Lire l'article complet

MISE AU POINT
16 | La Lettre du Rhumatologue • No 392 - mai 2013
Interleukine 33
et rhumatismes inflammatoires
Interleukine 33 and inflammatory arthritis
D. Wendling*
* Service de rhumatologie, hôpital
Jean-Minjoz, CHRU de Besançon,
et université de Franche-Comté.
L’
interleukine 33 (IL-33) apparaît comme la
nouvelle “vedette” dans l’orchestre des cyto-
kines au cours de rhumatismes inflammatoires
et pourrait représenter non seulement un média-
teur de l’inflammation, mais aussi une cible théra-
peutique potentielle de ces maladies. Cependant,
les données restent pour l’heure fragmentaires, et
l’effet sur d’autres tissus, cardiovasculaire en parti-
culier, doit être pris en compte et évalué dans cette
perspective.
L’interleukine 33
L’IL-33 est une cytokine membre de la super-
famille de l’IL-1. Exprimée par les cellules épi-
théliales et endothéliales sous l’effet de stimuli
pro- inflammatoires, son action se fait par liaison
à un récepteur ST2L, qui appartient à la famille
des Toll Like-Receptors (TLR). La liaison IL-33/ST2L
induit l’activation des voies de signalisation NF-κB
et MAPK, et aboutit à la production de médiateurs
de l’inflammation et de cytokines Th 2 (1). L’IL-33
est relarguée par la nécrose des cellules stromales,
correspondant à un “signal danger” ; cette cyto-
kine peut donc être considérée comme une alar-
mine (2). En cas d’apoptose des cellules stromales,
l’IL-33 est clivée par des caspases, aboutissant à
son inactivation et donc à une perte des propriétés
pro- inflammatoires de la cytokine (1).
IL-33
et modèles murins d’arthrite
Plusieurs travaux concordants ont mis en lumière
l’implication de cette cytokine dans les arthrites
murines.
Ainsi, l’ARN messager de l’IL-33 a été détecté dans
les articulations des souris au cours de l’arthrite
induite au collagène (3). Le traitement par l’IL-33
exacerbe l’arthrite induite à adjuvant et augmente
la production de cytokines pro-inflammatoires
et d’anti corps anticollagène (3, 4) ; l’inhibition
de la signalisation de l’IL-33 réduit la sévérité de
l’arthrite (3). À l’inverse, les souris ST2L-/- déve-
loppent une forme atténuée d’arthrite et une pro-
duction moindre de cytokines pro-inflammatoires
(IL-17, TNF, interféron γ) [4]. L’administration d’anti-
corps bloquant l’anti-ST2L au début de l’arthrite en
atténue la sévérité et réduit la destruction articulaire
ainsi que la production d’IL-17 (3).
IL-33
et polyarthrite rhumatoïde
L’ARN messager de l’IL-33 a été mis en évidence
dans la synovite rhumatoïde et en particulier dans
les cellules endothéliales (1). L’IL-33 est exprimée par
des cultures de fibroblastes synoviaux de patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), et son
expression est augmentée in vitro par les cytokines
inflammatoires (3, 4). L’IL-33 régule les effets du
TNF dans les fibroblastes synoviaux et joue ainsi un
rôle dans le maintien du processus inflammatoire
et destructeur de la PR (5).
Des taux sériques détectables d’IL-33 ont été mis
en évidence dans le sérum de patients atteints
de PR (94/223), mais non chez les sujets témoins
ou arthro siques (6). De même, D. Talabot-Ayer
et al. (7) ont mis en évidence des taux sériques
et synoviaux d’IL-33 élevés chez les patients
atteints de PR compara tivement à des patients
arthrosiques, mais ne les ont pas détectés chez
des patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Points forts
La Lettre du Rhumatologue • No 392 - mai 2013 | 17
»L’interleukine 33 (IL-33) fait partie de la famille de l’IL-1 et se lie à son récepteurST2L.
»Des taux sériques élevés d’IL-33 (corrélés à l’activité de la maladie) sont observés au cours de la poly-
arthrite rhumatoïde et de la spondyloarthrite.
» L’expression d’IL-33 a également été mise en évidence dans le tissu inflammatoire des rectocolites
ulcérohémorragiques, du psoriasis et de la maladie de Horton.
» L’IL-33 pourrait avoir des effets bénéfiques sur l’athéromatose, le risque cardiovasculaire et le tissu osseux.
Mots-clés
Interleukine33
Inflammation
Polyarthrite
rhumatoïde
Spondyloarthrite
Psoriasis
Rectocolite
ulcérohémorragique
Highlights
» IL-33 is part of the IL-1 family
and binds to its receptor ST2L.
» Increased serum levels of
IL-33 (correlated with disease
activity) were observed in rheu-
matoid arthritis and ankylosing
spondylitis.
» IL-33 expression has been
demonstrated in inflamma-
tory lesions of ulcerative colitis,
psoriasis and temporal arteritis.
» IL-33 may have beneficial
effects on atheromatosis,
cardiovascular risk and bone
tissue.
Keywords
Interleukin 33
Inflammation
Rheumatoid arthritis
Ankylosing spondylitis
Psoriasis
Ulcerative colitis
Les taux sériques de ST2L soluble (sST2L) sont
plus élevés de façon significative chez les patients
atteints de PR comparativement aux patients
atteints d’arthrose. Dans le tissu synovial, l’ARN
messager de l’IL-33 est exprimé par les cellules
endothéliales et les fibroblastes synoviaux de
façon similaire au cours de la PR, de l’arthrose et
du rhumatisme psoriasique, ce qui suggère que
l’inflam mation synoviale ne représente pas la
cause de l’élévation de l’IL-33 sérique et synoviale.
Y.S. Hong et al. (8) trouvent également des taux
sériques et synoviaux d’IL-33 et des taux sériques
de sST2L significativement plus élevés chez les
patients atteints de PR que chez les sujets sains
et les patients atteints d’arthrose.
De plus, il a été montré, à partir du sérum de
121 patients atteints de PR et de 47 sujets témoins,
que les taux d’IL-33 étaient significativement plus
élevés chez les patients ACPA positifs et chez les
patients avec atteinte pulmonaire interstitielle (9).
Dans cette étude, les taux d’IL-33 sont par ail-
leurs corrélés au facteur rhumatoïde, aux taux de
MMP-3 (métalloprotéinase matricielle 3) et au
score radiographique total de Sharp modifié.
Sous l’effet des traitements de fond convention-
nels (8) ou des anti-TNF (10, 11), les taux d’IL-33
diminuent, parallèlement à l’amélioration clinique et
à la réduction du taux de protéine C réactive (CRP).
IL-33 et spondyloarthrite
Lors d’une étude portant sur 89 spondyloarthrites
(critères de New York modifiés) et 178 sujets
témoins appariés pour l’âge et le sexe, G.W. Han
et al. (12) ont mis en évidence une augmentation
des taux sériques d’IL-33 chez les patients. De plus,
les taux étaient plus élevés dans les formes actives
de la maladie et significativement corrélés aux taux
sériques de TNF et d’IL-17, d’une part, et au score
d’activité BASDAI, d’autre part. L’IL-33 augmente,
de façon dose-dépendante, la production de TNF
et d’IL-6 par les cellules mononucléées circulantes
et la migration des neutrophiles (pour les doses
les plus élevées). Tous ces résultats suggèrent une
implication de l’IL-33 dans le développement de la
spondyloarthrite.
Dans le cadre des affections voisines, l’IL-33 semble
impliquée dans les entérocolopathies inflamma-
toires. Une surexpression d’ARN messager d’IL-33
et la détection de transcrits de ST2L sont mises en
évidence dans des biopsies de rectocolites ulcéro-
hémorragiques actives non traitées par rapport à
des sujets témoins, mais l’implication de l’IL-33
est plus discutée dans la maladie de Crohn (13).
Si l’IL-33 semble impliquée dans les mécanismes
inflammatoires cutanés du psoriasis (1) dans le
rhumatisme psoriasique, il n’a en revanche pas
été observé d’élévation des taux sériques d’IL-33
par rapport aux sujets témoins (7).
IL-33 et vascularites
Un travail récent a évalué, sur des biopsies d’artère
temporale de 20 patients atteints de maladie de
Horton et 15 prélèvements témoins, l’expression
de l’IL-33 par immunohistochimie (14). Il a ainsi
été montré une surexpression de l’IL-33 et de son
récepteur ST2L dans les artères inflammatoires de
maladie de Horton, corrélée aux paramètres de
l’inflammation et au nombre de néo-vaisseaux,
confirmant le rôle de cette cytokine dans l’artérite
gigantocellulaire.
IL-33
et pathologie cardiovasculaire
De nombreux travaux ont mis en lumière le rôle
potentiel de l’IL-33 et de son récepteur dans les
maladies cardiovasculaires (1). Ainsi, l’expression
d’IL-33 a été mise en évidence dans la muscu-
leuse lisse et l’endothélium des artères coronaires
et des fibroblastes cardiaques. Un taux basal
élevé de sST2L est considéré comme prédictif
de la mortalité cardiovasculaire et de l’insuffi-
sance cardiaque. Les taux d’IL-33 sont bas dans
les maladies cardiovasculaires (en lien possible
avec des taux élevés de récepteur soluble). L’IL-33
aurait une action préventive sur le développement
de l’athéro sclérose grâce à un effet sur la fonc-
tion des cellules spumeuses dérivées du macro-
phage (15). Un effet protecteur de l’IL-33 sur le

www.edimark.fr
le courrier du spécialiste
Société éditrice : EDIMARK SAS
CPPAP : 0413T81251 – ISSN : 0761-5027
PÉRIODIQUE DE FORMATION
EN LANGUE FRANÇAISE
Mensuel
Prix du numéro : 21 €
N
o
392 ~ mai 2013
ÉDITORIAL
Le paracétamol
est-il dangereux ?
VIE PROFESSIONNELLE
La rhumatologie
en France en 2013
Toute l’actualité
de votre spécialité sur
www.edimark.tv
MISES AU POINT
L’échographie en rhumatologie
interventionnelle
IL-33 et rhumatismes infl ammatoires
Compléments alimentaires et arthrose
ABONNEZVOUS ET BÉNÉFICIEZ DE NOMBREUX SERVICES ■ Oui, je m’abonne
Interleukine 33 etrhumatismes infl ammatoires
MISE AU POINT
18 | La Lettre du Rhumatologue • No 392 - mai 2013
tissu adipeux par augmentation des lympho-
cytes Th2 et polarisation des macrophages de
type M1 vers M2 semble exister (1).
IL-33 et remodelage osseux
Les résultats concernant l’impact de l’IL-33 sur le
remodelage osseux sont discordants dans la litté-
rature (1) ; il y a des arguments en faveur d’une
stimulation de la formation des ostéoclastes, avec
une augmentation de la cathepsine K, d’une part,
et d’une inhibition de la génération d’ostéo clastes
multi nucléés, d’autre part. Par ailleurs, l’IL-33
semble avoir un effet direct positif sur les cellules
ostéo blastiques (1).
Conclusion.
L’IL-33 : une cible thérapeutique ?
Les arguments des modèles expérimentaux et de
certaines données cliniques positionnent l’IL-33
comme une cytokine pro-inflammatoire dans
diverses situations rhumatologiques, et, dans ces
conditions, une stratégie de blocage de l’IL-33 pour-
rait représenter une nouvelle option thérapeutique
dans ces maladies. Il faut cependant tenir compte de
l’effet potentiellement bénéfi que sur d’autres tissus
(cardiovasculaire, adipeux et peut-être osseux), avec
un impact potentiel sur le long terme. Il s’agit donc
d’une cytokine ambivalente à potentialités mul-
tiples, intéressante à étudier avant qu’elle soit ciblée
à des fi ns thérapeutiques (16). ■
1. Miller AM. Role of IL-33 in infl ammation and disease.
J Infl amm (Lond) 2011;8:22.
2. Moussion C, Ortega N, Girard JP. The IL-1-like cytokine
IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial
cells and epithelial cells in vivo: a novel “Alarmin”? Plos
One 2008;3:e3331.
3. Palmer G, Talabot-Ayer D, Lamacchia C et al. Inhibition
of interleukin-33 signaling attenuates the severity of expe-
rimental arthritis. Arthritis Rheum 2009;60:738-49.
4. Xu D, Jiang HR, Li Y et al. IL-33 exacerbates autoantibody-
induced arthritis. J Immunol 2010;184:2620-6.
5. Kunisch E, Chakilam S, Gandesiri M, Kinne RW. IL-33
regulates TNF-α dependent effects in synovial fi broblasts.
Int J Mol Med 2012;29:530-40.
6. Mu R, Huang HQ, Li YH et al. Elevated serum interleukin 33
is associated with autoantibody production in patients with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010;37:2006-13.
7. Talabot-Ayer D, McKee T, Gindre P et al. Distinct serum
and synovial fl uid interleukin (IL)-33 levels in rheumatoid
arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis. Joint Bone
Spine 2012;79:32-7.
8. Hong YS, Moon SJ, Joo YB et al. Measurement of
interleukin-33 (IL-33) and IL-33 receptors (sST2 and ST2L)
in patients with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci 2011;
26:1132-9.
9. Xiangyang Z, Lutian Y, Lin Z et al. Increased levels of
interleukin-33 associated with bone erosion and interstitial
lung diseases in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine
2012;58:6-9.
10. Matsuyama Y, Okazaki H, Hoshino M et al. Sustained
elevation of interleukin-33 in sera and synovial fl uids from
patients with rheumatoid arthritis non-responsive to anti-
tumor necrosis factor: possible association with persistent
IL-1β signaling and a poor clinical response. Rheumatol Int
2012;32:1397-401.
11. Kageyama Y, Torikai E, Tsujimura K, Kobayashi M. Invol-
vement of IL-33 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis:
the effect of etanercept on the serum levels of IL-33. Mod
Rheumatol 2012;22:89-93.
12. Han GW, Zeng LW, Liang CX et al. Serum levels of IL-33
is increased in patients with ankylosing spondylitis. Clin
Rheumatol 2011;30:1583-8.
13. Beltran CJ, Nunez IF, Diaz-Jimenez D et al. Characteriza-
tion of the novel ST2/IL-33 system in patients with infl amma-
tory bowel disease. Infl amm Bowel Dis 2010;16:1097-107.
14. Ciccia F, Alessandro R, Rizzo A et al. IL-33 is over-
expressed in the infl amed arteries of patients with giant
cell arteritis. Ann Rheum Dis 2013;72(2):258-64.
15. Mc Laren JF, Michael DR, Salter RC et al. IL-33 reduces
macrophage foam cell formation. J Immunol 2010;
185:1222-9.
16. Liew FY. IL-33: a Janus cytokine. Ann Rheum Dis 2012;
71(Suppl. 2):i101-4.
Références bibliographiques
Liens d’intérêts. L’auteur déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts liés
au contenu de cet article.
Agenda
Formation
■Le tendon et son environnement
Paris-La Défense (CNIT), 28 et 29 juin 2013
Ces journées sont organisées par la Société d’imagerie musculo-squelettique.
Renseignement et inscription
Mme Frédérique Miot
12, square Desnouettes
75015 Paris
Tél. : [phone]
Fax : [phone]
E-mail : sims[email protected]
Site : www.sims-asso.org