou 5FU et
acide folinique) [avis d’expert] ». Je propose de la suivre !
section R1),
En cas de marge positive (re
rapie
une association radiochimiothe
s une phase
peut se discuter apre
rapie
de chimiothe
‘‘
’’
tastatiques
& Chez les patients me
e un
(M+), la gemcitabine est reste
standard depuis 1997. Le Folfirinox
est-il le nouveau standard ?
Lors de la redaction du chapitre du TNCD [7] r
evise en 2010,
il ne l’etait pas encore. Mais depuis la publication de l’article
par Conroy et al. [8], il va le devenir. Les auteurs ont pris la
precaution de dire et r
ep
eter que ce protocole plus toxique
que les doublets avec la gemcitabine doit n’^
etre propos
e
qu’a des malades en bon etat g
en
eral (index OMS 0-1) et
n’ayant pas de cholestase. L’utilisation de ce schema pour
les patients ayant un cancer localement avanc
e ou op
erable
(en situation neoadjuvante ou adjuvante) n’est pas encore
validee mais va ^
etre activement test
ee.
656
Chez un patient fatigu
e (OMS 2) et/ou ayant une cholestase
persistante, il faut certainement s’orienter vers une
chimioth
erapie moins agressive (gemcitabine, Folfox. . .)
en premi
ere intention. La prescription de la gemcitabine
devrait ^
etre optimis
ee, dans les mois a venir, par une
meilleure connaissance du statut de la tumeur et du patient.
Par exemple, une forte expression de l’enzyme hENT-1, qui
favorise la p
en
etration de la mol
ecule dans la cellule
tumorale, semble ^
etre corr
el
ee a l’efficacit
e anti-tumorale
[9]. Il faut attendre maintenant la validation du concept et la
d
efinition d’un seuil de marquage pertinent et reproductible,
et la disponibilit
e commerciale d’anticorps anti-hENT-1
permettant d’effectuer l’
etude immunohistochimique en
routine.
(OMS 2) et/ou
Chez un patient fatigue
ayant une cholestase persistante, il
faut certainement s’orienter vers une
rapie moins agressive (gemcitabine,
chimiothe
re intention.
Folfox. . . ) en premie
‘‘
’’
rapie
& Faut-il faire une chimiothe
de seconde ligne ?
La seconde ligne de chimioth
erapie n’est pas un
traitement standard et la d
ecision de l’administrer rel
eve
d’un consensus en RCP.
Mais en pratique, pour un malade ayant un etat g
en
eral
conserv
e lors de la progression tumorale avec une premi
ere
ligne, la r
eponse me paraı̂t ^
etre oui. Nous avions montr
e,
dans l’essai Gem-Gemox que plus d’un malade sur deux
etait susceptible d’en recevoir une [10]. Dans l’essai de
strat
egie FFCD 0301 [11], ayant inclus 202 patients tous
m
etastatiques, OMS 0-2, une seconde ligne (planifi
ee dans
le protocole) a pu ^
etre administr
ee dans 61 % des cas et
permettait d’obtenir dans les deux bras des taux de survie a
18 mois proches de 20 % (comme dans le bras Folfirinox de
l’
etude Prodige 4). Une equipe allemande a montre qu’une
association de 5FU et d’oxaliplatine augmentait la survie
par rapport a l’utilisation 5FU seul [12]. Pour les malades
ayant une tumeur progressive sous Folfirinox, le probl
eme
de la seconde ligne devra ^
etre evalu
e. La publication
d
efinitive pourrait donner quelques informations a ce sujet.
On peut imaginer discuter l’administration de gemcitabine
(ou d’une association avec ce produit) chez un malade dont
l’
etat g
en
eral reste correct.
rapie n’est
La seconde ligne de chimiothe
cision
pas un traitement standard et la de
ve d’un consensus
de l’administrer rele
en RCP.
‘‘
’’
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
cembre 2011
vol. 18 n8 6, novembre-de
D ossier thematique
Entretien avec l’expert
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& Quand demander une consultation
ne
tique et pourquoi ?
d’oncoge
Environ 5 % des cancers du pancr
eas surviennent dans un
contexte de susceptibilit
e g
en
etique. Une consultation
d’oncogenetique doit ^
etre envisag
ee en cas de survenue
de ce cancer chez au moins deux apparent
es au premier
degre, quel que soit l’^
age (avec preuve histologique des
cas index).
On doit egalement discuter une telle consultation lorsqu’il
existe, a l’interrogatoire, des cas de cancers du sein, de
l’ovaire ou de melanomes dans la famille du malade atteint
de cancer du pancr
eas. On evoquera un syndrome BRCA2
ou un syndrome de m
elanomes familiaux multiples
(FAMMM), pouvant d
eboucher sur une prise en charge
specifique [13].
‘‘
On doit discuter une consultation
ne
tique lorsqu’il existe des cas
d’oncoge
lanomes
de cancers du sein, de l’ovaire ou de me
dans la famille du malade atteint de cancer
as.
du pancre
’’
risque dans
Qu’en est-il d’un d
epistage chez des sujets a
une famille ?
On peut le discuter dans les cas suivants, lorsqu’on estime
que le risque theorique de cancer atteint ou depasse
10 % :
as ( 2) ;
– agregation familiale de cancers du pancre
– lorsqu’un cancer du pancr
eas est survenu dans une
famille BRCA2 ou FAMMM ;
– ou qu’il s’agit d’une affection a haut risque de cancer du
pancreas (Peutz-Jeghers, pancr
eatite chronique familiale).
La strategie de depistage par l’imagerie (IRM, scanner,
echoendoscopie) doit ^
etre discut
ee chez les apparent
es au
premier degre a partir de 45 ans (ou dix avant l’^
age du sujet
^t). Le choix du traitement en cas de
ayant eu le cancer le to
d
ecouverte d’anomalies (Pan-IN d
etectables sous la forme
d’heterogeneite du parenchyme, dilatations canalaires
evoquant une TIPMP), eventuellement apr
es biopsies
pancreatiques, est d
elicat car pas encore bien codifi
e. Il
devrait ^etre reserv
e a des equipes ayant une importante
expertise dans la prise en charge des tumeurs pancr
eatiques.
Enfin, une recommandation pour les sujets a risque : pas de
tabac !
‘‘
Une recommandation pour les sujets a
risque : pas de tabac !
fe
rences
Re
’’
&
Les r
ef
erences importantes apparaissent en gras.
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