Le risque cardiovasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde

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Le risque cardiovasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde
cardiovascular risk in rheumatoid arthritis
Abdelmajid Bouzerda, Mohamed Sabry, Atif Benyas, Abdelhamid Moustaghfir
Elmehdi Zbir, Abdelali Makhouki Boukili
Service de Cardiologie, Hôpital Militaire Mohammed V Rabat - Maroc.
Rev Mar Rhum 2013; 25: 3-7
Résumé
Abstract
La mortalité dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)
est multipliée par deux par rapport à la population
générale,
cette
surmortalité
s’expliquant
dans la moitié des cas par des évènements
cardiovasculaires (CV). Le risque CV dans la PR
est essentiellement lié à l’état inflammatoire
chronique qui entraîne de nombreuses
modifications métaboliques. D’autres paramètres
comme les traitements utilisés jouent également
un rôle. Le contrôle strict de l’activité de la maladie
devrait permettre de diminuer la morbimortalité
cardiovasculaire. Nous devons ainsi lutter contre
tous les autres facteurs de risque cardiovasculaire :
corticothérapie la plus faible possible, prescription
limitée d’AINS, arrêt du tabac, contrôle et
traitement de l’hypertension artérielle, réalisation
régulière d’un bilan lipidique et prescription d’un
traitement hypolipidémiant par statine selon les
recommandations en vigueur.
Mortality in rheumatoid arthritis (RA) is doubled
when compared to the general population. This
excess in mortality can be explained in half of
cases by cardiovascular (CV) events. It is mainly
related to the chronic inflammatory condition
that causes many metabolic disturbances.
Other parameters such as treatments used
in RA also play a role. It should be possible
to decrease cardiovascular morbidity and
mortality by a strict control of the disease’s
activity. We should also take measures to
combat other cardiovascular risk factors:
as low a dose as possible for corticosteroid
therapy, limited prescription of NSAIDs,
encouragement of smoking cessation, regular
lipid tests and prescription of statins treatment
for hyperlipemia in accordance with current
recommendations.
Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ;
Maladies cardiovasculaires ; Athérosclérose
Keywords
:
Rheumatoid
arthritis;
cardiovascular diseases; Atherosclerosis
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie
inflammatoire chronique entraînant une destruction
articulaire sévère. Au-delà de cette atteinte articulaire
structurale, les patients atteints de PR ont un risque accru de
maladies cardiovasculaires (CV), notamment d’infarctus
du myocarde (IDM), d’insuffisance cardiaque (IC), ainsi
qu’un risque accru de mortalité CV [1]. Des paramètres
médicamenteux jouent également un rôle important dans
l’augmentation du risque, les corticoïdes bien sûr, mais
aussi les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Au Maroc,
l’incidence de la PR n’a pas encore été clairement établie.
Le diagnostic est tardif, la maladie a un retentissement
important sur l’activité socioprofessionnelle et sur la
situation économique des malades [19].
Correspondance à adresser à : A.Bouzerda
Email : [email protected]
L’objectif de cette revue est de détailler les principales
données concernant le risque cardiovasculaire dans la PR.
Pathogenèse de l’athérosclérose
La pathogenèse de l’athérosclérose (ATS) est complexe et
inclut la participation de la réponse immunitaire innée et
adaptative et ses relations avec l’endothélium et les autres
structures de la paroi vasculaire.
Implication de l’immunité cellulaire
L’activation endothéliale par l’hypercholestérolémie initie
la réponse inflammatoire en favorisant l’accumulation
de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans la paroi
vasculaire. Ces lipoprotéines sont isolées du plasma qui
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A.Bouzerda et al.
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contient des antioxydants, ce qui favorise leur modification
(phospholipides et lipoprotéines oxydées) et engendre une
réponse inflammatoire locale qui amplifie la dysfonction
endothéliale. Les cellules endothéliales activées expriment
différents types de molécules d’adhésion pour les leucocytes
telles que Vascular cell adhesion molecule (VCAM-1).
Les monocytes et lymphocytes T (Ly T) possédant le
récepteur pour VCAM-1 viennent adhérer à l’endothélium
et transmigrent dans la paroi vasculaire, attirés par
les chémokines. Ces cellules produisent les cytokines
inflammatoires interleukine 1 bêta (IL-1 b) et facteur de
nécrose tumorale alpha (TNFa) induisant l’expression de
VCAM-1 par les cellules endothéliales (figure 1).
Le Macrophage colonystimulating factor, facteur de
croissance surexprimé dans l’intima enflammée, participe
à l’activation des monocytes en macrophages spumeux
en augmentant l’expression de récepteurs scavenger
responsables de la phagocytose de LDL oxydées et de
la production de cytokines et de facteurs de croissance.
D’autres récepteurs invariants, appelés Toll like receptor
peuvent, après interaction avec des signaux de danger,
activer les macrophages. Les Ly T viennent rejoindre les
macrophages dans l’intima. Il s’agit principalement de
Ly CD4+ qui reconnaissent les antigènes (Ag) présentés
par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
II. Lorsque le récepteur à Ag des cellules T est lié à l’Ag
présenté par les macrophages, il en résulte une activation
avec production de cytokines de type T helper 1 (Th1)
telles que l’interféron gamma (IFN-g) qui activent les
macrophages, augmentent l’efficacité de la présentation
antigénique et la synthèse de TNF-a et IL-1. Ces cytokines
induisent aussi la production de l’IL-6 qui stimule la
production de protéine Créactive (CRP) par le foie. Toutes
ces actions tendent à amplifier le processus inflammatoire
et à favoriser l’extension de la plaque d’ATS par la
migration et la prolifération de cellules musculaires lisses
et induisent la production d’enzymes qui dégradent la
matrice extracellulaire, telles que les métalloprotéinases
matricielles qui contribuent à la fragilisation de la plaque
menant à sa rupture.
Implication des auto-antigènes
Des études récentes [2] ont permis de mettre en
évidence le rôle de l’immunité humorale dans la
pathogenèse de l’ATS. Ainsi, des «anticorps antioxLDL» (Oxidized lowdensity lipoprotein) ont été
objectivés dans des plaques athéromateuses. Les
oxLDL sont générés par la peroxydation des acides
gras polyinsaturés en phospholipides et esters de
Figure 1 : Pathogenèse de l’athérosclérose
LDL : low density lipoprotein ; APC : antigen presentating cell ; Th1 : T helper 1.
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Le risque cardiovasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde
cholesteryl et sont ingérés par les macrophages. Il
s’agit de molécules composées de multiples auto-Ag
qui engendrent la prolifération des Ly T spécifiques et
la production d’autoanticorps.
Des anticorps (Ac) anti-oxLDL sont retrouvés chez
des patients avec une ATS des carotides ou une
coronaropathie. On retrouve également la présence
d’«Ac anti-HSP 60/65». Les HSP 60/65 (Heat shock
protein) sont des molécules chaperonnes impliquées
dans la réparation et l’élimination des protéines altérées
et sont exprimées par les cellules en réponse au stress.
Elles représentent des auto-Ag pour les Ly T engendrant
la réponse immunitaire. La présence d’«Ac anti-bêta 2
glycoprotéine 1» (anti-bêta2GP1) a également été mise
en évidence dans les lésions d’ATS. Le polypeptide
bêta2GP1 joue un rôle dans l’élimination de cellules
apoptotiques et dans l’inhibition de la coagulation. Il
s’agit par ailleurs de l’Ag, cible principale reconnue
par les Ac anti-phospholipides fréquemment observés
dans les maladies auto-immunes systémiques. Ainsi, les
cellules immuno-compétentes et la réponse immunitaire
participent activement au processus menant à la
formation de la plaque d’ATS.
Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire
Dans l’étude prospective NHS [3] (Nurses health study),
les patients avec une PR avaient un risque d’infarctus
du myocarde plus de deux fois supérieur comparé aux
patients sans PR. Une méta-analyse [4] a indiqué que
le risque de décès associé à une maladie CV pouvait
être jusqu’à 50% plus élevé chez les patients atteints
de PR comparés aux autres, avec un risque de maladie
ischémique et d’événement cérébro-vasculaire tout
aussi élevé. La majeure partie de la mortalité CV est
due à la cardiopathie ischémique, secondaire à l’ATS
coronarienne. Il a été démontré, chez les patients avec
une PR, une prévalence augmentée d’ATS subclinique
avec une incidence plus grande de plaque sur les
artères carotidiennes avec une épaisseur média/intima
augmentée à l’ultrason carotidien.
Mécanismes de l’athérosclérose propres au cours
de la polyarthrite rhumatoïde
L’ATS s’avère accélérée dans la PR par l’accumulation dans
cette pathologie de facteurs de risque cardiovasculaire
(FRCV) traditionnels et d’autres, relativement complexes,
non encore élucidés, faisant attraits à l’inflammation
chronique et à la dysrégulation du système immunitaire
(auto-Ac/Ag, cytokines pro-inflammatoires) .
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Facteurs de risque traditionnels
Les patients avec PR présentent une fréquence globalement
augmentée de FRCV traditionnels (hypertension, diabète,
dyslipidémie, tabac, âge, sexe, antécédent familial,
hyperhomocystéinémie). L’hypertension est favorisée
par certains médicaments tels que les stéroïdes ou la
cyclosporine A ou par la pathologie d’organe (néphrite).
Le tabagisme actif est un facteur de risque important
pour le développement de la PR et est associé à une PR
sévère, plus érosive avec plus d’atteintes extra-articulaires.
Les lésions radiologiques sont plus fréquentes chez les
fumeurs [5].
Les patients atteints de PR ont une plus haute prévalence
de syndrome métabolique. D’une part parce qu’ils ont
une activité physique moindre, d’autre part leur profil
lipidique se révèle altéré et pro-athérogène. Le faible taux
de lipoprotéines de haute densité (HDL) montre une forte
corrélation inverse avec les événements CV, même en
présence de LDL basses ou de traitement par statines. Les LDL
petites et denses, forme de LDL associée à une prévalence
accrue de maladies CV [6], sont augmentées au cours de la
PR [7]. Des taux élevés de lipoprotéines A ont été détectés
tout comme des taux élevés de oxLDL circulants.
Inflammation et polyarthrite rhumatoïde
Une maladie active, le nombre d’articulations atteintes et
la présence de facteur rhumatoïde sont des FRCV dans la
PR, tout comme l’atteinte extra-articulaire sévère.
Les marqueurs d’inflammation systémiques confèrent un
risque additionnel statistiquement significatif de mortalité
CV aux patients avec une PR, même après avoir contrôlé
les FRCV traditionnels et comorbidités [8]. Ainsi la CRP
apparaît comme un important prédicteur de mortalité
CV dans la PR [9]. Par ailleurs, les taux des cytokines
TNF, IL-6, IL-17 sont également augmentés et ont montré
un rôle prédictif indépendant d’événements CV futurs
[10]. Dans une étude [11] comparant des sujets avec
PR aux cas contrôles, les taux de TNF-α et IL-6 étaient
significativement associés au degré de calcification des
coronaires, indépendamment du score de risque de
Framingham.
Le stress oxydant, associé à l’état inflammatoire, intervient
dans la physiopathologie des maladies CV.
Les radicaux libres de l’oxygène accélèrent la prolifération,
l’apoptose et la migration des cellules vasculaires
musculaires lisses, de même qu’ils modulent la fonction
endothéliale. Les radicaux libres de l’oxygène ont aussi
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FMC
un rôle important dans la pathogénie de la PR [12]. Leur
présence en excès a été retrouvée chez des patients atteints
de PR [13]. Ils sont à l’origine de la destruction locale
de l’articulation et potentiellement du développement de
l’athérosclérose chez ces patients.
Athérosclérose et thérapies spécifiques de la
polyarthrite rhumatoïde
Les différents traitements médicamenteux de la PR peuvent
avoir un effet à double tranchant quant au risque CV.
Les corticostéroïdes peuvent diminuer les complications
CV de par leur action anti-inflammatoire ; néanmoins,
les effets métaboliques qu’ils engendrent : résistance à
l’insuline, rétention hydrosodée, dyslipidémie, prise de
poids, peuvent majorer le risque CV. De nombreuses
évidences suggèrent que l’utilisation de méthotrexate
(MTX) est associée à une diminution du risque CV chez les
patients connus pour une PR. Une large étude prospective
[14]. menée chez des patients avec une PR, récemment
traités par MTX, a montré une diminution de 70% de la
mortalité CV chez les patients traités par MTX comparés
à ceux n’ayant jamais été traités. Le MTX peut néanmoins
engendrer une hyperhomocystéinémie et des dommages
endothéliaux.
L’effet propre des anti-TNF-α sur la survenue d’évènements
CV reste controversé. Des études rapportent une réduction
du risque CV chez les patients sous anti-TNF-α. Toutefois,
dans ces études, il n’y avait pas d’ajustement sur les facteurs
de risque CV traditionnels et la prise d’AINS [15]. Les
données du registre suédois ARTIS sur les hospitalisations
des PR pour des problèmes CV ont montré également une
diminution significative des hospitalisations pour IDM et
AVC dans un groupe de PR traitées par anti-TNF-α par
rapport à un groupe n’en n’ayant jamais reçu [16].
Il existe très peu de données concernant les patients traités
par anti-CD20. Le critère intermédiaire de pathologies
CV qu’est la fonction endothéliale a été étudié chez six
patients traités par rituximab à zéro et deux semaines.
Ces patients présentaient une très nette amélioration
de la fonction endothéliale à deux semaines, qui se
maintenaient à six mois. Le taux de HDL avait tendance
à augmenter à six mois [17]. Les premières données
concernant le tocilizumab, un anti- IL6, ne retrouvaient
pas d’augmentation de la mortalité CV à 2,5 ans de
traitement. Concernant le bilan lipidique, il existe une
augmentation rapide du cholestérol total, des HDL et des
LDL, sans modification de l’index athérogène [18].
L’augmentation du risque cardiovasculaire au cours de
la PR est bien documentée et les patients ayant une PR
ont deux fois plus de risque de développer un accident
cardiovasculaire et ce de façon indépendante des
facteurs de risque habituels. Cette augmentation du risque
cardiovasculaire est médiée de façon directe et indirecte
par le syndrome inflammatoire.
En plus d’un contrôle strict de la maladie, il est capital
pour une bonne prise en charge de ces patients d’avoir
connaissance de ce risque, de rechercher annuellement et
de traiter les FDR CV modifiables (Tableau 1).
Tableau 1 : Recommandations européennes sur la prise en charge du risque
cardiovasculaire (CV) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR).
• La PR doit être considérée comme un facteur de risque CV à part
entière.
• Un meilleur contrôle de l’activité est nécessaire pour un plus faible
risque CV.
•Le contrôle du risque CV doit être fait de façon annuelle et l’évaluation
du risque doit être reconduite à chaque changement de traitement .
•À partir des scores utilisés pour le calcul du risque CV, un facteur 1,5
doit être appliqué en cas de présence de 2 des 3 critères suivants :
- Durée de la maladie > 10 ans
- FR ou anti-CCP présent
- Présence de manifestations extra-articulaires
• Le traitement hypocholestérolémiant et antihypertenseur doit être
prescrit selon les recommandations nationales.
- Les statines, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou les
antagonistes de l’angiotensine II doivent être utilisés préférentiellement
en raison de leurs effets pléiotropiques supposés.
• Le rôle des coxibs et des AINS n’est pas établi et des études
complémentaires sont nécessaires. En attendant, ils doivent être utilisés
avec précaution.
• Corticoïdes : utiliser la plus petite dose possible.
Adapté des recommandations EULAR 2009.
Déclaration d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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