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le point sur…
Le risque cardiovasculaire
dans les maladies auto-immunes
systémiques
L’athérosclérose (ATS) est caractérisée par une inflammation
initiée par les LDL (lipoprotéines de faible densité) oxydées
qui, dans la paroi des vaisseaux, activent les cellules du système immunitaire inné et adaptatif. L’ATS s’avère accélérée
avec une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) dans
les maladies auto-immunes (MAI) comme le lupus érythémateux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les facteurs de risque CV traditionnels sont surreprésentés dans les
MAI, et l’inflammation chronique qui les caractérise joue un
rôle amplificateur. Bien que certains médicaments utilisés dans
les MAI puissent augmenter le risque CV, le contrôle de la maladie sous-jacente par des agents comme les anti-TNF dans la
PR semble être en mesure de le diminuer. Les stratégies de
réduction du risque CV spécifiques aux MAI restent à être
plus clairement définies.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 867-71
M.-A. Peeters
C. Chizzolini
Dr Marie-Astrid Peeters
Pr Carlo Chizzolini
Service d’immunologie
et d’allergologie
Département de médecine interne
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
[email protected]
Cardiovascular risk in autoimmune
and inflammatory disorders
Atherosclerosis (ATS) is characterized by an
inflammatory process initiated by oxidized
LDL in the vessel wall, where activation of
cells of the innate and adaptive immune system takes place. ATS is accelerated with an
increased risk of cardiovascular (CV) events
in systemic autoimmune disorders (AID) such
as systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis (RA). In addition to the traditional
CV risk factors, which are over-represented in
AID, the underlying chronic inflammation and
dysregulation of the immune system play an
amplifying role in ATS. Although certain drugs
used in AID can increase the CV risk, the
control of the disease as permitted by TNFblocking agents in RA, reduces this risk. The
strategies specific to AID to reduce the CV risk
remain to be better defined.
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introduction
La maladie cardiovasculaire (CV) est aujourd’hui considérée
comme la cause principale de morbi-mortalité dans les pays
développés et l’athérosclérose (ATS) y joue un rôle majeur.
Considérée autrefois comme une accumulation passive de lipides dans la paroi
des vaisseaux, il est maintenant clair que l’ATS est une maladie inflammatoire
systémique chronique.1 Cela étant vrai pour la population générale, la question
s’avère d’autant plus importante dans les maladies auto-immunes (MAI) systémiques qui s’accompagnent d’une inflammation chronique des vaisseaux, comportant ainsi une morbi-mortalité cardiovasculaire supplémentaire.
pathogenèse de l’athérosclérose
La pathogenèse de l’ATS est complexe et inclut la participation de la réponse
immunitaire innée et adaptative et ses relations avec l’endothélium et les autres
structures de la paroi vasculaire.
Implication de l’immunité cellulaire
L’activation endothéliale par l’hypercholestérolémie initie la réponse inflammatoire en favorisant l’accumulation de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans
la paroi vasculaire. Ces lipoprotéines sont isolées du plasma qui contient des antioxydants, ce qui favorise leur modification (phospholipides et lipoprotéines
oxydées) et engendre une réponse inflammatoire locale qui amplifie la dysfonction endothéliale. Les cellules endothéliales activées expriment différents types
de molécules d’adhésion pour les leucocytes telles que Vascular cell adhesion mole­
cule (VCAM-1). Les monocytes et lymphocytes T (Ly T) possédant le récepteur
pour VCAM-1 viennent adhérer à l’endothélium et transmigrent dans la paroi vasculaire, attirés par les chémokines. Ces cellules produisent les cytokines inflammatoires interleukine 1 bêta (IL-1 b) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) induisant l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales (figure 1). Le
Macrophage colony­stimulating factor, facteur de croissance surexprimé dans l’intima
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Figure 1. Pathogenèse de l’athérosclérose
LDL : low density lipoprotein ; APC : antigen presentating cell ; Th1 : T helper 1.
Dans l’hypercholestérolémie, les LDL infiltrent la paroi artérielle et s’accumulent dans l’intima. Des modifications oxydatives et enzymatiques mènent à la
formation de lipides inflammatoires induisant les cellules endothéliales à exprimer des molécules d’adhésion pour les leucocytes. Les monocytes recrutés
par l’endothélium activé se différencient en macrophages, intègrent les particules de LDL modifiées et deviennent des cellules spumeuses. Différents antigènes viennent se lier aux Toll-like receptor des cellules spumeuses, induisant l’activation et la libération de cytokines, chémokines et autres molécules inflammatoires. Les antigènes présentés par les macrophages engendrent l’activation de cellules T avec production de cytokines type T helper 1 (Interferon-g)
qui activent les macrophages et les cellules endothéliales conduisant à une inflammation.
enflammée, participe à l’activation des monocytes en macrophages spumeux en augmentant l’expression de récepteurs scavenger responsables de la phagocytose de LDL oxydées et de la production de cytokines et de facteurs de
croissance. D’autres récepteurs invariants, appelés Toll like
receptor peuvent, après interaction avec des signaux de danger, activer les macrophages. Les Ly T viennent rejoindre
les macrophages dans l’intima. Il s’agit principalement de
Ly CD4+ qui reconnaissent les antigènes (Ag) présentés
par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité II. Lorsque le récepteur à Ag des cellules T est lié à l’Ag
présenté par les macrophages, il en résulte une activation
avec production de cytokines de type T helper 1 (Th1) telles que l’interféron gamma (IFN-g) qui activent les macrophages, augmentent l’efficacité de la présentation antigénique et la synthèse de TNF-a et IL-1. Ces cytokines induisent aussi la production de l’IL-6 qui stimule la production
de protéine C réactive (CRP) par le foie. Toutes ces actions
tendent à amplifier le processus inflammatoire et à favoriser l’extension de la plaque d’ATS par la migration et la
prolifération de cellules musculaires lisses et induisent la
production d’enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire, telles que les métalloprotéinases matricielles qui contribuent à la fragilisation de la plaque menant à sa rupture.
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Implication des auto-antigènes
maladies auto-immunes
et athérosclérose
Des études récentes 2 ont permis de mettre en évidence
le rôle de l’immunité humorale dans la pathogenèse de l’ATS.
Ainsi, des «anticorps anti-oxLDL» (Oxidized low­density lipo­
protein) ont été objectivés dans des plaques athéromateuses. Les oxLDL sont générés par la peroxydation des acides
Nous allons focaliser notre attention sur deux des principales MAI systémiques : la polyarthrite rhumatoïde (PR)
et le lupus érythémateux systémique (LES). La PR est une
polyarthrite inflammatoire, destructrice et déformante à distribution symétrique. Elle survient chez 0,5-1% de la popu-
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gras polyinsaturés en phospholipides et esters de cholesteryl et sont ingérés par les macrophages. Il s’agit de molécules composées de multiples auto-Ag qui engendrent la
prolifération des Ly T spécifiques et la production d’autoanticorps. Des anticorps (Ac) anti-oxLDL sont retrouvés chez
des patients avec une ATS des carotides ou une coronaropathie. On retrouve également la présence d’«Ac anti-HSP
60/65». Les HSP 60/65 (Heat shock protein) sont des molécules chaperonnes impliquées dans la réparation et l’élimination des protéines altérées et sont exprimées par les
cellules en réponse au stress. Elles représentent des autoAg pour les Ly T engendrant la réponse immunitaire.
La présence d’«Ac anti-bêta 2 glycoprotéine 1» (anti-bêta2GP1) a également été mise en évidence dans les lésions d’ATS. Le polypeptide bêta2GP1 joue un rôle dans
l’élimination de cellules apoptotiques et dans l’inhibition
de la coagulation. Il s’agit par ailleurs de l’Ag, cible principale reconnue par les Ac anti-phospholipides fréquemment
observés dans les maladies auto-immunes systémiques.
Ainsi, les cellules immuno-compétentes et la réponse
immunitaire participent activement au processus menant à
la formation de la plaque d’ATS.
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lation adulte. Elle peut être associée à des nodules souscutanés et se compliquer d’une vascularite systémique. Le
LES est caractérisé par une atteinte systémique et une évolution par poussées, pouvant impliquer tout tissu ou organe.
Sa prévalence varie de 20 à 150 cas pour 100 000 personnes.
La PR et le LES touchent de préférence les femmes.
Lupus érythémateux systémique
Il y a 30 ans déjà, Urowitz et coll. ont reconnu que la maladie CV et l’infarctus du myocarde étaient les causes majeures
de mortalité chez les patients présentant un LES. Actuellement, la prévalence d’événements CV (infarctus du myocarde
et angor) chez ces patients est de 6-10% avec une incidence
annuelle de nouvel événement CV de 1,5 et cela pour toute
tranche d’âge.3 Comparés à la population générale, les patients lupiques sont cinq à dix fois plus à risque d’un événement coronarien.4 Par ailleurs, les données épidémiologiques ont montré un risque augmenté d’environ cinquante
fois d’infarctus du myocarde chez les femmes lupiques d’une
moyenne d’âge de 35 ans (préménopausées) comparé à
des contrôles appariés pour l’âge et le sexe.5 L’utilisation
de l’ultrason carotidien pour évaluer l’importance de la
plaque et l’épaisseur de la média/intima dans certaines
études a permis de montrer que les patients avec un LES
présentent une ATS subclinique plus importante avec une
prévalence plus importante de plaques athéromateuses
carotidiennes et une épaisseur média/intima plus grande.
Polyarthrite rhumatoïde
Dans l’étude prospective NHS 6 (Nurses health study),
les patients avec une PR avaient un risque d’infarctus du
myocarde plus de deux fois supérieur comparé aux patients
sans PR. Une méta-analyse récente7 a indiqué que le risque
de décès associé à une maladie CV pouvait être jusqu’à 50%
plus élevé chez les patients atteints de PR comparés aux
autres, avec un risque de maladie ischémique et d’événement cérébro-vasculaire tout aussi élevé. La majeure partie
de la mortalité CV est due à la cardiopathie ischémique,
secondaire à l’ATS coronarienne. Comme pour les patients
atteints de LES, il a été démontré, chez les patients avec
une PR, une prévalence augmentée d’ATS subclinique avec
une incidence plus grande de plaque sur les artères carotidiennes avec une épaisseur média/intima augmentée à
l’ultrason carotidien.
Mécanismes de l’athérosclérose propres
au lupus érythémateux systémique
et à la polyarthrite rhumatoïde
L’ATS s’avère accélérée dans le LES et la PR par l’accumulation dans ces pathologies de facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) traditionnels et d’autres, relativement complexes, non encore élucidés, faisant attraits à l’inflammation
chronique et à la dysrégulation du système immunitaire
(auto-Ac/Ag, cytokines pro-inflammatoires) (tableau 1).
Facteurs de risque traditionnels dans le lupus
érythémateux systémique et la polyarthrite
rhumatoïde
Les patients avec PR ou LES présentent une fréquence
globalement augmentée de FRCV traditionnels (hyperten-
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Tableau 1. Facteurs participant à l’augmentation
du risque cardiovasculaire dans les maladies autoimmunes
Facteurs traditionnels
• Hypertension artérielle
• Diabète
• Tabac
• Sédentarité
• Homocystéinémie
Facteurs associés à la MAI
• Durée de la maladie
• Dommage d’organe associé à la maladie
• Age au début de la maladie
• Sévérité de la maladie
Facteurs inflammatoires propres ou augmentés dans
les MAI
• Auto-anticorps dirigés contre les oxLDL, HSP 60/65, aPL,
CCP, FR
• Cytokines et chémokines pro-inflammatoires
• CRP
• Métalloprotéinases de la matrice
• Dysfonction endothéliale
Facteurs médicamenteux
• Corticostéroïdes
MAI : maladie auto-immune ; oxLDL : lipoprotéines oxydées de faible densité ; HSP 60/65 : heat shock protein 60/65 ; aPL : anticorps antiphospholipides ; CCP : peptides cycliques citrullinés ; FR : facteur rhumatoïde ; CRP :
protéine C réactive.
sion, diabète, dyslipidémie, tabac, âge, sexe, antécédent
familial, hyperhomocystéinémie). L’hypertension est favorisée par certains médicaments tels que les stéroïdes ou la
cyclosporine A ou par la pathologie d’organe (néphrite). Le
tabagisme actif est un facteur de risque (FR) important
pour le développement de la PR et est associé à une PR
sévère, plus érosive avec plus d’atteintes extra-articulaires.
Les patients atteints de PR ou LES ont une plus haute prévalence de syndrome métabolique. D’une part parce qu’ils
ont une activité physique moindre, d’autre part leur profil
lipidique se révèle altéré et pro-athérogène. Le faible taux
de lipoprotéines de haute densité (HDL) représente un
trait commun entre la PR et le LES et montre une forte corrélation inverse avec les événements CV, même en présence de LDL basses ou de traitement par statines. Des
taux élevés de lipoprotéines A ont été détectés dans les
deux maladies tout comme des taux élevés de oxLDL circulants. Plus spécifiquement dans le LES, les triglycérides
(TGL) et les lipoprotéines de très basse densité (vLDL) sont
augmentés, les LDL hautes ou inchangées et le cholestérol
total augmenté. Une forte corrélation est par ailleurs décrite entre l’activité de la maladie et le taux de TGL élevé
et les HDL basses. Dans la PR, les TGL sont hauts et les LDL
sont basses.
Mécanismes propres au lupus érythémateux
systémique
En termes d’auto-Ac, les patients avec un LES présentent un taux d’Ac anti-oxLDL plus élevé, tout comme les Ac
anti- HSP 60/65 et bêta2GPI. Des taux élevés de complexes
oxLDL/bêta2GPI et anti-oxLDL/bêta2GPI sont également
retrouvés, sans association avec l’activité de la maladie. Ces
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derniers pourraient être liés à l’inflammation vasculaire chronique et au stress oxydatif. Parmi ces différents agents, seuls
les Ac anti-oxLDL présentent une bonne corrélation entre
les valeurs d’épaisseur média/intima à l’ultrason (ATS subclinique). L’atteinte rénale, une des manifestations les plus
fréquentes du LES est également associée au développement d’une ATS accélérée. A remarquer que, si dans un premier temps les Ac anti-phospholipides ont été associés à
un risque accru quant à l’épaisseur média/intima et au développement/à la progression de la plaque d’ATS dans le
LES, les dernières données dans la littérature ne semblent
pas le confirmer. Des études supplémentaires s’avèrent
néanmoins nécessaires.
Mécanismes propres à la polyarthrite
rhumatoïde
Une maladie active, le nombre d’articulations atteintes
et la présence de facteur rhumatoïde sont des FRCV dans la
PR, tout comme l’atteinte extra-articulaire sévère. Les marqueurs d’inflammation systémiques confèrent un risque additionnel statistiquement significatif de mortalité CV aux
patients avec une PR, même après avoir contrôlé les FRCV
traditionnels et comorbidités.8 Ainsi la CRP apparaît comme
un important prédicteur de mortalité CV dans la PR.9 Par
ailleurs, les taux des cytokines TNF, IL-6, IL-17 sont également augmentés et ont montré un rôle prédictif indépendant d’événements CV futurs.10 Dans une étude récente11
comparant des sujets avec PR aux cas contrôles, les taux de
TNF-a et IL-6 étaient significativement associés au degré
de calcification des coronaires, indépendamment du score
de risque de Framingham. Au contraire, les Ac associés à
l’élévation du risque CV dans le LES ne sont pas corrélés
avec une augmentation du risque d’ATS dans la PR.12 Ainsi
des différents auto-Ac anti-HSP 60/65, anti-bêta2GP1, anticardiolipine, anti-LPL (lipoprotéine lipase) et anti-CCP (peptides cycliques citrullinés), seuls les anti-CCP s’avèrent corrélés à la présence d’une ATS subclinique.
athérosclérose et thérapies spécifiques
du lupus érythémateux systémique
et de la polyarthrite rhumatoïde
Les différents traitements médicamenteux du LES et de
la PR peuvent avoir un effet à double tranchant quant au
risque CV. Les corticostéroïdes peuvent diminuer les complications CV de par leur action anti-inflammatoire ; néanmoins,
les effets métaboliques qu’ils engendrent : résistance à l’insuline, rétention hydrosodée, dyslipidémie, prise de poids,
peuvent majorer le risque CV.
De nombreuses évidences suggèrent que l’utilisation de
méthotrexate (MTX) est associée à une diminution du risque
CV chez les patients connus pour une PR. Une large étude
prospective13 menée chez des patients avec une PR, récemment traités par MTX, a montré une diminution de 70% de
la mortalité CV chez les patients traités par MTX comparés
à ceux n’ayant jamais été traités. Le MTX peut néanmoins
engendrer une hyperhomocystéinémie et des dommages
endothéliaux.
Chez les patients traités par anti­TNF, il a été observé
que le taux d’incidence d’événements CV ajustés pour l’âge
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et le sexe était inférieur à la moitié de celui chez les patients non traités par anti-TNF.14 Par ailleurs, les anti-TNF
améliorent la dysfonction endothéliale et la rigidité artérielle.15 Néanmoins, des effets néfastes sur la compliance
cardiaque ont également été décrits.
Chez les patients lupiques avec ou sans corticothérapie
associée, le traitement par antimalariques (chloroquine/hydroxy­
chloroquine) permet une amélioration du profil lipidique, avec
taux abaissés de cholestérol total, LDL/VLDL et augmentation du taux de HDL.16 Par ailleurs, l’hydroxychloroquine possède une activité antiagrégante et prévient les événements
thrombotiques futurs. La littérature comporte également des
données suggérant un effet bénéfique du traitement par
mycophénolate mofétil en diminuant non seulement la présence de cellules inflammatoires au sein de la plaque d’ATS
mais aussi l’expression de gènes pro-inflammatoires.17
conclusion
Bien que le risque de maladie CV soit augmenté dans les
MAI, les stratégies de réduction de ce risque sont mal codifiées. Il est clair cependant qu’un contrôle des FRCV traditionnels ainsi que de la maladie de base s’avère impératif.
Cependant, nous manquons d’études prospectives dans
ces populations pour en vérifier l’impact et les risques
spécifiques. Les statines sont largement utilisées pour
diminuer la morbi-mortalité cardiovasculaire. Grâce à la diminution de taux de lipides, elles affectent indirectement
l’inflammation et l’ATS en réduisant les taux de oxLDL, ce
qui modère la cascade inflammatoire engendrée par les
lipides oxydés. Par ailleurs, les statines possèdent également des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs18
pouvant eux aussi contribuer à la diminution du risque CV.
Elles atténuent en effet la production de cytokines et chémokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8, TNF) et engendrent
une diminution de l’expression de molécules impliquées
dans l’adhésion (VCAM-1) et la présentation d’Ag. D’autre
part, les antiagrégants plaquettaires administrés de routine
chez les patients avec une maladie CV athérosclérotique
représentent une approche séduisante. Finalement, le contrôle obsessionnel de la tension artérielle, particulièrement
chez les patients avec néphrite lupique, reste de rigueur.
Stratégie de recherche et critères de sélection
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées
par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou
en français depuis 1995 dans le domaine des maladies autoimmunes systémiques. Les mots-clés principaux utilisés pour
la recherche étaient : «cardiovascular risk» et «auto-immunity». Un sous-ensemble de critères a été simultanément
utilisé avec ces deux termes et comprenait les mots-clés
suivants : «lupus», «rheumatoid arthritis», «epidemiology»,
«mortality», «atherosclerosis», «inflammation», «lipids», «pathogenesis», «treatment», «prevention», «corticosteroids»,
«anti-TNF», «hydroxy/chloroquine», «methotrexate», «mycophenolate mofetil», «statins».
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Implications pratiques
> La prévention et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes sont essentiels
> Le traitement de la maladie de base avec contrôle de l’inflam-
mation est primordial et efficace pour la réduction du risque
cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes
> L’utilisation de corticostéroïdes peut majorer le risque car-
diovasculaire puisqu’ils favorisent la résistance à l’insuline, la
rétention hydrosodée, la prise de poids et la dyslipidémie.
D’autre part, leur capacité à contrôler l’inflammation diminue
le risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes
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