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MISE AU POINT
Interleukine 33
et rhumatismes inflammatoires
Interleukine 33 and inflammatory arthritis
D. Wendling*
L’
interleukine 33 (IL-33) apparaît comme la
nouvelle “vedette” dans l’orchestre des cytokines au cours de rhumatismes inflammatoires
et pourrait représenter non seulement un médiateur de l’inflammation, mais aussi une cible thérapeutique potentielle de ces maladies. Cependant,
les données restent pour l’heure fragmentaires, et
l’effet sur d’autres tissus, cardiovasculaire en particulier, doit être pris en compte et évalué dans cette
perspective.
L’interleukine 33
L’IL-33 est une cytokine membre de la superfamille de l’IL-1. Exprimée par les cellules épithéliales et endothéliales sous l’effet de stimuli
pro-­inflammatoires, son action se fait par liaison
à un récepteur ST2L, qui appartient à la famille
des Toll Like-Receptors (TLR). La liaison IL-33/ST2L
induit l’activation des voies de signalisation NF-κB
et MAPK, et aboutit à la production de médiateurs
de l’inflammation et de cytokines Th 2 (1). L’IL-33
est relarguée par la nécrose des cellules stromales,
correspondant à un “signal danger” ; cette cytokine peut donc être considérée comme une alarmine (2). En cas d’apoptose des cellules stromales,
l’IL-33 est clivée par des caspases, aboutissant à
son inactivation et donc à une perte des propriétés
pro-­inflammatoires de la cytokine (1).
IL-33
et modèles murins d’arthrite
* Service de rhumatologie, hôpital
Jean-Minjoz, CHRU de Besançon,
et université de Franche-Comté.
Plusieurs travaux concordants ont mis en lumière
l’implication de cette cytokine dans les arthrites
murines.
16 | La Lettre du Rhumatologue • No 392 - mai 2013
Ainsi, l’ARN messager de l’IL-33 a été détecté dans
les articulations des souris au cours de l’arthrite
induite au collagène (3). Le traitement par l’IL-33
exacerbe l’arthrite induite à adjuvant et augmente
la production de cytokines pro-inflammatoires
et d’anti­c orps anticollagène (3, 4) ; l’inhibition
de la signalisation de l’IL-33 réduit la sévérité de
­l’arthrite (3). À l’inverse, les souris ST2L-/- développent une forme atténuée d’arthrite et une production moindre de cytokines pro-inflammatoires
(IL-17, TNF, interféron γ) [4]. L’administration d’anticorps bloquant l’anti-ST2L au début de l’arthrite en
atténue la sévérité et réduit la destruction articulaire
ainsi que la production d’IL-17 (3).
IL-33
et polyarthrite rhumatoïde
L’ARN messager de l’IL-33 a été mis en évidence
dans la synovite rhumatoïde et en particulier dans
les cellules endothéliales (1). L’IL-33 est exprimée par
des cultures de fibroblastes synoviaux de patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), et son
expression est augmentée in vitro par les cytokines
inflammatoires (3, 4). L’IL-33 régule les effets du
TNF dans les fibroblastes synoviaux et joue ainsi un
rôle dans le maintien du processus inflammatoire
et destructeur de la PR (5).
Des taux sériques détectables d’IL-33 ont été mis
en évidence dans le sérum de patients atteints
de PR (94/223), mais non chez les sujets témoins
ou arthro­s iques (6). De même, D. Talabot-Ayer
et al. (7) ont mis en évidence des taux sériques
et synoviaux d’IL-33 élevés chez les patients
atteints de PR compara­t ivement à des patients
arthrosiques, mais ne les ont pas détectés chez
des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
Points forts
Mots-clés
»» L’interleukine 33 (IL-33) fait partie de la famille de l’IL-1 et se lie à son récepteur ST2L.
»» Des taux sériques élevés d’IL-33 (corrélés à l’activité de la maladie) sont observés au cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondyloarthrite.
»» L’expression d’IL-33 a également été mise en évidence dans le tissu inflammatoire des rectocolites
ulcérohémorragiques, du psoriasis et de la maladie de Horton.
»» L’IL-33 pourrait avoir des effets bénéfiques sur l’athéromatose, le risque cardiovasculaire et le tissu osseux.
Interleukine 33
Inflammation
Polyarthrite
rhumatoïde
Spondyloarthrite
Psoriasis
Rectocolite
ulcérohémorragique
Les taux sériques de ST2L soluble (sST2L) sont
plus élevés de façon significative chez les patients
atteints de PR comparativement aux patients
atteints d’arthrose. Dans le tissu synovial, l’ARN
messager de l’IL-33 est exprimé par les cellules
endothéliales et les fibroblastes synoviaux de
façon similaire au cours de la PR, de l’arthrose et
du rhumatisme psoriasique, ce qui suggère que
l’inflam­m ation synoviale ne représente pas la
cause de l’élévation de l’IL-33 sérique et synoviale.
Y.S. Hong et al. (8) trouvent également des taux
sériques et synoviaux d’IL-33 et des taux sériques
de sST2L significativement plus élevés chez les
patients atteints de PR que chez les sujets sains
et les patients atteints d’arthrose.
De plus, il a été montré, à partir du sérum de
121 patients atteints de PR et de 47 sujets témoins,
que les taux d’IL-33 étaient significativement plus
élevés chez les patients ACPA positifs et chez les
patients avec atteinte pulmonaire interstitielle (9).
Dans cette étude, les taux d’IL-33 sont par ailleurs corrélés au facteur rhumatoïde, aux taux de
MMP-3 (métalloprotéinase matricielle 3) et au
score radiographique total de Sharp modifié.
Sous l’effet des traitements de fond conventionnels (8) ou des anti-TNF (10, 11), les taux d’IL-33
diminuent, parallèlement à l’amélioration clinique et
à la réduction du taux de protéine C réactive (CRP).
Dans le cadre des affections voisines, l’IL-33 semble
impliquée dans les entérocolopathies inflammatoires. Une surexpression d’ARN ­messager d’IL-33
et la détection de transcrits de ST2L sont mises en
évidence dans des biopsies de rectocolites ulcérohémorragiques actives non traitées par rapport à
des sujets témoins, mais l’implication de l’IL-33
est plus discutée dans la maladie de Crohn (13).
Si l’IL-33 semble impliquée dans les mécanismes
inflammatoires cutanés du psoriasis (1) dans le
rhumatisme psoriasique, il n’a en revanche pas
été observé d’élévation des taux sériques d’IL-33
par rapport aux sujets témoins (7).
IL-33 et vascularites
Un travail récent a évalué, sur des biopsies d’artère
temporale de 20 patients atteints de maladie de
Horton et 15 prélèvements témoins, l’expression
de l’IL-33 par immunohistochimie (14). Il a ainsi
été montré une surexpression de l’IL-33 et de son
récepteur ST2L dans les artères inflammatoires de
maladie de Horton, corrélée aux paramètres de
l’inflammation et au nombre de néo-vaisseaux,
confirmant le rôle de cette cytokine dans l’artérite
gigantocellulaire.
IL-33 et spondyloarthrite
IL-33
et pathologie cardiovasculaire
Lors d’une étude portant sur 89 spondyloarthrites
(critères de New York modifiés) et 178 sujets
témoins appariés pour l’âge et le sexe, G.W. Han
et al. (12) ont mis en évidence une augmentation
des taux sériques d’IL-33 chez les patients. De plus,
les taux étaient plus élevés dans les formes actives
de la maladie et significativement corrélés aux taux
sériques de TNF et d’IL-17, d’une part, et au score
d’activité BASDAI, d’autre part. L’IL-33 augmente,
de façon dose-dépendante, la production de TNF
et d’IL-6 par les cellules mononucléées circulantes
et la migration des neutrophiles (pour les doses
les plus élevées). Tous ces résultats suggèrent une
implication de l’IL-33 dans le développement de la
spondyloarthrite.
De nombreux travaux ont mis en lumière le rôle
potentiel de l’IL-33 et de son récepteur dans les
maladies cardiovasculaires (1). Ainsi, l’expression
d’IL-33 a été mise en évidence dans la musculeuse lisse et l’endothélium des artères coronaires
et des fibroblastes cardiaques. Un taux basal
élevé de sST2L est considéré comme prédictif
de la mortalité cardiovasculaire et de l’insuffisance cardiaque. Les taux d’IL-33 sont bas dans
les maladies cardiovasculaires (en lien possible
avec des taux élevés de récepteur soluble). L’IL-33
aurait une action préventive sur le développement
de l’athéro­s clérose grâce à un effet sur la fonction des cellules spumeuses dérivées du macrophage (15). Un effet protecteur de l’IL-33 sur le
Highlights
»»IL-33 is part of the IL-1 family
and binds to its receptor ST2L.
»»Increased serum levels of
IL-33 (correlated with disease
activity) were observed in rheumatoid arthritis and ankylosing
spondylitis.
»»IL-33 expression has been
demonstrated in inflammatory lesions of ulcerative colitis,
psoriasis and temporal arteritis.
»»IL-33 may have beneficial
effects on atheromatosis,
cardiovascular risk and bone
tissue.
Keywords
Interleukin 33
Inflammation
Rheumatoid arthritis
Ankylosing spondylitis
Psoriasis
Ulcerative colitis
La Lettre du Rhumatologue • No 392 - mai 2013 | 17
MISE AU POINT
Interleukine 33 et rhumatismes inflammatoires
tissu adipeux par augmentation des lymphocytes Th2 et polarisation des macrophages de
type M1 vers M2 semble exister (1).
IL-33 et remodelage osseux
Liens d’intérêts. L’auteur déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts liés
au contenu de cet article.
Les résultats concernant l’impact de l’IL-33 sur le
remodelage osseux sont discordants dans la littérature (1) ; il y a des arguments en faveur d’une
stimulation de la formation des ostéoclastes, avec
une augmentation de la cathepsine K, d’une part,
et d’une inhibition de la génération d’ostéoclastes
multi nucléés, d’autre part. Par ailleurs, l’IL-33
semble avoir un effet direct positif sur les cellules
ostéoblastiques (1).
Conclusion.
L’IL-33 : une cible thérapeutique ?
Les arguments des modèles expérimentaux et de
certaines données cliniques positionnent l’IL-33
comme une cytokine pro-inflammatoire dans
diverses situations rhumatologiques, et, dans ces
conditions, une stratégie de blocage de l’IL-33 pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique
dans ces maladies. Il faut cependant tenir compte de
l’effet potentiellement bénéfique sur d’autres tissus
(cardiovasculaire, adipeux et peut-être osseux), avec
un impact potentiel sur le long terme. Il s’agit donc
d’une cytokine ambivalente à potentialités multiples, intéressante à étudier avant qu’elle soit ciblée
à des fins thérapeutiques (16).
■
Références bibliographiques
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Agenda
Formation
■ Le tendon et son environnement
Paris-La Défense (CNIT), 28 et 29 juin 2013
Ces journées sont organisées par la Société d’imagerie musculo-squelettique.
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Renseignement et inscription
Mme Frédérique Miot
12, square Desnouettes
75015 Paris
Tél. : 01 40 60 10 20
Fax : 01 40 60 02 31
E-mail : [email protected]
Site : www.sims-asso.org
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